本文源自公众号：神经病学思辨

一，从人类进化的角度来思考血尿酸的最初作用及其与现代疾病的关系。

尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。它的产生与人类进化史密切相关，古人类在进化过程中为适应食物短缺的环境，发生了尿酸酶基因突变。这一突变使尿酸酶失活，导致原本可分解为尿素的尿酸无法被进一步代谢，从而在体内蓄积。这一基因的突变是“节能”的适应过程，帮助古人类减少能量消耗适应环境得以生存。但也使得尿酸成为人类独有的代谢终产物。进化中血尿酸还像一位“升压神器”，通过导致肾血管损伤来恢复正常的血压机制，以此弥补远古时代，由于食物中的盐分极低，我们的祖先面临着“低血压危机”。同时尿酸的升高实际上还会增加糖异生。这是一种将非糖物质转化为葡萄糖的过程，可以为身体提供急需的能量，远古时代人类进化的环境中，卡路里（能量）缺乏是常态，而因此，在那个资源匮乏的时代，尿酸的升高对代谢是有益处的，它帮助我们的祖先度过了无数个饥饿的日子。因而在现代研究也发现，高尿酸水平会导致血压升高，增加心血管疾病的风险；高尿酸水平还可能会干扰胰岛素的分泌和作用，导致血糖波动，增加患糖尿病的风险。

除了在血压调控，糖代谢方面的作用外，尿酸其实有着强大的抗氧化能力，它能帮助清除体内的自由基，保护细胞不受伤害。但这一能力也可以是个“捣蛋鬼”，因为尿酸的抗氧化能力一旦失衡会破坏细胞结构，导致衰老和疾病。有科学家认为，人类进化过程中，在血尿酸承载人类抗氧化作用之前，抗坏血酸才是人体内重要的抗氧化剂，但在进化过程中，因为基因突变失去了抗坏血酸合成的能力，但尿酸水平却相应升高，从而弥补了这一缺陷。这就像是一场“替补大赛”，尿酸成了抗坏血酸的“最佳替补”。这种取代可能对生存有利，因为抗坏血酸有一缺陷就是易于氧化而受到限制，会产生氧自由基和相关的诱变剂。尿酸和抗坏血酸被认为是最重要的水溶性抗氧化剂，人类血浆尿酸水平约为抗坏血酸的六倍.尿酸占血浆总抗氧化能力的大部分。这表明，尿酸可能是体内抵御氧化损伤的主要内源性防御物质。尿酸可在亲水条件下清除自由基并抑制脂质过氧化；然而，在疏水条件下，它会失去抗氧化能力。

尿酸在我们体内的作用可真是既复杂又重要。因为它的抗氧化能力、升压能力和糖异生能力使得人类而在进化过程的优胜劣汰中存活下来。但在现代社会，过高的尿酸水平却可能引发高血压、糖尿病等代谢疾病，以及抗氧化应激的致病作用。同时也应注意尿酸作为抗氧化剂还有神经保护作用。了解和重视尿酸的这种双重矛盾属性，可能有助于阐明尿酸在各类神经系统疾病中的生物学作用，并为这些疾病的病因学研究和治疗提供新思路。

二，人体内的"双刃剑"——尿酸，对神经系统功能的影响

血清尿酸水平由尿酸生成与肾脏及肠道排泄之间的平衡决定。当这种平衡被打破时，既可能出现高尿酸血症，也可能出现低尿酸血症。尿酸与神经疾病的关系较为复杂，既有保护作用，也可能存在不良影响。高尿酸血症常伴随高血压、糖尿病、血脂异常、代谢综合征及慢性肾病；其与心血管疾病也密切相关。此外，多项流行病学研究已将高尿酸血症与缺血性中风联系起来。然而，由于尿酸具有抗氧化特性，它也可能具有神经保护作用。有研究表明低尿酸水平与神经退行性疾病相关，这可能是由于尿酸减少导致神经保护作用减弱所致。许多流行病学研究显示低尿酸血症与神经系统疾病发病风险增加之间存在关联，提示尿酸可能通过发挥抗氧化作用产生神经保护效应. 然而，神经疾病患者往往营养不良，而营养不良可能导致低尿酸血症。因此，我们需要更好地理解尿酸水平与神经疾病之间的因果关系。

1. 尿酸的神经保护作用

·抗氧化与神经元保护：尿酸是人体内重要的抗氧化剂，能清除活性氧（ROS）和自由基，减少氧化应激对神经元的损伤。在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，氧化应激是重要发病机制之一，尿酸的抗氧化作用有助于保护神经元，延缓疾病进展。

·调节小胶质细胞功能：小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，尿酸可调节其功能，促进对β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的病理标志之一）的吞噬和清除，减少神经炎症反应，对神经元起到保护作用。

·维持神经递质平衡：尿酸参与神经递质的代谢和调节，对多巴胺、谷氨酸等神经递质的平衡有影响，有助于维持神经信号传递的正常功能，对帕金森病等与神经递质紊乱相关的疾病具有潜在保护作用。

2. 尿酸与神经疾病的不良关联

·高尿酸血症与脑血管疾病：长期高尿酸血症可能增加缺血性卒中的发病风险，促进动脉粥样硬化进程，影响脑血管功能。尿酸盐结晶可能沉积在血管壁，引发炎症反应，导致血管狭窄或堵塞，增加脑卒中及神经功能缺损的风险。

·尿酸与周围神经病变：在某些情况下，尿酸盐结晶可能沉积在周围神经周围，压迫或损伤神经，导致感觉异常，如麻木、刺痛等症状。但这种情况相对较少见，通常与长期严重高尿酸血症或痛风石形成有关。

在考虑神经系统疾病的发病风险与发病机制时，必须关注尿酸作为血管危险因素与神经保护因子的双重矛盾特性。尿酸的这种双重特性至关重要，正常水平的尿酸具有神经保护作用，有助于预防和延缓神经退行性疾病；但高尿酸血症可能增加脑血管疾病风险，对神经系统产生不良影响。尿酸对神经系统的双重作用取决于其水平和具体疾病状态。尿酸的影响很可能会因神经疾病的特性而有所不同（图1）。因此，维持尿酸水平在正常范围内对神经健康至关重要。阐明尿酸在多种神经系统疾病中的生物学作用，可以有助于为这些疾病的病因与治疗提供新的见解。维持适当的尿酸水平将有助于神经疾病的管理决策。

图1. 尿酸在氧化应激中的作用及其抗氧化特性。

尿酸在神经系统疾病中具有双重性质，兼具抗氧化和促氧化作用。

图中缩写：NO，一氧化氮；SOD，超氧化物歧化酶；ROS，活性氧自由基；ONOO−，过氧亚硝酸盐；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。

三，尿酸与中风

根据2015–2018年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据，20岁及以上成年人心血管疾病（包括冠状动脉疾病、心力衰竭、中风和高血压）的总体患病率为49.2%（2018年为1.269亿人），且在男性和女性中均随年龄增长而增加。中风是全球第二大死亡原因。缺血性中风被定义为由于大脑血液突然停止而导致的神经细胞坏死。临床上将中风分为腔隙性脑梗死、动脉粥样硬化性脑梗死、心源性脑梗死及其他类型（如栓塞性脑梗死）等。高血压、糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、慢性肾脏病及吸烟等其他心血管疾病的共同危险因素，均参与了中风的发生发展。高尿酸血症也可能在心血管疾病、中风及死亡的发生发展中起作用；然而目前尚缺乏充分的证据。

1，脑内尿酸的调节

黄嘌呤氧化还原酶将次黄嘌呤代谢为黄嘌呤，进而代谢为尿酸。尿酸的排泄由多种尿酸转运蛋白完成；约三分之二经肾脏排泄，三分之一经小肠排泄。在大脑中，黄嘌呤氧化还原酶含量极低或不存在。因此，大脑中产生的尿酸极少。此外，尿酸无法穿透血脑屏障，也不会借助于任何尿酸转运蛋白进入大脑，这表明脑内的尿酸水平远低于血液中的水平。尽管血液和脑脊液（CSF）水平之间存在相关性，但据报道，健康个体脑脊液中的尿酸水平仅为血液中的5-6%。因此，有人质疑尿酸是否能对脑细胞产生任何有意义的影响。

2，尿酸作为中风的危险因素

2009年，Kim等人在系统综述和荟萃分析中，提出高尿酸血症与中风发病率和死亡率的风险均相关，且在调整年龄、高血压、糖尿病和胆固醇等已知风险因素后进行的分析也发现了类似的关联。2014年，Li等人报告了一项关于高尿酸血症与中风发病率和死亡率之间关联的荟萃分析，并同样发现高尿酸血症与中风发病率和死亡率均相关。这种关联在女性中更为显著。2017年的一项荟萃分析显示，血清尿酸水平升高与中风风险之间存在显著的剂量-反应关系，血清尿酸水平每升高1 mg/dL，中风风险增加约10%。此外，2020年的“地理与种族卒中差异原因研究”（REGARDS）大规模数据集的病例-队列研究同样得出结论，高尿酸血症可能是卒中的危险因素，并指出高血压严重程度可能是血清尿酸水平与卒中之间关联的混杂因素。综上所述，这些发现表明高尿酸血症与高血压密切相关，并可能对中风发病率产生显著影响。

然而，由于关于血清尿酸水平与中风之间关系的研究也存在阴性结果，因此也有观点认为血清尿酸水平可能并非中风的明确危险因素。这些不一致的结果可能源于研究环境和参与者的差异。

3，脑卒中与慢性肾脏病相关的高尿酸血症

在慢性肾脏病中，随着肾小球滤过率的下降，尿酸排泄减少，血清尿酸水平升高。尽管慢性肾脏病被认为是脑卒中的独立危险因素，但关于慢性肾脏病患者尿酸水平与脑卒中之间的关联尚无明确报告。尽管抑制黄嘌呤氧化酶活性从而阻断尿酸合成的别嘌醇治疗，已被报道可减缓慢性肾脏病的进展。但别嘌醇治疗与高血压老年患者的中风发生率得相关性较低，尤其是在较高剂量的别嘌醇治疗下。由于没有前瞻性临床试验评估别嘌醇是否能改善中风，因此目前尚无足够的证据支持将其用于中风患者。

慢性肾脏病（CKD）也可能增加非瓣膜性心房颤动患者发生中风的风险。有荟萃分析显示，估算肾小球滤过率低于60 mL/min的心房颤动患者发生血栓栓塞事件的风险显著高于估算肾小球滤过率超过60 mL/min的患者。随着肾功能每降低10 mL/min，血栓栓塞事件的年发病率增加0.41%。长期使用别嘌醇与房颤的风险比降低相关。

4，低尿酸血症与中风

多项流行病学研究表明，血清尿酸与心血管事件之间存在非线性J 型曲线关联。表明心血管事件的发生率会随着低尿酸血症（男性≤4.5 mg/dL，女性≤3.2 mg/dL）的出现而增加。此外，在由 Kamei 等人进行的一项队列研究中，男性血清尿酸水平高于 7.1 mg/dL 和女性高于 5.5 mg/dL 与非致命性中风的发生率独立相关。在其他研究中，血清尿酸水平与中风风险的关系存在性别差异，男性呈 J 型关系，而女性则呈近乎线性趋势。尽管血清尿酸水平与中风之间似乎存在明确的关系，但由于缺乏确凿的证据，因果关系仍存在争议 .

5，尿酸对血管病变的影响

利用颈动脉内膜剥脱术标本，Patetsios等人在动脉粥样硬化斑块中发现了尿酸，以及胆固醇和黄嘌呤氧化酶。此外，Park等人发现痛风患者的冠状动脉中存在单钠尿酸盐（MSU）。他们认为，痛风患者血管内膜中的尿酸晶体可能引发炎症，导致斑块破裂，从而增加心血管疾病的风险。据认为，这种机制与痛风性关节炎的发病机制相同。在痛风性关节炎中，痛风盐微晶体的激活会诱导多种炎症介质，包括 NALP3 炎症小体通路中的白细胞介素-1β。同样，在血管中，MSU晶体在冠状动脉内的沉积可触发相应的炎症级联反应，进而导致血栓形成和梗死。多项研究利用双能计算机断层扫描揭示了血管内的MSU沉积。在痛风患者中，血管内MSU沉积的检出率较高，并且与较高的冠状动脉钙化评分相关。

四，帕金森病中的尿酸水平

血液中尿酸水平升高与患帕金森病的风险降低有关。经年龄、吸烟和咖啡因摄入量调整后的分析显示，尿酸水平较高的四分位数与帕金森病的较低比值比相关。最高四分位数与最低四分位数相比，比值比为0.43。当将尿酸水平作为连续变量分析时，也观察到了显著的剂量-反应关系。尿酸浓度每增加1 mg/dL，帕金森病的比值比降低0.76。

帕金森研究评估CEP-1347试验（PRECEPT）旨在评估神经保护剂对帕金森病进展速度的疗效。主要结局是进展至需要多巴胺能治疗的临床残疾。随着血清尿酸水平升高，帕金森病进展减缓；这种关联在男性中比女性更强。本研究还评估了突触前多巴胺转运体标记物——碘-123标记的2-β-甲基卡巴氧基-3-β-(4-碘苯基)托烷的纹状体摄取变化。随着血清尿酸水平升高，该摄取的丢失率也有所改善。同样，在“帕金森病的司来吉兰和生育酚抗氧化治疗”（DATATOP）研究中，基线血清和脑脊液尿酸水平较高与帕金森病进展较慢相关。

还有研究者发现血清尿酸水平与新发帕金森病患者非运动症状的存在及进展之间存在关联。在未经药物治疗的帕金森病患者中，血清尿酸水平与多巴胺转运体扫描显示的尾状核、壳核及纹状体多巴胺能损伤严重程度相关。有关研究得到了回顾，综合这些发现表明，帕金森病与尿酸之间存在密切的流行病学关联；低血清尿酸水平与帕金森病的发生、进展及严重程度相关。

尽管帕金森病的确切发病机制尚不明确，但线粒体功能障碍导致的氧化应激、神经炎症以及α-突触核蛋白错误折叠/聚集和蛋白清除受损，可能与衰老、遗传因素及环境/生活方式等多因素触发的机制有关. 尿酸是一种强效抗氧化剂，被认为是一种潜在的神经保护剂。如果健康个体通过尿酸获得神经保护，那么患上帕金森病的老年人可能缺乏这种防御机制，从而更容易受到氧化应激的影响 ; 体外和体内研究表明，尿酸能够保护多巴胺能神经元 . 目前的主流观点认为，低尿酸水平会增加氧化应激，从而导致多巴胺能神经元退化并触发疾病发作。与此同时，反向因果关系表明，与帕金森病相关的症状和状况——如线粒体功能障碍、先天嘌呤代谢低下、饮食习惯、胃肠道蠕动和微生物群的变化以及体力活动减少——可能会导致低尿酸水平.。

五，多发性硬化症中的尿酸水平

多发性硬化症是一种慢性炎症性脱髓鞘疾病，影响中枢神经系统，是导致年轻人残疾的最常见疾病之一。多发性硬化症的病因是多因素的，遗传和环境风险因素均会增加患病风险。最常被考虑的环境风险因素是感染EB病毒；其他可能涉及的因素包括自身免疫机制，吸烟、维生素D水平、紫外线、疫苗接种和肥胖. 然而，多发性硬化症的具体病因在很大程度上仍不明确，目前也未确立预防该疾病的明确因素。

有关的荟萃分析显示，多发性硬化症患者的血清尿酸水平显著低于健康个体，这支持了多发性硬化症与尿酸之间的关联。此外，Drulović等人报告称，多发性硬化症患者的血清尿酸水平往往低于其他神经系统疾病患者，尽管这种差异并不显著（= 0.068) 相关。然而，活动性多发性硬化症患者的平均血清尿酸水平显著低于非活动性多发性硬化症患者 (= 0.046) 和其他神经系统疾病患者 (= 0.007)。这些结果表明，血清尿酸可能作为多发性硬化症疾病活动性的生物标志物。支持这一观点的学者人提出，高尿酸水平可能与良性多发性硬化症的存在有关。尿酸水平的进行性降低与复发风险、残疾进展及认知功能之间有关联。因而提出血清尿酸可作为多发性硬化症残疾和进展的生物标志物。但是也有不同的研究结论，例如Niu等人对110,347名患者进行了荟萃分析；研究的结果并未表明血清尿酸水平与多发性硬化症的风险存在因果关联。还有一些学者通过肌苷提升血尿酸水平的治疗研究对多发性硬化并没有得到有效的干预效果。

六，视神经脊髓炎谱系疾病中的尿酸水平

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病（64). 在发现水通道蛋白-4免疫球蛋白G抗体后，NMOSD与多发性硬化得以区分。文献中也描述了NMOSD相关的脑部病变，如丘脑、第三脑室周围脑膜表面、下丘脑、延髓背侧及最后区的病变。若无脊髓受累或视神经病变，通过水通道蛋白-4抗体阳性及NMOSD相关脑部病变即可确立NMOSD的诊断。

多项研究表明尿酸与NMOSD存在关联。Shu等人报告称，NMOSD患者的脑脊液尿酸水平显著高于对照组（患有非炎症性和非神经退行性疾病的人群），但两组的血清尿酸水平无显著差异。此外，他们还发现复发性NMOSD患者的脑脊液尿酸水平高于NMOSD非活动期患者。此外，血脑屏障受损患者的脑脊液尿酸水平显著高于血脑屏障完整患者，这表明脑脊液尿酸水平受血脑屏障完整性影响，可作为疾病活动性的标志物。

相比之下，另一项研究发现，NMOSD患者在复发期的血清尿酸水平显著低于健康人群，且NMOSD复发期降低的尿酸水平在缓解期恢复正常。此外，在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体病与NMOSD的鉴别诊断中，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体病的血清尿酸水平更高，提示血清尿酸可能是鉴别这两种疾病的一个潜在标志物。Liu等人报告称，血清尿酸水平与NMOSD病程呈正相关，与残疾评分呈负相关，这表明血清尿酸可能是一种监测疾病活动度的有用生物标志物。此外，一项荟萃分析显示，与健康个体相比，NMOSD患者的血清尿酸水平较低，这与多发性硬化症的情况类似；因此，血清尿酸可能是多发性硬化症和NMOSD的潜在诊断生物标志物.

七，肌萎缩侧索硬化症的尿酸水平

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种累及上下运动神经元的运动神经元疾病。其特征为运动神经元进行性退化，约90–95%的ALS病例为散发性。ALS的病因尚不明确，但氧化应激和谷氨酸介导的毒性被认为参与其中。使用呼吸机的ALS患者平均预期寿命为11.3年，未使用呼吸机者为4.6年。因此，亟需能够改善患者预后的疾病修饰疗法。

有研究表明，尿酸水平升高可能对ALS具有保护作用。此外，临床前研究报道了肌苷在该疾病中的神经保护功能。ALS患者成纤维细胞补充肌苷在生物能量学上是有利的，可能保护其免受与年龄相关的代谢功能障碍。一项针对2011年至2018年痛风患者的描述性研究表明，痛风患者的ALS患病率低于非痛风患者。此外，据报道低尿酸水平与肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的认知功能下降和死亡率相关。一项包括40名接受依达拉奉治疗的ALS患者的研究结果显示，基线尿酸水平较高或尿酸水平未下降的患者，其ALS进展速度较慢。基于这些结果，开展了一项包含 25 名肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的开放标签试点研究。肌苷的剂量逐渐增加，以将血清尿酸水平提升至 7–8 mg/dL，并持续给药 12 周。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是氧化应激及其损伤的生物标志物。该临床试验的结果显示未发生严重不良事件，也未出现泌尿系结石或痛风病例，且肌苷的给药导致生物标志物显著改善。因此，肌苷在 ALS 患者中似乎具有安全性、良好的耐受性，并能有效提升血清尿酸水平。这一观察结果表明，有必要开展大规模临床试验，以研究肌苷作为 ALS 治疗手段的潜力。

八，尿酸水平与痴呆风险（阿尔茨海默病和血管性痴呆）的关系

在一项针对4618名55岁及以上参与者的前瞻性研究中，Euser等人发现，在校正了多个心血管危险因素后，血清尿酸水平较高的患者患痴呆的风险降低。Lu等人利用英国健康改善网络的数据，在一个按年龄、性别、入组时间和体重指数匹配的队列中，评估了痛风对阿尔茨海默病发病风险的影响。在这项研究中，59,224名痛风患者和238,805名对照组成员接受了为期5年的随访；在痛风患者中发现了309例新发阿尔茨海默病患者（每1000人年1.0例），而在对照组中发现了1,942例（每1000人年1.5例）。这些结果表明痛风与阿尔茨海默病的发病风险呈负相关，并支持尿酸可能具有神经保护作用。另有一些研究者分析了24项研究，包括21项病例对照研究和3项队列研究，发现阿尔茨海默病患者的尿酸水平低于健康个体，且较高的血清尿酸水平与较低的阿尔茨海默病发病风险相关。此外，Cascalheira 等人在葡萄牙进行的一项病例对照研究中发现，尿酸是阿尔茨海默病的独立预测因子，该研究纳入了 19 名确诊为阿尔茨海默病的患者和 36 名无记忆障碍或神经疾病症状的老年志愿者。他们还报告了尿酸与阿尔茨海默病之间存在正相关；然而，作者指出，这一结果并非由尿酸的抗氧化作用引起，而是因为肾功能减退与阿尔茨海默病相关。

痴呆和帕金森病相关痴呆等痴呆亚型的关系。总体而言，痴呆患者的血清尿酸水平低于对照组；然而，不同痴呆类型之间存在差异。阿尔茨海默病和帕金森病相关痴呆与血清尿酸水平存在显著关联，但在血管性痴呆或混合性痴呆患者中未发现相关性，这表明与血清尿酸水平的关系存在差异，特别是在血管性痴呆患者与其他痴呆亚型的比较中。此外，在一项平均年龄为72岁的健康老年人队列（Three-City Dijon队列）中，1598名受试者接受了为期10年的随访，其中110人发展为痴呆（8.2/1000人年）。血清尿酸水平最高组与最低组的多变量风险比为1.79，且与血管性或混合性痴呆的关联性高于阿尔茨海默病

这些结果表明，由于尿酸的抗氧化作用，高血清尿酸水平对痴呆的发生具有保护作用。然而，高尿酸血症会促进动脉粥样硬化并损害认知功能，这表明应同时考虑这两种效应。

九，小结

血清尿酸水平与神经疾病之间的关系仍存在争议。关于其原因，目前支持的假说认为，在动脉粥样硬化疾病中尿酸具有毒性作用，而在神经退行性疾病和痴呆中则具有保护作用。然而，这些关系背后的生物学机制尚未得到明确证实。低尿酸可能是神经疾病的生物标志物，但也不能排除尿酸水平变化是神经疾病的结果而非原因的可能性。这种可能性从肌苷治疗效果相对较差的结果得到了印证，因为肌苷可以升高尿酸水平。然而，也应注意到尿酸并非一种生物惰性物质，而是具有广泛的活性，包括抗氧化、神经刺激、促炎以及激活固有免疫反应等作用。特别是，尿酸具有两种相互对立的作用——即抗氧化作用和氧化作用——并且有报道称，无论是低尿酸血症还是高尿酸血症都可能导致心血管疾病的发生。因此，在未来评估尿酸水平时，有必要将高尿酸和低尿酸人群分开考虑，限定所观察的目标疾病，并推动进一步的研究。

参考文献

yuki Otani*, et al. Uric acid and neurological disease: a narrative review.Front. Neurol.2023(14):1-13