季楠教授：我从1994年开始从事神经外科工作，至今已有30年，一直致力于胶质瘤的治疗，亲历了其诊疗体系的飞速变革。最早我们治疗胶质瘤完全依靠经验，以病理切片和组织学检查为核心。当前胶质瘤诊疗体系中最重要的变革，就是以IDH突变、1p/19q共缺失、CDKN2A/B状态等关键分子标志物为核心，构建起“组织病理+分子分型”双核心的精准诊疗体系。

2026年《Science》最新发表了一篇关于IDH突变型胶质瘤起源的研究，该研究有两大突破：一是证实IDH突变是IDH突变型胶质瘤发生发展的“第一张多米诺骨牌”，其他基因突变均在此基础上累积发生；二是颠覆了传统肿瘤起源认知，以往认为高级别胶质瘤起源于脑室下区（SVZ）的干细胞，逐步向皮层及深部结构侵袭，而新研究发现，IDH突变在肿瘤形成前就已发生在周围胶质祖细胞中，经突变产物积累、超甲基化等过程逐步演进为肿瘤，这意味着诊疗视角需从“瘤块中心论”转向“场演化论”。

对此，我在临床上也深有体会：10年前有一位年轻患者因癫痫就诊，影像学检查仅在T2 FLAIR序列上显示右侧颞叶深部有异常病变，脑电及临床症状均指向该病变，遂行手术切除。术中可见病变区域与正常脑组织无明显差异，多次冰冻切片均回报为正常脑组织，但结合功能神经外科经验，为解决癫痫问题，我们仍按解剖定位切除病变组织，患者术后癫痫症状消失。其病理、免疫组化结果均正常，进一步测序发现其存在IDH突变，这让我推测IDH突变型胶质瘤可能存在瘤前病变阶段，仅有基因突变，尚未形成明确瘤体，是一个缓慢渐进的过程，没想到今天得到了验证。

总的来说，分子分型的核心价值，在于实现了不同亚型患者治疗策略的精准化、个体化。对于低级别IDH突变型星形细胞瘤，治疗核心是在保证神经功能的前提下，最大范围安全切除，结合其起源细胞在周围皮层广泛分布的特性，推行基于功能边界的切除，可显著改善患者预后。术后辅助治疗不再“一刀切”，而是结合IDH、1p/19q、CDKN2A/B等分子指标进一步分层。而对于生物学行为温和的低风险亚型，以往术后多采用“观察等待”策略，但考虑到其周围胶质祖细胞已存在IDH突变，无法完全切除，需优化策略，IDH抑制剂及IDH瘤苗均具良好前景。我曾与国外学者开展早期IDH瘤苗探索研究，所需注射次数多，但仍有一例患者坚持完成疗程，在未行放化疗的前提下至今已无瘤健康生存10年，生活质量良好。对于IDH野生型胶质母细胞瘤，这类肿瘤最为凶险，分子分型帮助筛选出治疗获益人群。通过MGMT启动子甲基化状态优化化疗方案，并利用TERT、EGFR、MET等分子特征合理规划靶向与免疫治疗的介入时机。由于已知其起源于SVZ的特性，手术中对SVZ区域的处理与术后放射野的设计也更加精准。

季楠教授：胶质瘤的靶向治疗是精准诊疗的核心新兴方向，自精准医疗概念提出后便成为研究热点，虽已发现诸多潜在靶点，但真正具备临床治疗价值的靶点仍较为有限，目前一些核心靶点的研究已逐步落地，临床转化成果显著。

从受众覆盖来看，IDH是胶质瘤领域最具临床价值且覆盖人群最广的靶点，其靶向抑制剂的研发与应用取得了突破性进展。其中IDH1/2双靶点抑制剂Vorasidenib的关键Ⅲ期INDIGO研究已证实，用于治疗IDH突变型2级胶质瘤时，患者中位无进展生存期（PFS）未达到，显著优于安慰剂组的11.4个月，不仅能有效逆转肿瘤生长趋势、抑制肿瘤复发，还能显著减少患者癫痫发作频率，维持神经认知功能与生活质量，目前国内也在同步开展相关研究，积累中国患者的临床数据。

MET通路异常是胶质瘤的重要不良预后因素，其靶向抑制剂的应用实现了中国临床研究的领先突破，这类药物针对既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者，均展现出良好的临床效果。BRAF V600E作为胶质瘤领域最早被关注的靶点之一，目前已形成成熟的治疗方案，达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗，在毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤等低级别胶质瘤中，证实了显著的临床疗效。而在抗血管生成靶向治疗中，VEGF抑制剂贝伐珠单抗的临床应用较为广泛，主要用于改善复发GBM的症状与无进展生存期，也是放射性坏死术后对症处理的特效药。

临床中要让靶向治疗的疗效价值最大化，核心是遵循分子检测优先的原则，先通过精准检测明确患者IDH、BRAF、MET等关键基因的突变状态。在此前提下，还需结合患者的年龄、体力状态、肿瘤手术切除程度及既往治疗史等临床特征进行综合评估，为患者制定个体化的靶向治疗方案。同时，在治疗全程中需动态监测患者的分子标志物变化及影像学表现，根据病情进展及时调整治疗策略，以此实现靶向治疗的精准落地，最大程度为患者带来临床获益。

季楠教授：IDH突变是IDH突变型胶质瘤最原始的驱动突变，后续各类基因突变均在其作用下启动，这一结论也在最新发表于《Science》的研究中得到明确证实，而针对该靶点研发的口服IDH抑制剂，也成为胶质瘤治疗领域的重要突破，为2级少突或星形细胞胶质瘤患者填补了靶向治疗的空白，在现有治疗格局中占据着关键地位。这类药物的核心优势在于其具备良好的血脑屏障穿透性以及口服给药的便捷方式，能够有效抑制IDH突变，延缓肿瘤进展，整体安全可控，对保留患者生活质量尤为重要。

关于IDH抑制剂的使用时机，目前国际Ⅲ期INDIGO研究的临床证据，主要基于术后肿瘤残留或复发的患者群体，证实其能显著延长这类患者的无进展生存期，有效推迟手术、放化疗等二线治疗的干预时间，同时还能控制癫痫发作、逆转肿瘤生长趋势。而结合《Science》研究中发现的IDH突变在肿瘤周边胶质祖细胞中早有累积的特点，NCCN指南与中国成人型弥漫性胶质瘤临床实践指南（2025版）均已前瞻性地将Vorasidenib推荐为术后辅助治疗方案，其在术后常规辅助治疗中的地位也亟待进一步强化。

在预期获益方面，IDH抑制剂的临能让相当一部分患者获得更长的无进展生存期，大幅延后二线治疗的启动时间，但临床应用中也需正视其存在的局限性。首先是表观遗传重塑存在“滞后性”，IDH突变产生的代谢产物2-HG会引发细胞超甲基化状态，这种状态无法快速逆转，即便药物降低了2-HG水平，也需要通过细胞多代分裂，或联合去甲基化药物才能逐步改善，这也意味着患者需要长期服用该类药物，才能真正改善临床预后。其次，若患者的肿瘤在IDH突变基础上，已累积形成CDKN2A/2B缺失、PTEN突变等恶性基因突变，仅使用IDH抑制剂单药治疗的获益有限。针对这类生物学行为更恶劣的肿瘤，需在早期进行长程用药，或结合其他药物开展联合治疗，才能最大化发挥靶向治疗的价值。此外，该类药物目前在国内多通过先行先试政策应用，后续还需要更多本土临床证据支撑，推动其纳入常规医保，进一步提升临床可及性。

季楠教授：首先要明确的是，IDH突变并非单纯的基因驱动事件，更关键的是它会对胶质瘤的免疫微环境产生显著的重塑作用，这也是我在胶质瘤免疫治疗研究中重点关注的方向。IDH突变型胶质瘤多表现为“冷肿瘤”，肿瘤组织内的T细胞浸润功能显著受损，而这种免疫抑制状态并非由抗原缺乏导致，核心原因是IDH突变产生的代谢产物2-HG构建了一道代谢壁垒，通过多重途径系统性瓦解机体的免疫监视体系。其一，2-HG会降低STAT1的稳定性，沉默STAT1-CXCL10轴，导致招募T细胞、NK细胞的关键趋化因子CXCL10生成受阻，让肿瘤成为缺乏免疫细胞浸润的“免疫沙漠”；其二，微环境中高浓度的2-HG会被T细胞摄取，干扰其线粒体氧化磷酸化过程，造成ATP生成不足，使T细胞陷入“代谢麻痹”，无法发挥杀伤肿瘤细胞的功能；其三，2-HG会诱导启动子超甲基化，让肿瘤细胞表面的NKG2D配体沉默，使肿瘤实现对NK细胞的“表观遗传隐身”，躲过免疫识别与攻击。

基于IDH突变的上述作用机制，现阶段挖掘IDH靶向治疗的临床潜力，核心方向是从单靶点治疗向精准联合治疗过渡，通过多机制协同干预突破现有疗效瓶颈，目前已有多个极具前景的联合策略方向。第一，IDH抑制剂联合肿瘤疫苗。针对IDH1R32H突变蛋白的肽疫苗已在NOA16试验中证实具备免疫原性，当前核心策略是先用Vorasidenib这类IDH抑制剂先行“清场”，降低2-HG浓度，解除其对疫苗诱导的T细胞的代谢抑制，让疫苗充分发挥作用，实现1+1>2的协同疗效。第二，IDH抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。临床前模型证实，单独使用PD-1单抗对IDH突变型胶质瘤几乎无效，而联合IDH抑制剂后，能显著增加肿瘤组织内T细胞浸润并恢复其功能。目前围手术期相关临床试验正在开展，直接验证Vorasidenib联合帕博利珠单抗能否让手术标本中CD3+ T细胞显著回升，为临床应用提供证据。第三，与其他信号通路抑制剂联用。针对MET/EGFR、PI3K/mTOR等通路的联合抑制，既能有效克服肿瘤细胞的反馈性激活与代偿机制，也能减少单一靶向药物的耐药风险，让治疗效果更持久。第四，与生物疗法、局部干预手段联用。比如溶瘤病毒这类生物疗法，与IDH抑制剂联用后，能在局部诱导更广泛的系统性抗肿瘤免疫，进一步放大靶向治疗的效果。

总体来看，联合治疗策略已成为突破现有疗效瓶颈的重要途径，通过多机制、多模式的协同干预，有望为不同阶段的胶质瘤患者提供更为个体化且有效的治疗选择。未来仍需更多临床研究进一步明确各类联合方案的获益人群与最佳使用模式。

季楠教授：结合当前诊疗现状及临床需求，未来胶质瘤诊疗需聚焦三大方向：一是优化全程管理，构建“术前分子评估-术中安全保功能切除-术后个体化管理-动态影像与分子监测-复发精准干预”的全程体系，将患者生活质量与长期生存并重，同时重视药物的不良反应管理。二是深化多靶点临床探索，积累中国人群真实世界数据，明确不同分子亚型的获益差异；同时推进新药在特定人群中的疗效验证，完善罕见靶点治疗策略。三是推动跨领域技术融合，利用人工智能模型辅助进行无创诊断、疗效预测，进行决策支持。

我们在天坛医院组建了首个复发难治胶质瘤MDT团队。传统MDT多为临床专家讨论会，而未来的MDT，应升级为贯穿患者诊疗全程的数字化综合管理平台。以IDH突变型胶质瘤为例，未来MDT的核心价值主要体现在三方面：一是制定并实施精准手术计划，结合脑磁图、功能磁共振等全面脑功能评测，联动分子起源研究，动态评估每毫米组织切除的获益与风险，实现安全与疗效的兼顾；二是开展时序化综合治疗，针对IDH突变带来的表观遗传滞后性，精准平衡靶向药与放化疗的干预时机，避免过早或过晚干预影响疗效；三是构建生活质量全生命周期监测体系，通过数字化工具对患者认知、心理、癫痫症状进行闭环管理，推动胶质瘤实现“疾病慢病化、监测精准化、治疗个体化”。

在此，我推荐大家关注MTB这一新型多学科协作模式，它不同于传统MDT，全称是分子诊断与治疗专家委员会，其核心特点是将实验室科学家纳入诊疗团队，打破基础研究与临床应用的壁垒。我们刚刚完成的人工智能+类器官筛药技术治疗复发胶质瘤的临床研究中，由神经外科，神经影像，药剂科，肿瘤内科，肿瘤生物学，生物信息学专家专家组成的团队发挥出巨大潜能，曾为全切后2个月复发伴播散的患者制定出以抗白血病药物为主的四联化疗方案，取得15个月的PFS。与未接受推荐方案的对照组相比，最终接受推荐治疗的患者总体生存期延长1.2倍。

IDH抑制剂的成功，不仅在于其本身是有效的治疗药物，更在于它揭示了胶质瘤发生发展的底层逻辑。从肿瘤细胞起源，到2-HG构建的免疫代谢屏障，我们已初步掌握了与这类胶质瘤抗争的临床路线图。通过将靶向干预前置、重塑免疫微环境、实现更广泛的安全手术切除，再结合AI驱动的精准策略，我有理由相信，IDH突变型胶质瘤患者的长期生存乃至治愈，已不再是遥远的梦想。

参考文献

专家简介

季楠 教授