引言

尽管缺血性卒中治疗取得了显著进展，包括再灌注治疗和基于指南的管理，但卒中仍是导致长期残疾和死亡的主要原因之一。1 导致这一高残留风险的关键因素在于缺血急性期触发的炎症级联反应。神经炎症在加剧缺血后损伤和阻碍功能恢复中起着关键作用，2 使其成为治疗干预的重要靶点。然而，临床上缺乏有效抑制卒中患者神经炎症的药物仍是一个主要障碍，这凸显了对能够减轻炎症损伤并促进卒中后恢复的新型疗法的迫切需求。

米诺环素作为一种广泛使用、耐受性良好且价格低廉的四环素类抗生素，已在多种神经系统疾病中展现出潜力。研究表明，该药可延缓临床孤立综合征的进展，3 在减少脑内出血方面具有一定作用，4 更重要的是，它可能通过多种机制靶向缺血后神经炎症，从而改善卒中后的预后。5 在脑缺血模型中，米诺环素可抑制急性期小胶质细胞激活（卒中后炎症级联反应的关键启动因素），促进小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型转变，抑制基质金属蛋白酶通路以保护血脑屏障完整性，并减少外周白细胞向脑实质的浸润。6 这些抗炎作用转化为细胞保护效应，临床前研究显示其可减少梗死体积并改善神经功能预后。7

尽管临床前研究结果令人鼓舞，但MINERVA试验并未发现米诺环素能减少脑小血管疾病患者的小胶质细胞激活或降低血脑屏障通透性，8 目前支持米诺环素在缺血性卒中中疗效的可靠临床证据仍然匮乏。最早的急性缺血性卒中患者米诺环素临床试验报告显示，在卒中发作后6-24小时内启动每日200 mg、为期5天的治疗方案，可在卒中后90天内观察到潜在的功能改善。9 然而，随后在类似患者群体中进行的小规模试验结果并不一致。这些差异可能归因于样本量较小及研究设计的异质性。10–17

鉴于现有临床证据的不一致性，来自北京天坛医院的王伊龙教授等启动了米诺环素治疗急性缺血性卒中患者的疗效与安全性研究（EMPHASIS），旨在生成可靠证据，探讨在常规治疗基础上加用米诺环素是否能改善患者90天的功能预后（通过改良Rankin量表评分衡量），并与安慰剂进行比较。该研究于2026年2月发表Lancet上。

方法

本多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验在中国58家医院开展。纳入发病72小时内、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分4-25分且意识水平评分（NIHSS子量表1a）≤1分的缺血性卒中患者，按1:1比例随机分配至米诺环素组或安慰剂组（均接受常规治疗）。米诺环素给药方案为：负荷剂量200 mg，后续每12小时100 mg持续4天；安慰剂组给予匹配制剂。采用区组随机化（固定区组长度为4），按研究中心分层，通过计算机生成随机序列。所有受试者、治疗医师及研究人员均对分组完全设盲。主要结局为90天时优异功能预后（改良Rankin量表mRS评分0-1分），分析对象为所有随机化且接受至少一次研究药物的受试者，缺失数据不进行填补。安全性评估在至少用药一次且完成一次安全性评价的受试者中进行，包含24小时及6天症状性颅内出血发生率。本试验已在注册（NCT05836740），目前已完成。

研究结果

在2023年5月19日至2024年5月20日期间，1724例患者被随机分配至米诺环素组（n=862）或安慰剂组（n=862）。中位年龄为65岁（IQR 57–71）。其中男性1151例（66.8%），女性573例（33.2%）。基线时NIHSS评分中位数为5分（IQR 4–7）。4例患者撤回知情同意（米诺环素组3例，安慰剂组1例），19例患者失访（米诺环素组9例，安慰剂组10例）。90天时，米诺环素组850例患者中有447例（52.6%）mRS评分为0–1分，安慰剂组851例中有403例（47.4%）（校正风险比1.11，95% CI 1.03–1.20；p=0.0061）。对整个mRS评分范围的顺序分析同样显示米诺环素组更优，校正共同优势比为1.19（95% CI 1.03–1.38；p=0.018）。两组在24小时（1/860 [0.1%] vs 0/861 [0%]）及6天（3/859 [0.3%] vs 0/861 [0%]）的症状性颅内出血发生率相似。其他安全性结局未发现显著差异，包括严重不良事件（米诺环素组40/862 [4.6%] vs 安慰剂组51/862 [5.9%]；p=0.24）。

研究结论

在急性缺血性卒中发病72小时内启动米诺环素治疗，与安慰剂相比，可在90天时显著改善功能预后，且未发现安全性问题。未来需进一步研究验证这些发现，并确定该获益是否可扩展至更严重或更轻微卒中患者。

Lancet

. 2026 Feb 14;407(10529):679-688. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01862-8. Epub 2026 Jan 30.

Efficacy and safety of minocycline in patients with acute ischaemic stroke (EMPHASIS): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial