脑转移瘤
01
Stereotactic radiosurgery for 1–10 brain metastases to avoid whole-brain radiotherapy: Results of the CYBER-SPACE randomized phase 2 trial
Rami A El Shafie and others
Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 479–491,doi:10.1093/neuonc/noae201
编译：郜彩斌 康福
立体定向放射外科（RS）是全脑放射治疗（WBRT）的新兴替代方案，用于治疗多发性脑转移（BM）、减少毒性和改善肿瘤控制。CYBER-SPACE试验根据SPACE或MPRAGE MRI序列比较了SRS，以避免或延迟1-10个BM患者的WBRT。 对1-10例未经治疗的BM患者按1:1的比例随机分配，根据SPACE或 MPRAGE MRI序列对所有病变进行SRS。如果随后发生新的BM，则重复SAS。当出现>10例新BM、软脑膜疾病或SRS-放射耐受性衰竭时，需要进行WBRT。主要结局是没有WBRT适应症（WBRTi）。次要结局包括总生存期（OS）、安全性和生活质量。共有202名患者接受随机分组； SPACE n=99，MPSYS n=103。总体而言，12个月无WBRTi生存率为77.1%（95%CI：69.5%-83.1%），SPACE12个月无WBRTi生存率为78.5%（95%CI：66.7%-86.5%），MPRAGE12个月无WBRTi生存率为76.0%（95%CI：65.2%-83.9%）（风险比[HR] = 0.84，95%CI：0.43-1.63，P= .590）。5-10个BM的患者无WBRTi 生存期较短(HR=3.13，95% CI:1.53-6.40，P=.002)。总体中位OS为13.1个月，SPACE为10.5个月，MPRAGE 为15.2个月(HR=1.10，95% CI:0.78-1.56，P=.585)。神经系统死亡率为10.1%。较长OS的预测因素包括Karnofsky 表现状态>80%(HR=0.51，95% CI:0.33-0.77，P=.002)和同步免疫治疗(HR=0.34，95% CI:0.23-0.52，P<.001)。与MPRAGE相比，更灵敏的SPACE序列并没有改善结果。SRS对新病变进行彻底监测并立即重新治疗可减少WBRT 的需要并实现较低的神经系统死亡率。对于1-10名BM患者，SRS应被视为WBRT 的有利替代方案。
02
Multidisciplinary management strategies for recurrent brain metastasis after prior radiotherapy: An overview
Rupesh Kotecha and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 597–615, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae220
编译：睢英 万大海
脑转移瘤在每5名癌症患者中约有2人会发生。对于大多数新诊断的脑转移瘤患者，放射治疗是首选，其中立体定向放射外科（SRS）和分次立体定向放射外科（FSRS）是常用方法。然而，接受初始SRS治疗的患者在治疗后1年内仍有局部（6.5%-39.5%）和远处颅内（36.7%-63.5%）复发的风险。本文综述了放疗后复发性脑转移瘤的多学科治疗策略，强调了诊断和治疗复发性脑转移瘤的复杂性，并提出了综合患者、肿瘤和既往治疗相关因素的个体化治疗方案的重要性。
一.诊断考虑
区分真正的肿瘤复发和放射治疗引起的不良反应（ARE）至关重要，因为误分类可能导致无效治疗、临床结果不良以及新增神经功能障碍的风险。核磁影像学多模态融合可用于早期准确诊断复发疾病。
二.复发脑转移瘤的分类
根据复发模式、数量、时间、大小和位置对颅内疾病进行分类，有助于更好地理解放射治疗对肿瘤反应的影响，并优化治疗策略。初始治疗到疾病复发的时间不仅有助于区分肿瘤复发与放射性脑水肿。既往接受过全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）治疗后，脑转移瘤的数量本身并非可靠的预后指标，而脑转移瘤速度（BMV）是预测神经功能死亡和生存情况的更好指标。较大的复发性脑转移瘤与LITT治疗后复发风险增加、治疗后不良事件发生率升高、再次SRS治疗后出现症状性放射性脑水肿的风险增加以及总体死亡率较高相关。复发性病变的位置对临床管理有重要影响，还会影响手术干预的可行性和并发放射性脑水肿的可能性。
三.手术治疗策略
• 切除术±再次放疗：对于放疗后出现症状的不明确或大型病灶的患者，以及那些诊断仍存在不确定性、仅依靠影像学检查无法区分肿瘤进展与放射性脑水肿超过6个月的患者，应考虑手术切除。手术后应考虑辅助放疗。
• 激光间质热疗（LITT）±再照射：LITT是一种微创替代切除手术的选择，适用于有手术禁忌症或病变较小（<3厘米）、位于较深或功能区的患者。LITT还能用于病理诊断，并在治疗放射性脑水肿方面展现出良好前景。
四.再照射策略
• 立体定向放射外科（SRS/FSRS）治疗先前立体定向放射外科（SRS/FSRS）后颅内远处复发的病变：在颅外疾病得到控制、颅内疾病初始放疗有效、体能状态良好、脑转移瘤生长缓慢等情况下，可以考虑继续进行局部治疗。在制定放疗计划时，应该对对既往放疗累积剂量进行评估。
• 全脑放疗（WBRT）后的立体定向放射外科治疗（SRS/FSRS）：对于在先前全脑放疗后6个月内出现快速颅内复发的患者，可采用类似的剂量减少策略进行SRS治疗，或者考虑采用分次立体定向放射外科治疗（FSRS）。
• 立体定向放射外科（SRS/FSRS）治疗既往立体定向放射外科（SRS/FSRS）后局部复发的病例：若影像学检查或组织取样结果提示为复发性病变、无颅外疾病进展、无症状或仅有轻微症状、距离上次放疗至少12个月、且无广泛颅内远处复发。此类患者还可以考虑进行挽救性SRS或FSRS治疗。
• 全脑放射治疗：对于初诊脑转移瘤采用立体定向放射外科（SRS）/分次立体定向放射外科（FSRS）治疗的患者，应考虑采用常规WBRT以实现颅内疾病的最佳管理。对于广泛颅内复发的患者，距离上次全脑放疗至少1年且不适合进行挽救性局部治疗的患者，也可考虑再次进行全脑放疗。
五.全身性治疗
已有多种疗法在多种原发肿瘤的脑转移中显示出颅内反应，包括选择性化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物、溶瘤病毒疗法和细胞疗法，单独使用或联合使用。在诊断脑转移复发时，了解整体疾病进展模式很重要，并在必要时考虑重复组织或液体活检测序，以确定耐药的分子模式，从而为选择最合适的全身治疗提供信息。还应注意到，某些特定的全身性疗法与SRS/FSRS同时使用时可能会增加ARE的风险。
六.最佳支持治疗
对于复发性脑转移瘤且治疗选择有限的患者，应认识到最佳支持治疗（BSC）。影响这一决策的因素包括患者的年龄和体能状态、颅外疾病状况以及患者对治疗的意愿。对于预期寿命有限的患者，通过优化最佳支持治疗，包括使用皮质类固醇和支持性措施，可以提高患者的舒适度和生活质量。
对于复发性脑转移瘤的管理，需要综合考虑患者、肿瘤和既往治疗相关因素，并采取多学科的方法来优化患者的治疗结果。随着新的影像技术、治疗策略和系统治疗药物的不断发展，未来的研究和临床试验对于提供更有效的治疗方案至关重要。
03
cacy of 3D-TSE sequence-based radiosurgery in prolonging time to distant intracranial failure: A session-wise analysis in a histology-diverse patient cohort
Eyub Y Akdemir and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 854–864, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae232
编译：刘竞辉
背景：立体定向放射（SRS）治疗脑转移瘤（BM）患者存在远处颅内复发（DIF）的风险。本研究评估了在脑转移瘤检测和延长远处颅内复发间隔方面，将专用的三维快速/涡轮自旋回波（3D-TSE）序列整合到 MPRAGE 中对无组织学患者的影响。
方法：研究对象包括2019年2月至2024年1月期间接受SRS治疗的成人患者，这些患者从2020年2月起接受了单独的 MPRAGE 序列检查或增加了 3D-TSE 序列的双序列检查。采用 Kaplan-Meier 法估计出现DIF的中位时间。
结果：对216名接受332次SRS治疗的1456个脑转移瘤且采用MPRAGE和3D-TSE成像的患者（主要队列）与对照队列（92 名患者，135次SRS治疗，462个脑转移瘤）进行了比较。在逐次分析中，主要队列与对照队列之间的中位DIF显著延长（11.4 vs 6.8个月，P=0.029），在1-4个转移瘤的亚组（14.7 vs 8.1 个月，P=0.008）和单发脑转移瘤的亚组（36.4 vs 10.9 个月，P=0.001）中更为明显。虽然在免疫治疗或靶向治疗后复发的患者并未从 3D-TSE 中显著获益（7.2 vs 5.7 个月，P=0.280），但在化疗后复发或未接受全身治疗（包括同步转移瘤）的患者中，整合3D-TSE的趋势是无进展间隔时间更长（14.7 vs 7.9 个月，P=0.057）。
结论：在SRS中应用3D-TSE序列可提高脑转移瘤的检出率，并延长远处进展的时间，尤其是在颅内病灶有限以及未接受中枢神经系统活性药物治疗的患者。
01
Analysis of HER2 expression changes from breast primary to brain metastases and the impact of HER2-low expression on overall survival
Alyssa M Pereslete and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 184–194, doi: 10.1093/neuonc/noae163
编译：刘竞辉
背景：在匹配的乳腺癌原发灶和脑转移灶（BrMs）之间，关于HER2低表达动态变化的数据有限。对于具有颅内活性的高效抗体-药物偶联物，HER2低表达已成为一种新的治疗性生物标志物。
方法：我们回顾了2003—2023年在NCI指定的中心就诊的转移性乳腺癌合并脑转移患者。根据ASCO-CAP指南，将HER2表达定义为HER2阳性（3+，2+/ISH扩增）、HER2低表达（1+，2+/ISH阴性）或HER2-0。雌激素受体（ER）状态定义为ER≥1%。在控制ER和年龄的情况下，采用Cox比例风险模型确定3种亚型之间从BrM切除至死亡或末次随访的多变量生存分析。
结果：在197对匹配的原发肿瘤和切除的脑转移瘤中，81%的脑转移瘤表现出HER2表达：61%为HER2阳性，20%为HER2低表达，19%为HER2-0。HER2阳性的原发肿瘤在脑转移瘤中保持HER2表达的一致性很高（100%保持HER2表达，其中97%保持HER2阳性，2.7%转变为HER2低表达）。HER2-0的原发肿瘤在脑转移瘤中常出现HER2表达的增加，35%转变为HER2低表达，5.4%转变为HER2阳性。在48例HER2低表达的原发肿瘤中，52%在脑转移瘤中HER2状态不一致，其中21%检测为HER2阳性，31%检测为HER2-0。在调整后的分析中，与HER2低表达脑转移瘤患者相比，HER2阳性脑转移瘤患者的死亡风险显著降低（HR=0.41，P=0.0006）；而HER2-0与HER2低表达之间未观察到差异。
结论：在这项回顾性分析中，乳腺癌脑转移瘤中HER2表达较为常见，这强调了改进无创性诊断方法的必要性。HER2低表达和HER2-0脑转移瘤患者的生存率较低，这表明临床上仍有未满足的需求。
02
NANO-LM: An updated scorecard for the clinical assessment of patients with leptomeningeal metastases
Emilie Le Rhun and others
Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 455–465,doi:10.1093/neuonc/noae171
编译：郜彩斌 康福
目前还没有经过验证的工具可用于软脑膜转移（LM）患者的临床神经系统评估。然而，疾病过程中的临床检查可以指导医疗管理，并且是临床试验中反应评估的一部分。由于临床迅速恶化，神经影像学可能并不总是获得，因此LM的临床神经学评估至关重要，标准化对于最大限度地减少评分者的分歧很重要。RANO-LM小组启动了两步流程，旨在改进和标准化LM患者的临床评估。我们在这里报告第一步：建立共识记分卡。该工作组举行了9次虚拟会议，以定义有关神经系统评估的一般建议以及应测试的选定兴趣领域。结果选择了14个神经系统症状和体征领域：意识水平、认知、恶心和呕吐、视觉、眼球运动、面部力量、听力、吞咽、言语、肢体力量、肢体共济失调、行走、膀胱肠道功能。对于每个项目，都提供了如何进行评估的明确说明，评分标准介于0到2之间。应记录患者的一般临床状况以及类固醇、止痛药和止吐药的使用情况。应在基线评估时对既往脑转移或癌症治疗造成的神经系统后遗症进行评级；应指定何时症状或体征可能与LM以外的疾病有关。修订后的NANO-LM临床评估共识记分卡已经发布。该提案的国际前瞻性验证研究目前正在进行中（NCT 06417710）。
03
Phase II trial of brain MRI surveillance in stage IV breast cancer
Kamran A Ahmed and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1550–1558, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf018
编译：冀培刚
约15–30%的转移性乳腺癌患者会发生脑转移，这是导致严重并发症和死亡的主要原因。与其他远处转移相比，脑转移预示更差的预后。近年来，多种系统治疗方案显著延长了转移性乳腺癌患者的生存期，也增加了潜在发生脑转移的风险人群。此外，部分系统药物已证实对脑转移有效，可改善颅内控制率和总生存。目前，NCCN指南推荐对≥II期非小细胞肺癌（NSCLC）及IIIB–IV期黑色素瘤进行脑MRI筛查，因为这些人群脑转移发生率高；而晚期乳腺癌仅在出现神经系统症状时才建议检查。早期通过筛查发现的脑转移患者更有可能接受立体定向放射外科（SRS）治疗，其副作用和神经认知功能下降风险均低于全脑放疗（WBRT）。
来自美国Moffitt肿瘤中心的Kamran A. Ahmed团队开展了这项前瞻性、单臂、非随机II期试验，旨在明确IV期乳腺癌各分子亚型（HER2+、三阴性、HR+/HER2-）中无症状脑转移的发生率，并评估其临床表现与治疗模式。
2022年1月至2023年12月，共101例患者完成基线脑MRI监测，其中HR+/HER2- 40例、TNBC 28例、HER2+ 33例。中位年龄分别为60岁、60岁和54岁。晚期既往系统治疗中位线数分别为4线、2线和2线。肺转移占比28%、38%、19%；肝转移48%、29%、39%；骨转移78%、39%、59%。首次监测脑MRI总体脑转移检出率为14%（14/101）。各亚型检出率：TNBC 18%、HER2+ 15%、HR+/HER2- 10%。87例患者符合6个月复查条件，实际完成66例；未完成原因：死亡9例、撤回同意12例。6个月MRI后，累积脑转移发生率升至TNBC 25%、HER2+ 24%、HR+/HER2- 23%。10例（15%）患者基线MRI阴性，6个月时出现新发脑转移，其中60%（6/10）同时伴全身进展。TNBC患者中，年龄越大发生脑转移的风险越低（OR 0.92；95% CI 0.84-0.99；p=0.03）。既往治疗线数、BRCA1/2突变、转移器官数目及颅外转移部位与脑转移发生无显著相关性。
24例确诊脑转移患者中，67%（16例）接受局灶性立体定向放疗（SRS）。1例先行SRS后行手术切除。3例（13%）接受海马保护全脑放疗（HA-WBRT），2例接受常规WBRT。4例诊断为软脑膜病（LMD），其中HR+/HER2-和HER2+各2例。9例（38%）因脑转移诊断而改变系统治疗：其中3例（均为HER2+）单纯因颅内病灶调整方案。HER2+亚型调整系统治疗比例最高，8例中有4例（50%）。自脑转移诊断起，全组中位总生存（OS）为19.9个月（95% CI 9.1-未达）。各亚型中位OS：HER2+未达，HR+/HER2- 14.6个月，TNBC 9.7个月，p=0.07。
本研究为首项前瞻性IV期乳腺癌脑MRI监测试验。基线时TN与HER2+亚型脑转移频率最高；6个月后各亚型累积发生率均约四分之一。早期发现使多数患者可接受SRS，且颅内病灶检出促使38%患者调整系统治疗。需进一步前瞻性研究验证上述结果，并据此优化现行脑MRI监测指南。
04
Intrathecal sintilimab for leptomeningeal metastases of non-small cell lung cancer failed from targeted therapy and intrathecal chemotherapy (LMIS study)
Chengjuan Fan and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1559–1566, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf025
编译：冀培刚
软脑膜转移（LM）是非小细胞肺癌（NSCLC）最凶险的并发症之一，指肿瘤细胞播散至软脑膜、蛛网膜、蛛网膜下腔及脑脊液（CSF）。晚期NSCLC中LM发生率约3%-5%，且随靶向/免疫治疗带来的生存延长和诊断水平提高，发病率逐年上升。LM进展迅速、治疗手段有限、预后极差。目前主要策略包括分子靶向、免疫、鞘内化疗及放疗。BLOOM研究显示，三代EGFR-TKI奥希替尼治疗EGFR突变LM患者的中位OS为11个月。鞘内给药可绕过血-CSF屏障，使药物直达脑脊膜。前期研究证实，EGFR-TKI失败后采用鞘内培美曲塞治疗NSCLC-LM安全有效，中位OS 9-12个月，但耐药终究出现，亟需新方案。免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善NSCLC生存，常用为PD-1/PD-L1抗体。Prakadan等发现LM患者CSF中存在多种免疫细胞，可对ICIs产生应答。IMpower150与ORIENT-31研究亦证实ICIs联合方案对TKI失败NSCLC有效。然而ICIs分子量大，难以穿透血-CSF屏障；若经鞘内给药，可在局部达到更高治疗浓度，获得更好治疗窗。
来自哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤科的Fan Chengjuan团队设计前瞻性I期临床试验，评估鞘内PD-1抗体信迪利单抗治疗NSCLC-LM的安全性及推荐剂量。2022年7月至2023年11月共纳入19例NSCLC-LM患者。确诊LM时中位年龄53岁（39-73岁），男性6例（32%），女性13例（68%）。均存在驱动基因突变：EGFR 16例（84%），ALK融合3例（16%）。入组时10例（53%）合并脑实质转移。ECOG≥2分18例（95%），中位ECOG 3分（1-4分）。全部患者均有头痛、恶心或呕吐，79%行走困难，68%出现视、听或面神经受累，42%意识障碍或癫痫，16%伴脊膜受累（颈背痛、排便困难）。CSF细胞学阳性率89%（17/19），增强MRI阳性率58%（11/19）。6例（32%）曾接受脑部放疗（全脑或局部）。合并系统治疗包括奥希替尼（5例，其中4例加倍剂量）、阿美替尼（4例，165 mg）、伏美替尼（4例，加倍剂量）、洛拉替尼（3例）、安罗替尼（2例）及PD-1抗体联合贝伐珠单抗（1例）。16例经腰椎穿刺、3例经Ommaya囊行鞘内注射。自确诊LM至首次鞘内信迪利单抗的中位时间为11个月（3-35个月）。Ⅰa期共12例。剂量逐级递增：10 mg、20 mg、30 mg各级3例，均未出现DLT；40 mg级再入3例仍无DLT，故推荐鞘内剂量为40 mg。Ⅰb期额外7例接受40 mg。截止随访日，17例（89%）停药，2例（11%）仍在治疗；中位鞘内周期2次（1-9次）。40 mg组1例失访。治疗相关不良事件（AE）见于13例（68.4%），均为1-2级。最常见为皮疹（n=4，21.1%，2例注射后立即出现，2例1-2周后），其余为恶心、呕吐、乏力（各3例，15.8%），麻木、甲亢、瘙痒、颈痛（各2例，10.5%）。AE谱与全身信迪利单抗相似，未出现预期外毒性；无DLT及治疗相关死亡，安全性可控。
随访截止2023年11月，中位随访9个月。可评估疗效18例（RANO标准）：临床缓解7例（38.9%）、稳定6例（33.3%）、进展5例（27.8%）。缓解患者分布：20 mg组2/3例，30 mg组1/3例，40 mg组4/10例。7例缓解者CSF细胞学均转阴，中位起效时间3个月（1.5-5个月）；5例影像改善，2例仅细胞学改善。中位PFS 3.5个月（95%CI 2.7-4.2），中位iPFS 3.5个月（95%CI 1.3-5.6），中位OS 11.5个月（95%CI 0.0-25.4）。
本项I期试验首次显示，鞘内免疫检查点抑制剂信迪利单抗对IP治疗失败的NSCLC-LM患者安全，推荐剂量40 mg，并在部分患者中展现潜在疗效，为后续扩大研究提供了依据。
05
Diffusion and contrast-enhancement MRI phenotypes associated with immune checkpoint inhibitor exposure and with immune cell infiltration in brain metastases
Francesco Sanvito and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2194–2205, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf084
编译：翟玉龙
本研究通过对93例患者共125个脑转移瘤（BM）病灶的分析，探讨了MRI表型与免疫检查点抑制剂（ICI）暴露及免疫细胞浸润之间的关联。研究采用扩散加权成像的表观扩散系数（ADC）和对比增强（CE）的T1减影图像，构建双变量直方图，并量化高ADC-高CE与低ADC-低CE象限的体素比例。
结果显示，ICI暴露与独特的ADC-CE表型显著相关：与未暴露于ICI的病灶相比，暴露病灶在高ADC-高CE象限体素比例显著更高（P<0.001），在低ADC-低CE象限显著更低（P<0.01）。多变量混合效应模型进一步证实，在不使用皮质类固醇的情况下，ICI暴露是高ADC-高CE体素比例升高和低ADC-低CE体素比例降低的独立决定因素（P=0.001和P=0.01）。皮质类固醇的使用会显著影响ICI与ADC-CE表型之间的关系，削弱ICI诱导的影像表型变化。
在23例具有组织病理学样本的患者亚组中，高ADC-高CE象限体素比例与CD45+细胞密度呈正相关（P=0.01），低ADC-低CE象限体素比例则呈负相关（P<0.01），表明该MRI表型可非侵入性地反映肿瘤内免疫细胞浸润程度。
研究认为，ICI通过促进免疫细胞浸润、增加血管通透性及细胞外水肿，导致ADC值升高和对比增强更明显。ADC-CE表型有望成为监测ICI治疗反应和免疫微环境变化的潜在影像学生物标志物。未来需在前瞻性队列中验证其预测预后的价值，并优化对比增强的量化方法。
06
Point/Counterpoint: Intrathecal therapy for patients with leptomeningeal metastases from solid tumors
Emilie Le Rhun and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 9, September 2025, Pages 2225–2231, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf126
编译：欧阳楠 万大海
一、核心背景与发展历程
1.疗法定义与指南定位
鞘内治疗是将化疗药、靶向药或免疫制剂直接注入脑脊液（CSF）的局部疗法。EANO ESMO及NCCN指南推荐用于“脑脊液检出肿瘤细胞”或“影像学呈线性表现”的实体瘤脑膜转移患者。尽管指南给予支持，该疗法仍存在显著争议。
2.发展历史与技术演进
鞘内治疗用于脑膜转移的探索始于20世纪50年代末，在70至90年代逐步应用于实体瘤治疗。其核心设计理念是核心是绕过血脑屏障与脑脊液屏障，提升局部药物浓度并降低全身毒性。脑室储液囊（如Ommaya囊）植入技术解决了腰椎穿刺的不适与药物全脑脊液腔覆盖问题，成为主流给药方式之一。
血液肿瘤中为标准治疗，但实体瘤证据有限：仅6项随机对照试验（多完成于数十年前），常用药（甲氨蝶呤等）非实体瘤常规靶向药；近年奥希替尼等中枢活性药物及质子放疗兴起，其定位与联合策略重成研究热点。
二、支持鞘内治疗的核心依据
1.药物浓度优势显著，全身毒性更低
鞘内给药可直接将药物送达作用靶点，脑脊液中药物浓度远高于静脉给药。静脉给药的脑脊液/血浆比极低（曲妥珠单抗1%-2%、纳武利尤单抗约1%），鞘内给药可大幅提升（妥卡替尼达83%），且能避免高剂量全身化疗的严重毒性，适配身体虚弱患者。
2.临床研究证实疗效，特定人群获益明确
关键随机试验结果：III期DEPOSEIN试验中，乳腺癌新诊断脑膜转移患者接受鞘内脂质体阿糖胞苷联合全身治疗，脑膜转移无进展生存期（3.8个月vs 2.2个月）和总生存期（7.3个月vs 4.0个月）均优于单纯全身治疗；回顾性研究显示，脑脊液细胞学阳性患者接受该治疗后预后更优。
回顾性研究支持：一项纳入254例患者的多中心回顾性队列研究发现，脑脊液细胞学阳性的患者（N=186）接受鞘内治疗后，预后显著优于未接受该疗法的患者，提示脑脊液肿瘤负荷可能是预测鞘内治疗获益风险比的关键指标。
精准选择潜力：除传统的临床症状、MRI表现和脑脊液检查外，基于脑脊液的高通量分析（如循环肿瘤DNA、特异性突变、肿瘤代谢物检测），有望在未来实现鞘内治疗获益人群的精准筛选。
3.耐受性良好，新型药物拓展适用场景
安全性可控：经验丰富的医疗团队操作下安全性可控，EANO ESMO指南已制定标准流程；曲妥珠单抗、纳武利尤单抗等新型药物的鞘内制剂进入早期临床试验，免疫检查点抑制剂鞘内给药可在全身治疗不耐受时继续使用。
三、反对鞘内治疗的主要争议点
1. 治疗范围有限：无法作用于脑实质转移灶（37%患者合并该病变），对广泛结节性脑膜疾病疗效不佳，与全身治疗联合的安全性数据匮乏。
2. 给药条件严苛：脑室储液囊植入需神经外科手术，晚期患者耐受性差；腰椎穿刺需暂停抗凝治疗且要求足够血小板计数，多数晚期患者难以满足。
3. 疗效与生活质量影响：梗阻性疾病患者因脑脊液流动受阻，疗效下降且毒性升高；每周两次给药的负担及化学性脑膜炎等不良反应，会降低患者生活质量。
四、结论与未来展望
鞘内治疗能精准控制脑膜转移灶、耐受性良好，对脑脊液细胞学阳性、无脑实质转移的患者明确获益，但因局限性无法成为一线标准治疗，仅适用于严格筛选的患者。未来需开展更多优质临床试验，探索新型药物鞘内给药可行性，验证联合治疗策略，建立标准化疗效评估体系，通过脑脊液高通量检测实现获益人群精准筛选。
01
The immune landscape in brain metastasis
Luca D Schreurs and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 50–62, doi: 10.1093/neuonc/noae219
编译：马超
脑转移瘤（BrM）在所有成年癌症患者中约占25%，是成人中最常见的脑肿瘤类型，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和黑色素瘤中发病率最高。尽管采取了包括手术切除、放射治疗和药物治疗在内的多种强化治疗手段，患者的生存期通常不超过两年。除了癌细胞本身的内在机制外，肿瘤微环境（TME），特别是基质细胞和免疫细胞的作用，已成为研究焦点。
脑转移微环境（Brain-MME）的重要性不容忽视，播散性癌细胞在脑内的成功定植依赖于肿瘤细胞与免疫细胞及基质细胞之间的复杂相互作用。脑转移微环境的异质性和免疫抑制特性与治疗失败密切相关，其免疫微环境特征也与脑转移瘤患者的预后相关。大脑除了多样化的神经元网络外，还包含胶质细胞（如星形胶质细胞和少突胶质细胞）、周细胞、室管膜细胞和内皮细胞，以及独特的细胞外基质（包括星形胶质细胞、神经元和血脑屏障），都与脑转移微环境相关。在伴有血脑屏障受损的脑肿瘤中，大量外周免疫细胞能够进入中枢神经系统。因此，脑转移微环境还包括小胶质细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）、浸润的单核细胞、血源性巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是脑微血管周围间隙中数量最多的细胞类型之一，约占非肿瘤细胞的30%-40%，小胶质细胞被认为是中枢神经系统常驻TAMs的主要来源。TAMs在脑部受侵袭过程中发挥作用，尤其是通过在侵袭/转移级联反应中，几种促进定植的机制也涉及TAMs。在疾病进展过程中，TAMs的吞噬能力丧失，同时伴有TAM激活和单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）的浸润。
中性粒细胞除了免疫相关功能外，还与血管生成有关，尤其在肿瘤组织中靠近血管处聚集。树突状细胞作为抗原呈递细胞，在启动和调节 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。T细胞构成了大多数与脑膜转移相关的淋巴细胞，在脑膜转移微环境中的所有免疫细胞中具有最大的表型多样性。在原发性癌症中，B细胞浸润显著低于T细胞，B细胞活性在骨转移进展和治疗反应中具有重要作用。NK 细胞具有独特的无需预先致敏即可消除肿瘤细胞的能力，使其成为抗癌免疫中非常强大的组成部分，但NK细胞耗竭后脑膜转移负荷会增加，潜伏性癌细胞播散通过WNT信号依赖性下调激活阻碍NK细胞介导的免疫。
脑转移瘤微环境与原发性脑肿瘤微环境（如胶质母细胞瘤）存在显著差异，原发性脑肿瘤微环境富含小胶质细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），而脑转移瘤微环境中的TAMs主要由单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）构成。TAM作为致瘤作用的介质和抗肿瘤免疫的潜在载体的双重作用使其成为有希望的治疗靶点。高通量单细胞分析的出现为恶性细胞和非稳态脑肿瘤中免疫微环境中的信号传导程序提供了前所未有的洞察力。对转移性免疫生态信号通路的透彻理解对于促进新型治疗方法的发展以及创新的组合治疗策略具有很大的希望，从而使患者受益。
02
ENPP1 induces blood–brain barrier dysfunction and promotes brain metastasis formation in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer
Liliana Santos and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 167–183, doi: 10.1093/neuonc/noae169
编译：郭少春
脑转移（BrM）是一种极具破坏性的终末期神经系统并发症，高达50%的人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌（BC）患者会出现这种情况。了解播散性肿瘤细胞如何成功穿越血脑屏障（BBB），对于制定有效的预防策略至关重要。研究发现胞外核苷酸酶ENPP1（胞外核苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶1）在 HER2+脑转移细胞的分泌组中特异性富集，这促使我们探究其对血脑屏障功能障碍和脑转移形成的影响。我们使用体外血脑屏障模型和体内转移前小鼠模型，来评估肿瘤分泌的ENPP1对脑血管通透性的影响。通过对20kDa的Cy7.5-葡聚糖外渗进行实时荧光成像，以及对黏附连接蛋白和紧密连接蛋白进行免疫荧光染色，来分析血脑屏障的完整性。在实验性脑转移模型中评估ENPP1的促转移作用。研究结果发现，原发性乳腺肿瘤系统性分泌的ENPP1，在脑转移发生之前很早就破坏了血脑屏障的完整性，导致紧密连接蛋白和黏附连接蛋白缺失。从机制上讲，ENPP1通过损害胰岛素信号及其下游的AKT/GSK3β/β-连环蛋白通路，诱导内皮细胞功能障碍。从HER2+脑转移细胞中基因敲除 ENPP1，可预防内皮细胞功能障碍，减轻转移负担，同时延长小鼠的总生存期和无转移生存期。此外，血浆ENPP1水平与脑转移负担相关，且与总生存期呈负相关。因此，本研究证明了转移性乳腺癌细胞利用ENPP1信号通路实现穿越血脑屏障和脑部定植。研究数据表明，ENPP1可能是HER2+乳腺癌患者预后不良和脑转移早期检测的潜在生物标志物。
03
Hippocampal avoidance prophylactic cranial irradiation (HA-PCI) for small-cell lung cancer better preserves white matter networks compared to conventional PCI
Rob Colaes and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1285–1296, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae271
编译：翟玉龙
这篇研究探讨了海马回避预防性全脑照射（HA-PCI）与传统预防性全脑照射（PCI）对小细胞肺癌（SCLC）患者白质（WM）微观结构和脑网络拓扑结构的影响。研究采用多中心随机对照试验设计，纳入70名患者，通过扩散张量成像（DTI）和图形理论分析，评估了治疗前后白质完整性和脑网络组织的变化。
结果显示，HA-PCI和PCI均导致白质微观结构的显著变化，表现为主要白质束（如胼胝体）的分数各向异性（FA）降低和平均扩散率（MD）增加。尽管两组在FA和MD的变化上无显著差异，但PCI组表现出更明显的脑网络拓扑结构退化，包括全局效率降低和特征路径长度增加，表明信息传递效率下降。相比之下，HA-PCI组在这些指标上相对稳定，提示海马回避可能有助于保护脑网络的功能完整性。此外，脑网络拓扑指标与神经心理学测试结果（如记忆和语言能力）显著相关，进一步支持了脑网络完整性与认知功能之间的联系。
研究还发现，PCI组的局部海马效率降低和特征路径长度增加更为显著，且这些变化与记忆测试表现下降相关。尽管HA-PCI在保护海马体积方面显示出优势，但其对认知功能的长期影响仍需进一步研究。
总之，HA-PCI在维持脑网络拓扑结构方面可能优于传统PCI，但两种治疗均对白质微观结构造成显著影响。研究强调了海马回避的潜在神经保护作用，但其临床意义仍需更多长期数据验证。
04
Tumor cells upregulate neurotransmitter GABA in the choroid plexus through STAT6-Bestrophin1 signaling, promoting leptomeningeal dissemination
Diganta Das and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1476–1490, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf027
编译：张博塬 万大海
软脑膜播散（Leptomeningeal Dissemination, LMD）是晚期肿瘤患者中最具破坏性的并发症之一，常见于乳腺癌、肺癌等实体瘤的终末阶段。肿瘤细胞通过脑脊液（CSF）在脑室和软脑膜系统中扩散，形成弥漫性转移灶。由于血脑屏障和血脑脊液屏障的存在，大多数化疗药物难以有效到达病变部位，使得LMD的治疗选择极为有限，患者中位生存期通常仅为数周至数月。
近年来研究发现，尽管CSF环境营养匮乏（低葡萄糖、低氨基酸、低生长因子），肿瘤细胞仍能通过代谢重编程适应这一恶劣微环境。其中，神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的代谢利用被认为是肿瘤细胞在CSF中存活的关键机制。然而，CSF中GABA水平上调的具体机制以及肿瘤细胞与脉络丛上皮细胞（Choroid Plexus Epithelium, CPE）之间的相互作用尚未明确。
一、实验方法
1. 患者组织样本分析 收集乳腺癌和肺癌脑转移患者的尸检脑组织，通过免疫组化和免疫荧光分析同侧、对侧和正常CPE区域中pIL13RA1、pSTAT6、GAD67和BEST1的表达差异。共纳入乳腺癌脑转移尸检样本3例、肺癌脑转移2例，均经神经病理学确诊，并采用7.0 T MRI指导精准取材，确保CPE区域定位误差<0.5 mm。
2. 体外细胞模型： 建立肿瘤细胞与CPE的共培养体系，研究细胞间通信；使用IL13敲除和过表达的肿瘤细胞株，验证IL13的特异性作用；应用STAT6抑制剂，分析信号通路的具体环节。建立血-脑脊液屏障（BCSFB）Transwell模型，测得TEER稳定>250 Ω·cm²，屏障完整性>95%，用于评估肿瘤细胞跨屏障侵袭。
3. 体内动物模型：心内注射模型——模拟肿瘤细胞血行转移至脑的过程；枕大池移植模型——直接将肿瘤细胞注射至小鼠枕大池，建立LMD模型；使用生物发光成像（BLI）技术动态监测肿瘤生长和转移。
4. 分子生物学技术：流式细胞术检测表面标志物表达；ELISA测定GABA浓度；qPCR分析基因表达水平；免疫荧光染色进行定位和定量分析。ChIP-qPCR证实STAT6直接结合GAD1启动子区（富集倍数12.4倍，p<0.01）；膜片钳记录显示IL13刺激后CPE外向氯电流密度增加4.6倍。
二、研究结果：STAT6-Estrophin1-GABA轴的发现与验证
1. 肿瘤源性IL13激活脉络丛IL13RA1-STAT6信号通路
研究者通过对乳腺癌和肺癌脑转移患者的尸检样本进行分析，发现肿瘤同侧脉络丛区域中磷酸化IL13RA1（pIL13RA1）和磷酸化STAT6（pSTAT6）表达显著高于对侧和正常脑组织。
体外实验进一步证实，外源性IL13处理可显著上调CPE细胞中IL13RA1和pSTAT6的表达水平。
通过建立肿瘤细胞与CPE的共培养体系，研究发现只有表达IL13的肿瘤细胞（如MDA-MB-231、SKBR3、LuBM5）才能激活CPE中的STAT6信号。利用IL13敲除（IL13kd）肿瘤细胞进行共培养时，CPE的pSTAT6水平显著降低，而IL13过表达（IL13oe）则进一步增强STAT6磷酸化。这些结果表明肿瘤源性IL13是激活CPE中STAT6信号的关键因子。
非接触Transwell实验证实：IL13oe组CPE pIL13RA1表达比IL13kd组高3.8倍（p<0.001），提示旁分泌作用。
心内模型中，IL13kd小鼠LMD发生率降至20 %，而对照组为80 %；生存期延长中位数达18天（HR=0.31，p<0.0001）。
2. STAT6信号上调GABA合成酶GAD67
GABA在脑内主要由谷氨酸脱羧酶（GAD）催化合成，存在GAD65和GAD67两种亚型。研究发现，外源性IL13处理可选择性地上调CPE中GAD67（由GAD1基因编码）的表达，而对GAD65无明显影响。这种上调效应可被STAT6抑制剂（AS1517499）完全阻断，表明IL13通过STAT6信号特异性调控GAD67。
在患者样本中，肿瘤同侧CPE的GAD67表达显著高于对侧和正常组织。
体内实验进一步证实，注射IL13kd肿瘤细胞的小鼠CPE中GAD67表达明显低于注射野生型肿瘤细胞的小鼠。这些结果一致表明，肿瘤源性IL13通过STAT6信号通路上调CPE中的GAD67表达，促进GABA合成。
3. BEST1通道介导GABA释放至CSF
为探究GABA如何从CPE释放至CSF，研究者检测了多种GABA转运蛋白的表达。结果发现，BEST1（Bestrophin-1）在肿瘤同侧CPE中表达显著上调，且这一上调依赖于IL13-STAT6信号通路。
外源性IL13处理可诱导CPE中BEST1表达，而STAT6抑制剂可阻断这一效应。
与肿瘤细胞共培养后，CPE细胞的GABA释放量显著增加。通过建立血脑脊液屏障（BCSFB）模型，研究发现STAT6抑制剂处理可降低CSF中的GABA水平，并减少肿瘤细胞中GABA代谢酶ABAT的表达，进一步证实了STAT6-BEST1轴在调节CSF-GABA水平中的关键作用。
三、临床转化前景
本研究最重要的发现之一是STAT6抑制剂的治疗潜力。在两种LMD动物模型中，STAT6特异性抑制剂AS1517499处理可显著：降低CPE中pSTAT6、GAD67和BEST1的表达水平；减少CSF中的GABA浓度；抑制肿瘤细胞在软脑膜中的生长和扩散；延缓脊髓转移的发生；显著延长小鼠生存期。这些结果表明，靶向STAT6-Estrophin1-GABA轴可能成为LMD治疗的新策略。特别是AS1517499具有良好的脑脊液渗透性，为其临床转化提供了可能性。
此外，研究发现IL13敲除肿瘤细胞虽然体外增殖能力未受影响，但在体内形成LMD的能力显著降低，提示针对肿瘤源性IL13的治疗也可能具有应用价值。联合靶向肿瘤细胞IL13分泌和CPE STAT6信号通路可能产生协同治疗效果。
本研究不仅解释了肿瘤细胞如何在营养匮乏的CSF中存活，也为LMD治疗提供了新的靶点。
图5：LMD肿瘤IL13介导的pSTAT6信号上调CPEs中的细胞溶质GABA合成酶和GABA释放通道。LMD衍生的IL13介导的CPEs中STAT6通路上调的示意图，导致细胞质GABA合成酶GAD67的表达增加，并释放细胞因子GAD67。用“IL13-IL13RA1-STAT6-GAD67-BEST1-GABA-ABAT”七步闭环，形象解释了“肿瘤细胞如何遥控脉络丛，把营养匮乏的 CSF 改造成可代谢的微环境”，并指明 AS1517499 的精准干预位点
05
IRS2 as a driver of brain metastasis in colorectal cancer: A potential target for novel therapeutic strategies
Inbal Greenberg and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 7, July 2025, Pages 1729–1745, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf028
编译：郜彩斌 康福
结直肠癌（CRC）是脑转移瘤（BM）的第四大常见病因，且发病率持续上升，但驱动CRC形成脑转移瘤的分子机制仍不明确。我们对基础医学基因组数据库进行了分析，该数据库包含来自原发灶和转移灶的35,000多例结直肠癌样本。通过多种体外实验（共培养系统和三维球体形成实验）、体内模型（颅内和皮下小鼠模型）以及离体模型（结直肠癌患者来源外植体），我们探究了胰岛素受体底物2（IRS2）在结直肠癌脑趋向性中的作用。利用RNA测序和海马分析技术，我们系统评估了IRS2的分子和代谢效应。基于结直肠癌骨髓瘤小鼠模型，我们还验证了联合使用IRS2抑制剂NT219与5-氟尿嘧啶（5-FU）的治疗潜力。我们的研究揭示了结直肠癌骨髓（CRC BM）独特的基因组特征，并突显了IRS2在促进CRC骨髓形成中的作用。IRS2通过调控β-连环蛋白和氧化磷酸化（OXPHOS）通路发挥其效应。我们构建了CRC骨髓小鼠模型，并证明使用IRS2抑制剂NT219联合5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗，能显著抑制骨髓发育并延长生存期。我们的工作强调了IRS2在促进CRC脑适应中的独特作用，并为患有BM的CRC患者提出了一个新的治疗策略。
颅内其他恶性肿瘤
01
Distinct epigenetic and transcriptional profiles of Epstein-Barr virus-positive and negative primary CNS lymphomas
Ling Hai and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 4, April 2025, Pages 979–992, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae251
编译：陈进龙 郜彩斌
EB病毒 （EBV）+和EBV- 原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）具有不同的突变图谱，但它们的转录和表观遗传特征尚未整合和比较。这阻碍了对与分类和靶向治疗相关的病理生物学和分子差异的进一步了解。本研究对23例EBV-和15例EBV+ PCNSL（组织学分类为弥漫性大B细胞淋巴瘤）进行RNA测序和EPIC甲基化芯片阵列，进行无监督聚类分析，鉴定并整合差异表达和差异甲基化基因。结果本研究发现了两个不同的转录簇，分别对应EBV-和EBV+ PCNSL（P< 0.0001）。EBV+转录特征包含受B细胞中EBV癌基因密切调控的基因 （如GPR15、FCER2/CD23、SLAMF1/CD150）。通路富集分析发现，EBV-淋巴瘤中B细胞受体 （BCR） 和 WNT/β连环蛋白信号通路增强，而白细胞介素-10（IL-10）、NOTCH和病毒生命周期通路在EBV+ PCNSL中显著上调。相应地，BCR相关的SYK激酶活性在EBV- 肿瘤中富集，而JAK2在EBV+ PCNSL中过表达。表观遗传学分析显示EBV+ PCNSL中整体启动子甲基化水平降低，且甲基化簇能明确区分EBV和EBV+ PCNSL（P <0.0001）。该表观遗传特征与2,788例其他脑肿瘤及非恶性参考样本存在显著差异。CD79B（在EBV-疾病中维持B细胞持续增殖的关键BCR亚基）启动子区域的高甲基化，与其在EBV- PCNSL中的转录下调呈高度负相关（相关系数R=-0.7）。EBV+与EBV- PCNSL在转录组学及表观遗传学特征上存在显著差异，本研究证实了二者作为不同生物学亚型的分类。这些新发现的差异为理解其病理机制提供了新视角，可能为分子诊断及靶向治疗策略的制定提供指导依据。
图形摘要：
研究意义：
本研究证明，所有组织学分类为弥漫性大B细胞淋巴瘤的EBV+和EBV-PCNSL具有不同的转录和表观遗传特征。甲基化图谱可将其与2788例其他脑肿瘤和非肿瘤对照样本区分，支持其作为分子独特的亚型，并为靶向治疗提供依据。EBV+肿瘤中IL-10-JAK/STAT和NOTCH通路上调，而EBV−肿瘤中BCR和WNT通路激活，提示需针对不同亚型开发特异性疗法。
02
Fast intraoperative detection of primary central nervous system lymphoma and differentiation from common central nervous system tumors using stimulated Raman histology and deep learning
David Reinecke and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1297–1310, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae270
编译：翟玉龙
本研究介绍了一种名为RapidLymphoma的新型人工智能辅助诊断系统，结合受激拉曼组织成像（SRH）和深度学习技术，用于术中快速检测原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）并与其他常见脑肿瘤进行区分。PCNSL是一种罕见但治疗策略迥异的肿瘤，传统术中诊断方法如冰冻切片分析准确率较低（30.8%-89.6%），且耗时较长。RapidLymphoma通过SRH在3分钟内生成无标记的虚拟H&E样图像，并利用自监督学习算法实现快速分类。
研究团队在国际多中心前瞻性临床试验中测试了该系统性能，结果显示其在患者水平上的总体平衡准确率达97.81%，灵敏度为100%，优于冰冻切片分析（准确率77.77%）。此外，系统在区分PCNSL与IDH野生型弥漫性胶质瘤和脑转移瘤的独立测试中也表现出色，准确率均超过95%。RapidLymphoma还能生成可视化热图，突出显示关键组织形态学特征，为外科医生和病理学家提供直观反馈。
该系统通过简化样本处理流程和减少诊断所需组织量，显著提高了术中决策效率，尤其适用于立体定向活检等组织有限的场景。尽管存在少数误诊案例（如部分转移性腺癌和胶质母细胞瘤），但其高特异性使其成为术中诊断的有力工具。研究还展示了模型对未知病理类型的零样本学习能力，准确率达92%以上。未来通过扩大训练数据集，有望进一步提升其诊断能力。RapidLymphoma为PCNSL的快速精准诊断提供了创新解决方案，具有重要的临床转化潜力。
03
Gut microbiome modulates the outcome in primary central nervous system lymphoma patients undergoing chemotherapy: An ancillary study from the BLOCAGE trial
Isaias Hernández-Verdin and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2090–2104, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf059
编译：郜彩斌 康福
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗依赖于基于大剂量甲氨蝶呤的化疗方案（HD-MTX-CT）；然而，微生物群组成是否与治疗反应和临床结局存在特定关联尚不完全清楚。我们对2020年至2023年纳入临床试验NCT02313389和辅助研究NCT04253496的PCNSL患者进行了前瞻性研究，其中患者接受了一线HD-MTX为基础的多药化疗，而未接受巩固治疗。在治疗开始前和/或治疗开始后，收集了粪便（n=52）、脑脊液（n=52）和血浆样本（n=35）以进行宏基因组学、流式细胞术和代谢组学分析。随后，将纳入该封闭性临床试验的90例患者的血浆代谢组学数据用作验证队列。对微生物数据进行无监督聚类分析后，识别出两种不同的肠道微生物群落，其差异在于副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）的丰度，这一发现与单变量和多变量分析中的无进展生存期及总生存期均呈相关性。较高水平的副拟杆菌与血浆甜菜碱/缬氨酸代谢物增加以及脑脊液中CD8 T细胞浸润增强相关，提示肠道菌群与免疫调节之间存在联系。通过甜菜碱/缬氨酸含量对验证队列进行分层分析，证实了这些临床关联。我们的研究结果表明，肠道微生物群落可以调节接受标准治疗的PCNSL患者的临床结局。此外，在未来外部队列验证后，拟杆菌属的定量可能为患者分层和指导近期的个性化治疗策略提供基础。
04
Phase Ib study with expansion of ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in patients with relapsed/refractory central nervous system lymphoma
Lauren R Schaff and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2107–2116, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf104
编译：郜彩斌 康福
复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤的治疗选择有限，但布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼显示出良好前景。为提高疗效并降低耐药性，伊布替尼在一项临床前研究中与来那度胺联用，并在一项扩展的Ib期试验中与利妥昔单抗（R2 I）联用。方法：每日给予伊布替尼560mg（剂量水平1）或840mg（剂量水平2-4）；来那度胺在第1-21天每日给药10mg（剂量水平1+2）、15mg（剂量水平3）或20mg（剂量水平4）；利妥昔单抗500mg/m²每28天给药一次。利妥昔单抗治疗6个周期，来那度胺12个周期，伊布替尼持续给药。结果：共纳入25例患者（剂量水平1-3级各3例；4级6例；4级扩展队列10例）。中位年龄为67岁（范围41-85岁），中位 ECOG 1（范围0-2）。患者中位既往治疗方案数为2个（范围1-5）。常见不良事件包括血小板减少、皮疹和淋巴细胞减少。未观察到曲霉病或5级毒性。经过12.8个月的中位随访，20/25例（80%）患者出现缓解，中位最佳缓解时间为60天（范围25-615天）。中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95% CI：2.4-未达到），12个月无进展生存率为37%（95% CI：22%-63%）。中位总生存期尚未达到。治疗期间出现皮疹的患者 PFS 有所改善（HR：0.17,95% CI： 0.05-0.55 ， p-value=0.003）。R2 I耐受性良好，缓解率高，达到最佳缓解的时间短。中位 PFS 有限，但1/3的患者有持久的缓解>12个月。
01
Phase II trial of pathology-based tripartite treatment stratification for patients with CNS germ cell tumors: A long-term follow-up study
Hirokazu Takami and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 828–840, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae229
编译：刘仲涛
研究背景
1.背景介绍:这项研究是对1995年至2003年间进行的II期临床试验的长期随访，评估了基于组织病理学对CNS生殖细胞肿瘤（GCTs）进行三分组治疗的疗效。主要目标是评估标准化治疗方案的长期疗效，并识别相关的长期并发症。
2.研究内容:该研究涉及228例患者，研究基于组织病理学诊断，将病例分为三组进行治疗：生殖细胞瘤（n=161）、中等预后（n=38）和差预后（n=28），排除了一例成熟畸胎瘤病例。治疗包括分层化疗方案和不同的放疗剂量/覆盖范围。
3.文献综述:该研究基于日本多机构临床试验的结果，之前的初步研究结果已发表，但缺乏全面的纵向分析。研究表明，5年总生存率（OS）分别为生殖细胞瘤95%-100%和非生殖细胞瘤GCT（NGGCT）70%-80%。然而，长期生存带来的副作用如继发性恶性肿瘤、脑血管损伤、认知衰退、激素缺乏和神经功能缺损等问题日益受到关注。
核心内容
1.研究方法:
三组分层和治疗方案:
生殖细胞瘤组：接受3个周期的卡铂和依托泊苷联合治疗（CARE方案），并进行局部放疗（24 Gy）。
中等预后组：接受类似的CARE方案，但放疗剂量更高（30 Gy局部放疗加20 Gy肿瘤部位加量），随后进行5个周期的CARE化疗。
差预后组：接受异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷联合治疗（ICE方案），并进行全脑脊髓放疗（CSI，30 Gy）加肿瘤部位加量（30 Gy），共5个周期的ICE化疗。
随访:数据收集包括年龄、性别、肿瘤位置、治疗历史、实验室检查结果（特别是肿瘤标志物）和病理诊断。随访时间为2021年4月至2022年7月。
2.实验设计:
患者分组:228例患者分为生殖细胞瘤（161例）、中等预后（38例）和差预后（28例）三组。
治疗方案: 根据病理学诊断，采用不同的化疗方案和辐射剂量/覆盖范围。生殖细胞瘤患者接受3周期的卡铂和依托泊苷联合化疗（CARE方案），并辅以局部扩展辐射治疗（24 Gy）。中间预后组患者接受类似的治疗结构，但辐射剂量增加至30 Gy，并在肿瘤部位增加20 Gy的靶向照射。预后不良组患者接受更为激进的化疗方案（ICE方案），并结合全脑脊髓照射（CSI）。
数据收集:包括临床图表、治疗历史、复发、生存率和最终随访数据。
3.结果与分析:
生存率:生殖细胞瘤组的10年和20年无事件生存率（EFS）分别为82%和73%，总生存率（OS）分别为97%和92%。中等预后组和差预后组的10年和20年EFS分别为76%/66%和49%/49%，OS分别为87%/70%和61%/53%。
复发:生殖细胞瘤组中，35例复发（26例无STGC，9例有STGC），中位复发时间为49个月，平均92个月。28.6%的复发发生在10年后。
治疗相关并发症:16例患者发生19次治疗相关并发症，10年和20年的累积事件发生率分别为1.9%和11.3%。
4.讨论:
治疗疗效:生殖细胞瘤组中，有无STGC的EFS无显著差异，但中等预后组和差预后组的生存率显著低于生殖细胞瘤组。
复发和并发症:生殖细胞瘤组中，复发多发生在放疗区域外，尤其是基底节区的生殖细胞瘤。治疗相关并发症在20年内累积发生率为11.3%。
长期随访的重要性:长期随访对于监测复发和治疗相关并发症至关重要，特别是对于年轻患者，需平衡治疗效果和生活质量。
结论
这项研究表明，基于病理学的分层治疗策略在CNS GCTs的管理中具有长期疗效，但仍需改进对NGGCT的治疗强度，并加强对生殖细胞瘤复发的监测。研究强调了在治疗过程中平衡疗效和副作用的重要性，特别是在年轻患者中。这篇论文为CNS GCTs的长期治疗和随访提供了宝贵的见解，对未来的临床研究和治疗策略制定具有重要意义。
王樑 教授 空军军医大学唐都医院 ● 空军军医大学唐都医院神经外科副主任 ● 唐都医院前沿医学创新中心研究员，博士生导师 ● 唐都医院脑胶质瘤中心主任 ● 美国加州大学旧金山分校和约翰霍普金斯大学访问学者 ● 陕西省杰出青年科学基金获得者 ● 陕西省高校青年创新团队学术带头人 ● 王忠诚神经外科医师奖-青年医师奖获得者 ● 中国脑胶质瘤青年科学家奖获得者 ● 中国脑胶质瘤协作组副组长 ● 中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员 ● 中国抗癌协会脑胶质瘤专委会青年委员会主任委员 ● 中国抗癌协会青年理事会常务理事 ● 陕西省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员 ● 陕西省医师协会神经外科分会常务委员 ● 陕西省医师协会颅底外科分会常务委员 ● 陕西省抗癌协会青年理事会常务理事
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