IDH突变型胶质瘤是50岁以下成人最常见的恶性脑肿瘤，包含两种亚型：伴1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，以及1p/19q非共缺失的星形细胞瘤。既往转录组学研究显示，两种亚型具有共同的胶质细胞谱系特征，提示二者可能源自共同祖细胞。IDH突变被认为发生于胶质瘤早期阶段，但其是否为初始驱动事件、以及起源于何种脑细胞类型，目前尚不清楚。由于增殖期干细胞和祖细胞比成熟细胞更易获得体细胞突变，神经干细胞或胶质祖细胞（GPCs）均为合理的候选起源细胞。既往研究证实，室管膜下区（SVZ）的神经干细胞是IDH野生型胶质母细胞瘤的起源细胞，但IDH突变型胶质瘤的起源细胞类型尚未确定。

本研究旨在确定携带初始驱动突变的IDH突变型胶质瘤的起源细胞。研究采用超深度测序技术，包括微滴式数字PCR、靶向深度基因panel测序及超深度扩增子测序，对70例患者的142份样本进行分析（32例IDH突变型胶质瘤，38例IDH阴性对照），样本涵盖肿瘤组织、瘤周皮质、SVZ及外周血。为确保分析对象为未受累的正常组织，瘤周皮质和SVZ样本均取自远离肿瘤边缘的部位，并经病理及影像学检查证实为正常。研究者分析了细胞类型特异性突变，重建了克隆演化轨迹，并对患者脑内IDH突变细胞进行了空间转录组分析。为验证携带初始驱动突变的候选起源细胞是否能在体内启动并进展为IDH突变型胶质瘤，研究者构建了小鼠模型，将驱动突变（Idh1、Trp53、Atrx和Nf1）导入已确定的人类目标细胞类型中。通过组织病理学和单细胞RNA测序对形成的肿瘤进行检测，以验证该模型能否精准重现人类IDH突变型胶质瘤。

在约40%的IDH突变型胶质瘤患者中，瘤周皮质存在低水平IDH1突变（即初始驱动突变），但缺乏其他肿瘤驱动突变。这一结果提示，最早的致病环节发生于瘤周皮质，携带IDH突变的起源细胞克隆即位于此处。对细胞类型特异性突变、重建的克隆演化轨迹及空间转录组学的整合分析揭示，GPCs（包括少突胶质祖细胞[OPCs]）是这类突变在组织学上表现正常的储存细胞。在IDH突变型胶质瘤小鼠模型中，携带IDH突变的OPCs发生克隆扩增，依次获得其他驱动突变，并最终进展为IDH突变型胶质瘤。所形成的肿瘤精准重现了对应人类肿瘤的组织病理学结构和单细胞转录组特征，为瘤周皮质中的GPCs（包括OPCs）可作为IDH突变型胶质瘤的发育起源提供了直接实验证据。

本研究的直接证据表明，IDH突变型胶质瘤起源于GPCs（包括OPCs），这些细胞在获得初始IDH突变及后续其他驱动突变后启动肿瘤发生。该发现拓展了对此类肿瘤发生机制的理解，为其早期检测提供了新契机。

图1：神经胶质祖细胞是携带IDH突变型胶质瘤初始驱动突变的起源细胞

这项研究为理解IDH突变型胶质瘤的起源提供了里程碑式的证据。它通过严谨的多层次分析，首次明确证实这类常见于中青年的脑肿瘤，起源于大脑瘤周皮层中看似正常的胶质祖细胞，尤其是少突胶质前体细胞。

研究的起点源于一个关键的临床发现：通过对患者脑组织进行超深度测序，在大约40%的IDH突变型胶质瘤患者的瘤周正常皮层中，检测到了低频的IDH1基因突变，且该突变是这些区域唯一的驱动性突变。这一发现强烈提示，肿瘤的发生始于皮层中某个获得了IDH突变的细胞克隆。随后，通过细胞分选和空间转录组学技术，研究团队将携带这一初始突变的细胞类型精准地定位到了胶质祖细胞，特别是少突胶质前体细胞。这些细胞在组织学上完全正常，却已埋下了肿瘤的种子。

为了确证这一发现并非偶然关联，研究者构建了小鼠模型，将人类的IDH突变连同其他常见驱动基因突变特异性导入小鼠的少突胶质前体细胞中。这些小鼠最终发展出了在组织病理特征和单细胞转录组层面都与人类IDH突变胶质瘤高度相似的脑肿瘤，从而在功能上完成了“起源细胞导致肿瘤”的因果论证。该模型清晰地再现了肿瘤的演进路径：携带IDH突变的祖细胞克隆性扩增后，若获得1p/19q染色体共缺失，则发展为少突胶质细胞瘤；若获得TP53和ATRX等基因突变，则发展为星形细胞瘤。

这一发现具有深远的临床意义。它解释了为何IDH突变胶质瘤好发于额叶，可能与额叶区域富含具有终生增殖能力的少突胶质前体细胞有关。更重要的是，它揭示了在肉眼可见的肿瘤形成之前，大脑中可能已存在携带癌基因的“癌前”细胞群，这为未来开发基于液体活检或先进影像学的超早期诊断技术提供了理论依据和潜在靶点。同时，所构建的小鼠模型为测试针对IDH突变或肿瘤代谢通路的新疗法提供了研究平台。

从临床治疗的角度看，这项研究强化了针对IDH突变这一早期事件进行靶向干预的理论依据。既然IDH突变是肿瘤发生的“导火索”，且在瘤周组织可能已存在突变细胞克隆，那么在疾病管理的更早阶段使用IDH抑制剂，理论上能够更有效地清除或抑制这些起源克隆，延缓甚至阻止肿瘤向高级别演进。这正是当前治疗范式从“等待观察”向“主动干预”转变的核心逻辑之一。在这一背景下，Vorasidenib作为口服IDH1/2双靶点抑制剂的价值尤为突出。其关键III期INDIGO研究已证实，对于IDH突变型2级胶质瘤患者，术后早期使用Vorasidenib可显著延长无进展生存期、降低肿瘤生长速率、减少癫痫发作，并维持神经认知功能。NCCN最新版诊疗指南与中国成人型弥漫性胶质瘤临床实践指南（2025版）均推荐Vorasidenib作为术后辅助治疗方案，标志着治疗策略正从传统的放化疗后线应用，转向基于分子分型的早期、主动、靶向干预。

当然，研究也留下了一些有待探索的问题，例如为何仅在部分患者中检测到瘤周突变，以及物种差异导致IDH突变单独在小鼠中不足以成瘤的深层机制。未来，阐明1p/19q缺失如何决定胶质瘤的谱系命运，将是理解其分化机制和开发干预策略的关键。总之，这项工作不仅精准定位了IDH突变胶质瘤的细胞起源，更完整描绘了其从起始到亚型分化的演化图景，为这类疾病的早诊早治和精准干预奠定了坚实的科学基础。

CATNON试验旨在评估间变性星形细胞瘤患者接受放疗联合同步或辅助替莫唑胺（TMZ）治疗的获益。本文报告了该研究的长期随访结果，聚焦IDH突变型肿瘤患者亚群。

这项随机、开放标签、III期研究在澳大利亚、欧洲和北美洲的137家研究中心开展，纳入年龄≥18岁、WHO体能状态评分为0-2分的新诊断1p/19q非共缺失间变性胶质瘤患者。采用中心最小化法按1:1:1:1比例将患者随机分配至以下治疗组：单纯放疗（59.4Gy，分33次照射）、放疗联合同步TMZ（口服，75mg/m²/每日）、放疗联合辅助TMZ（口服，150-200mg/m²，每4周为1周期，每周期第1-5天给药，共12周期），或放疗联合同步及辅助TMZ。分层因素包括研究中心、WHO体能状态评分、年龄、1p杂合性缺失、镜下少突胶质细胞成分及MGMT启动子甲基化状态。主要终点为意向治疗人群中经随机分层因素校正的总生存期（OS）。研究方案第八次修订（2011年6月27日）纳入了IDH突变状态分析。本文报告意向治疗分析结果及IDH突变型星形细胞瘤患者的探索性分析结果。由于安全性数据此前已发表，故本次未报告安全性结果。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT00626990），目前研究已完成。

2007年12月4日至2015年9月11日期间，共登记1407例患者，其中751例被随机分配，444例为IDH突变型肿瘤。意向治疗人群中位随访时间10.9年（四分位距[IQR] 9.5-12.7），辅助TMZ较无辅助TMZ改善了OS（风险比 [HR] 0.65 [95%CI 0.54-0.77]），而同步TMZ较无同步TMZ则未观察到获益（HR 0.91 [95%CI 0.76-1.08]）。在IDH突变型肿瘤患者的单变量分析中，同步TMZ对OS无统计学显著影响（中位OS 9.7年 [95%CI 8.2-12.5] vs 7.2年[95%CI 6.2-9.4]；HR 0.81 [95%CI 0.63-1.04]）；而辅助TMZ组的中位OS为12.5年（95%CI 9.4-15.0），显著优于无辅助TMZ组的6.0年（95%CI 5.1-7.2）（HR 0.54 [95%CI 0.42-0.69]）。在IDH野生型肿瘤患者中，未观察到TMZ（无论同步或辅助）的生存获益。甲基化分型及DNA改变（如PDGFRA和CDK4扩增、CDKN2A纯合缺失及总拷贝数变异）与不良预后相关，但均不能预测TMZ的获益。

长期随访结果证实，放疗后给予12周期辅助TMZ（未联合同步治疗）可延长侵袭性IDH突变型星形细胞瘤患者的生存期。

图2：Kaplan–Meier总生存期曲线。意向治疗人群中同步替莫唑胺治疗组（A）与IDH突变型星形细胞瘤患者同步替莫唑胺治疗组（B），以及意向治疗人群中辅助替莫唑胺治疗组（C）与IDH突变型星形细胞瘤患者辅助替莫唑胺治疗组（D）。

图3：IDH突变型星形细胞瘤亚组的Kaplan–Meier总生存期曲线。接受同步替莫唑胺联合/不联合辅助替莫唑胺治疗的患者（A）、接受辅助替莫唑胺联合/不联合同步替莫唑胺治疗的患者（B）。

CATNON研究历经17年（中位随访时间10.9年），两次分子病理的改版，一共入组751例患者，最终明确IDH突变型间变性星形细胞瘤的标准治疗方案：放疗后序贯12个周期的辅助替莫唑胺能带来显著的生存获益，而放疗期间同步替莫唑胺未能改善预后。

关键数据显示：IDH突变患者接受单纯放疗联合辅助替莫唑胺，中位总生存期从单纯放疗组的6.0年大幅提升至12.5年，风险比低至0.54，疗效确切。但MGMT启动子甲基化状态既无预后意义，也无法预测替莫唑胺疗效。而IDH野生型肿瘤患者，无论是同步还是辅助治疗，替莫唑胺均未显示出生存获益。这一发现与胶质母细胞瘤的经典“STUPP方案”不同，提示IDH突变型与野生型肿瘤的生物学行为上存在本质差异。

本研究还证实，由Epignostix分类器得出的连续分级系数（CGC），以及基于1389个CpG位点甲基化状态的胶质瘤甲基化评分（GMS），均能构建出三级分级体系；在多变量分析中，该分级体系的参考价值优于IDH突变型星形细胞瘤与IDH突变型高级别星形细胞瘤的简单区分。甲基化分类与连续分级系数等表观遗传学工具，能更精细地区分肿瘤的生物学侵袭性。同时确认了多个与不良预后相关的标志物，如CDKN2A纯合缺失、PDGFRA扩增以及总拷贝数变异负荷等。但目前这些预后标志物均暂不具备疗效预测价值，无论患者的分子风险高低，他们均无法预测替莫唑胺的疗效。研究建议在下一版WHO肿瘤分类修订中，可考虑将PDGFRA扩增等标志物纳入肿瘤分级的考量范畴。

综上，CATNON研究的长期数据为临床实践提供了清晰指引：对于新诊断的无1p/19q共缺失的IDH突变型间变性星形细胞瘤，标准治疗应为单纯放疗后加12个周期的辅助替莫唑胺。这一结论同样可为伴有CDKN2A纯合缺失的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）患者治疗决策提供参考。（值得注意的是，目前尚无同等样本量和研究质量的相关数据，能为4级IDH突变型星形细胞瘤的标准诊疗方案提供指导。）未来，在此标准治疗基础上探索IDH抑制剂的联合应用，将是进一步提升疗效的重要方向。

代谢组学与表观遗传学之间的相互作用是驱动胶质瘤的关键驱动因素。肿瘤内在及微环境代谢信号均可影响染色质状态。

表观遗传甲基化与去甲基化分别经S-腺苷甲硫氨酸（SAM，通过甲硫氨酸代谢）及三羧酸（TCA）循环相关代谢物α-酮戊二酸（α-KG）代谢调节。此外，糖酵解与TCA循环可调节组蛋白乙酰化及乳酸化修饰。成人与儿童胶质瘤均会异常利用上述通路。成人IDH野生型胶质瘤通过表皮生长因子受体增强糖酵解，进而改变染色质；IDH突变型胶质瘤可产生D-2-羟基戊二酸（D-2HG），通过抑制α-KG依赖性去甲基化酶，引发表观遗传高甲基化。儿童胶质瘤（包括H3K27M突变型胶质瘤及后颅窝A型室管膜瘤）亦可重编程代谢以调节染色质。上述通路均可作为治疗开发的靶点。使用Vorasidenib抑制IDH突变可降低D-2HG水平，使患者获益；ONC201、二甲双胍等其他药物则可通过代谢途径抑制儿童胶质瘤的致癌染色质状态。

这种代谢与表观遗传之间的动态交互，不仅构成了肿瘤生物学的基础，也为创新治疗策略的开发提供了方向。

图4：成人IDH野生型胶质母细胞瘤与IDH突变型胶质瘤的表观遗传及代谢重编程示意图

图5：儿童H3K27M突变型弥漫性胶质瘤与后颅窝A组室管膜瘤中表观遗传通路与代谢的交叉调控

低级别胶质瘤（世界卫生组织[WHO]分类2级）是一类累及儿童及成人的原发性脑肿瘤，可影响神经功能并限制个体的生长发育与生存。传统上，低级别胶质瘤的治疗方案参照高级别胶质瘤（如胶质母细胞瘤）的治疗建议制定。随着WHO在2021年对儿童及成人弥漫性胶质瘤分类系统的更新，包括低级别胶质瘤在内的原发性脑肿瘤的诊断与分类方式发生了转变。在儿童群体中，现已明确大多数低级别胶质瘤存在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路改变，包括BRAF基因突变、重排及该通路其他基因改变；而在成人群体中，IDH（三羧酸循环的关键酶）突变是界定弥漫性低级别胶质瘤（即少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤）的核心特征。

随着诊断与肿瘤分类的进步，弥漫性低级别胶质瘤的治疗也逐步发展至靶向治疗。本综述重点阐述了此类肿瘤的分子和遗传学基础，以及靶向治疗策略对于美国食品药品监督管理局（FDA）批准相关疗法的促成作用，包括达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib）用于治疗BRAF V600E突变型儿童低级别胶质瘤；泛RAF抑制剂Tovorafenib用于治疗BRAF突变型儿童胶质瘤；以及突变型IDH1/2酶抑制剂Vorasidenib用于治疗IDH突变型低级别胶质瘤患者。

如何将这些靶向治疗整合至现有标准治疗模式，以及其对患者生活质量和预后有何长期影响，仍有待充分阐明。

图6：IDH突变型低级别胶质瘤的致瘤机制

本研究旨在评估影像学指标能否在临床病理特征的基础上，进一步提升对少突胶质细胞瘤患者无进展生存期（PFS）的预测。

研究共纳入180例于2005-2021年间确诊并接受治疗的少突胶质细胞瘤（IDH突变伴1p/19q共缺失）患者，对其临床数据及术前MRI影像进行了定性与定量分析。定性特征包括肿瘤部位、钙化、大脑胶质瘤病模式、囊变、坏死及浸润模式；定量特征包括经自动分割测定的肿瘤总体积、强化（CE）体积、非CE体积及坏死体积。采用单变量及多变量Cox回归分析确定PFS的显著预测因素，并建立两种预后模型：模型1（临床病理特征）和模型2（叠加影像学特征），比较两种模型的预后评估价值。

单变量分析显示，男性、大脑胶质瘤病模式、肿瘤总体积较大、CE及非CE肿瘤体积，以及部分切除或活检，均为PFS的不良预测因素。多变量分析显示，男性（HR=3.76，P＝0.012）、更大的CE体积较（HR＝1.06，P＝0.003）及部分切除或活检（HR＝6.83，P＝0.001）仍是PFS的不良预测因素。与单纯临床病理特征模型相比，叠加影像学特征的模型呈现更高的C指数（0.784 vs 0.776）与整合曲线下面积（iAUC，0.745 vs 0.725），且1年PFS的时间依赖性AUC显著升高（0.989 vs 0.943，P＝0.001）。

综上，术前MRI所示CE肿瘤体积是少突胶质细胞瘤患者预后的独立预测因素，有望为患者的随访管理及辅助治疗决策提供指导。

图7：不同因素分层的少突胶质细胞瘤患者无进展生存期Kaplan-Meier生存曲线

图8：不同随访时间点无进展生存期的时间依赖性ROC曲线

陈媛媛 主任医师

● 主任医师，医学博士，中山大学肿瘤防治中心放疗科主诊教授

● 中华医学会放疗分会神经肿瘤学组委员，中华医学会放疗分会营养学组委员，中国抗癌协会神经肿瘤专委会常委，中国抗癌协会脑转移瘤专委会委员，中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员，中国临床肿瘤学会神经肿瘤专委会委员，中国医师协会放疗营养与支持学组副组长，中国抗癌协会营养与支持治疗委员会委员