Milano超分割加速放疗治疗高危髓母细胞瘤的长期疗效，以及分子亚型的影响

Long-term outcome of the Milano-hyperfractionated accelerated radiotherapy strategy for high-risk medulloblastoma, including the impact of molecular subtype

Maura Massimino and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 209–218, doi: 10.1093/neuonc/noae189

编译：刘竞辉

背景：我们对所有高危亚组的残留转移灶（M+）髓母细胞瘤应用了该治疗方法，包括大细胞型／间变亚型、TP53突变以及 MYC/MYCN 扩增。

方法：3岁以上的患者在术后接受了分期和组织生物学分析，随后依次接受了大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、大剂量依托泊苷（HD-VP16）、大剂量环磷酰胺（HD-Cyclo）和大剂量卡铂（HD-Carbo）治疗。对于接受放疗的患者，采用每日两次，每次1.3 Gy的超分割加速放疗（HART-CSI），总剂量根据患者年龄和放疗前对化疗（CT）的反应进行调整：年龄小于10岁且获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）或无转移病灶的患者为31.2 Gy，其他/年龄较大的患者为39 Gy。对于后颅窝/M+给予加量照射，总剂量分别为60 Gy/9 Gy，但如果转移结节非常大或患者年龄非常小则避免加量。如果放疗前阶段未获得CR/PR以及所有M0患者（无论放疗前/后），均给予两疗程的大剂量噻替派治疗。在组织样本可用的情况下进行了亚组分析。

结果：共纳入89例患者，中位年龄为8.8岁，中位随访时间为136个月。5年和15年的总生存率（OS）分别为75.9%和66.5%，无事件生存率（EFS）分别为 68.2%和65.3%；5例死亡事件与复发无关（3 例发生继发性恶性肿瘤）。性别、年龄小于10岁、组织学亚型、MYC/MYCN扩增的存在与否、CSI 剂量的减少、未进行RT-boost治疗、实施清髓治疗、是否存在转移均不影响预后。在化疗后、HART前病情进展的患者（14/89）以及HART后病情稳定（SD）+进展（PD）的患者（10/89）对预后有负面影响（P<0.001）。在 66/89 例患者的样本中进行亚组分析，发现Sonic Hedgehog（SHH）组中的EFS显著低于组3和组4。年龄小于10岁的患者根据CT反应进行分层后，接受的全脑全脊髓放疗剂量较低。

结论：该治疗策略在正在进行的SIOPE协议中部分得到采用，证实了在所有高危类别中，无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）均优于此前报道的结果；SHH型肿瘤侵袭性最高。

myc家族扩增的髓母细胞瘤的分子和临床异质性与生存结局相关：一项多中心队列研究

研究内容

该研究旨在探究MYC/MYCN扩增髓母细胞瘤（MB）的临床生物学异质性，并确定其与疾病管理间的相关性。研究分析了超过1600例诊断病例中的MYC扩增MB（MYC-MB；n=64）和MYCN扩增MB（MYCN-MB；n=95）的临床和分子特征。

主要发现

1. MYC-MB：

大多数MYC-MB属于Group 3（79%），诊断时年龄≥3岁（69%）。

确定了一个“典型”极高风险（VHR）MYC扩增组（82%），其5年无进展生存率（PFS）仅为11%。

非典型MYC-MB患者（即非Group3/Group3且无其他风险特征，18%）的5年PFS为61%。

2. MYCN-MB：

MYCN扩增的SHH MB和具有额外风险因素的Group 3/4 MB分别定义了VHR和HR组。

VHR组的5年PFS为20%，HR组为46%。

无其他风险因素的MYCN扩增Group 3/4 MB的5年PFS为70%。

3. TP53突变：

在35例可评估的MYCN扩增SHH肿瘤中，22例携带TP53突变，其中75%为种系突变。

结论

MYC(N)扩增MB表现出显著的临床生物学异质性,结合分子组、亚组和临床因素的诊断方法能够进行风险评估。

VHR“典型”MYC肿瘤和SHH-MYCN扩增MB预后极差，迫切需要开发替代治疗策略。

传统的风险适应治疗适用于反应性较好的组别，如非典型MYC和非SHH-MYCN MB。

临床意义

该研究为MYC(N)扩增MB的风险评估提供了新的诊断方法，有助于个性化治疗策略的制定。

对于VHR“典型”MYC肿瘤和SHH-MYCN扩增MB，强调了开发新治疗策略的紧迫性。

对于预后较好的非典型MYC和非SHH-MYCN MB，传统的风险适应治疗仍然适用。

MYC依赖的丝氨酸和甘氨酸从头合成途径是Group3型髓母细胞瘤的可靶向代谢弱点

MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma

Magretta Adiamah and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 237–253, doi: 10.1093/neuonc/noae179

编译：黄蒙

研究内容

该研究旨在评估儿童髓母细胞瘤（MB）幸存者在接受不同治疗方法后的长期神经认知结果和功能独立性，并与兄弟姐妹对照组进行比较。研究分析了505名成年MB幸存者和727名兄弟姐妹的神经认知问题、慢性健康状况（CHCs）和功能独立性，探讨了治疗方法对长期生活质量的影响。

主要发现

1.神经认知障碍：

与兄弟姐妹相比，MB幸存者在记忆和任务效率方面的神经认知障碍风险增加了4至5倍。

当代基于风险评估的治疗（如低剂量全脑全脊髓照射[CSI]联合化疗）并未显著降低神经认知障碍风险。

1990年代接受治疗的幸存者比1970年代接受治疗的幸存者记忆障碍风险更高（相对风险[RR] 2.24）。

2.慢性健康状况（CHCs）的影响：

感觉运动障碍、听力问题和癫痫分别与任务效率和记忆障碍风险增加相关（风险增加21-42%）。

治疗相关的慢性健康状况和神经认知障碍与功能独立性下降显著相关。

3.功能独立性：

幸存者在就业、独立生活、日常生活/个人护理需求帮助、驾驶执照和婚姻/伴侣状况等方面表现出较低的功能独立性。

神经认知障碍和慢性健康状况是非独立性的重要预测因素。

结论

尽管儿童髓母细胞瘤的治疗方法不断改进，长期幸存者仍面临显著的神经认知障碍风险，且这些风险与慢性健康状况密切相关。

当代治疗方案未能显著降低神经认知障碍的发生率，提示需要进一步优化治疗策略以减少长期副作用。

神经认知监测和慢性健康状况管理对改善幸存者的功能独立性和生活质量至关重要。

临床意义

1.长期随访的重要性:研究强调了儿童髓母细胞瘤幸存者需要长期神经认知和慢性健康状况监测，以早期发现并干预相关问题。

2.治疗策略优化：当代治疗方案虽提高了生存率，但未能显著改善神经认知结果，提示需要开发更精准的治疗方法以减少神经毒性。

3.功能独立性的支持：针对神经认知障碍和慢性健康状况的干预措施（如康复训练、心理支持）可能有助于提高幸存者的功能独立性和生活质量。

4.患者生活质量改善:

研究结果为临床医生提供了重要参考，帮助制定个性化随访和支持计划，以改善幸存者的长期预后和生活质量。

背景：髓母细胞瘤 (MB) 是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一。现有的MB临床前在体模型系统加深了我们对调控MB发生发展相关分子机制的理解。然而，这些模型具有不适合大规模研究的缺陷。本研究旨在探究基于斑马鱼的异种移植模型是否能够重现MB的生长并实现快速药物测试的效果。

方法：将9种不同的MB细胞系或患者来源的细胞移植到囊胚期斑马鱼的胚胎中，随后利用活体成像监测肿瘤的发生发展和迁移。通过RNA测序研究在神经干细胞样培养基预处理后MB细胞转录组变化。此外，在96孔板内测试药物的治疗效果。

结果：我们的研究数据表明将MB细胞移植到斑马鱼胚胎的囊胚阶段，可引起原位肿瘤生长，并在移植后的24小时内观察到。神经干细胞培养基的预处理可加强肿瘤细胞向后脑区域的归巢及侵袭性。这种培养条件的改变使肿瘤细胞更具迁移性和神经元表型，包括诱导SEMA3A和EFNB1的表达，这两者都与MB患者较低的总体生存率相关。此外，原位斑马鱼MB模型具有用于快速药物测试的潜力。

结论：MB囊胚期斑马鱼异种移植模型为目前的MB小鼠异种移植模型提供了一种替代方案，其在快速评估肿瘤细胞的生长、神经趋向性和药物疗效等方面极具潜力。

背景：髓母细胞瘤（MB）是最常见的胚胎性恶性脑肿瘤之一。目前的分类标准将这些肿瘤分为4种类型（WNT、SHH、G3和G4）。近期建立了一种全面的分类标准，可明确许多以往未明确的分子亚型及预后。建立精准有效的亚型分类标准对于MB患者的临床诊断和管理至关重要，可以最大限度地在改善预后，以及降低并发症风险。

方法：本团队评估了纳米孔测序方法提供检测MB临床相关甲基化和拷贝数水平的能力。以金标准EPIC阵列为基准，我们将纳米孔测序应用于44个液氮冻存的MB标本的EPIC队列，并与传统综合诊断的116例MB队列进行了进一步的评估和比较。

结果：两个队列中的大多数MB（分别为42/44；95.5%和106/116；91.4%）可通过纳米孔测序技术进行准确分组。使用Flongle微流控技术的18例 MB可以完成更快速、更具成本效益的分析，其中分型准确率可达到94.4%（17/18）。纳米孔测序方法能够准确地检测28/30（93.3%）的MB亚型。

结论：这项研究是迄今为止使用Nanopore测序分析技术进行的最大规模的MB队列研究，确立证明了这项现代创新技术非常适用于MB分子分型。纳米孔测序具备精准诊断MB亚型的强大能力，并将在未来的临床试验中具备进一步细化MB分子分型的巨大潜力。

本研究通过整合单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、空间转录组学（Stereo-seq）及染色质可及性（snATAC-seq）等多组学技术，系统解析了髓母细胞瘤（MB）的细胞状态与空间异质性。研究基于51例患者样本和300例队列数据，识别出三种主要恶性细胞群体：祖细胞样细胞、周期细胞和分化细胞，并发现它们分别富集于“干细胞样区域”和“成熟区域”中。祖细胞样和周期细胞主要位于干细胞样区域，表现出较高的染色体拷贝数变异（CNV）一致性；而成熟区域则呈现多种CNV模式及更广泛的生物学功能。空间轨迹分析揭示肿瘤细胞从干细胞样区域向成熟区域演化的过程，并发现微环境成分（如星形胶质细胞、小胶质细胞和成纤维细胞）在维持干细胞性或促进分化中起关键作用。研究还通过患者来源异种移植（PDX）小鼠模型验证了上述空间进化特征。该成果构建了首个MB空间多组学图谱（MESSMA），为理解MB发病机制及开发靶向治疗策略提供了重要资源。

本研究是一项国际回顾性研究，聚焦于婴幼儿及早期儿童（诊断时年龄<6岁）结节促结缔组织增生/Sonic Hedgehog髓母细胞瘤首次复发后的治疗与生存。研究共纳入147例患者，其初次治疗均避免了全脑全脊髓放疗。核心结论是，尽管通过积极治疗，复发后3年生存率可达61.6%，但预后仍不理想，且挽救治疗伴随显著毒性。

核心发现：

1.  挽救性全脑全脊髓放疗是关键：在多变量分析中，挽救性CSI是改善生存的独立显著因素。然而，临床实践中CSI高剂量（>24 Gy）与严重远期神经毒性相关。

2.  复发模式指导治疗选择：约40%的复发为局部复发。这类患者更常接受手术切除、局部放疗或低剂量CSI（≤24 Gy），且疗效良好（低剂量CSI组3年生存率87.8%）。这表明，对可手术切除的局部复发，可考虑避免高剂量CSI的方案。

3.  联合治疗可能更优：接受CSI联合化疗（常规或高剂量）的患者，生存率优于仅接受CSI者，提示联合策略的价值。

4.  高剂量化疗联合干细胞救援的作用：挽救性HDC+AuHCR显示出有意义的临床获益趋势，但未达统计学显著性，可能与病例数较少有关。

5.  风险因素与毒性：复发年龄小（<36个月）、早期复发（<12个月）提示预后较差。治疗毒性显著，部分患者死于治疗相关并发症或继发恶性肿瘤，需警惕SHH亚型患儿可能存在的胚系突变风险。

本研究强调了预防复发的重要性，因患儿复发时仍非常年幼（中位3.4岁），应在一线治疗中追求最大治愈。复发后，治疗方案需个体化，结合复发模式、既往治疗等综合制定。

本研究通过对56例髓母细胞瘤FFPE临床样本进行高分辨率质谱蛋白质组学分析，识别出一个具有治疗抵抗性的分子亚群，并证实MYC免疫组化（IHC）可作为预测患者预后的强有力指标。研究发现，在排除WNT亚型肿瘤后，MYC IHC阳性是独立的不良预后因素，其风险比（HR）在整体生存分析中高达3.23（P<0.001），且与MYC基因扩增相比，能够识别出约两倍的高风险病例。这表明仅依赖MYC扩增检测会遗漏约50%的MYC高活性侵袭性肿瘤。

研究进一步在362例接受标准治疗的G3/4髓母细胞瘤患者队列中验证了MYC IHC的预后价值。多变量分析显示，即使在控制了年龄、转移状态、组织学类型、治疗方案及分子亚型等混杂因素后，MYC IHC仍保持显著的独立预测能力。此外，将MYC IHC整合至现有风险分层模型中，可显著提升对患者总生存期和无进展生存期的预测准确性，并使约20%的患者被重新划分为更准确的“极高危”类别。

该研究的重要意义在于提出了一种基于蛋白质组学的、经济高效的髓母细胞瘤分子分型新方法，并首次系统论证了MYC IHC作为一种临床易于实施的检测手段，在识别非WNT髓母细胞瘤中MYC驱动型高危亚群方面的优越性。这一发现有望在全球范围内推广，弥补当前基因检测技术（如FISH、甲基化分析）在可及性和成本上的局限，推动髓母细胞瘤的风险分层和治疗策略向更精准、更易普及的方向发展。

恶性横纹肌样瘤（RT）是侵袭性恶性肿瘤，主要影响年幼的儿童。目前发现，其特征性遗传基因改变是SMARCB 1的双等位基因失活。大约30%的患者中，存在1个SMARCB 1等位基因的改变，会导致特别不利的预后。最近被报道在不同的情况下出现体质嵌合体的SMARCB 1突变，称为散发性RT。我们的目的是系统地调查体质嵌合体散发性RT患者的发病率和临床影响，包括在EU-RHAB注册中的患者。研究筛选了29例RT患者，这些患者在肿瘤DNA中的SMARCB 1中至少有一个致病性小变异，并且不存在生殖系突变。我们重新筛选了血液来源的患者，并通过具有独特分子标识符的聚合酶链反应和超深度下一代测序控制了相应小变异的DNA。比较了有和没有嵌合体的患者和174例EU-RHAB对照的临床数据。结果发现，采用超级测序方法，在9/29例患者的血液来源DNA中检测到肿瘤相关SMARCB 1变体。在29例患者中有6例（21%）的变异等位基因频率（VAF）超过2%，假定为体质嵌合体，而1/3的VAF低于1%的患者记录了肿瘤DNA污染。6 例嵌合体阳性和20例阴性患者在诊断时的年龄、是否存在转移、无事件或总生存期方面无显著差异。结论证明体质嵌合体的致病性小SMARCB 1变异体被称散发性RT患者。这种变异的是具有临床意义的，需要在更大的，前瞻性的队列，包括检测SMARCB 1的结构变异体，来确定其相关性。

背景：针对细胞周期调控关键酶——细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）的抑制剂在中枢神经系统（CNS）肿瘤的早期研究中显示出治疗潜力。然而，由于CNS渗透能力有限、最佳治疗时长不明确以及系统性副作用等问题，这些药物在儿童脑肿瘤（PBTs）中的临床转化受到阻碍。

方法：我们评估了CDK4/6抑制剂在多种PBT细胞系中的效力，重点研究了Palbociclib在非典型畸胎性横纹肌样瘤（ATRT）中的效果，通过细胞活力实验和基因表达分析进行评估。同时，我们通过神经毒性和药代动力学研究评估了Palbociclib给药的疗效与安全性，并在小鼠脑膜播散性ATRT模型中进行生存期评估。

结果：Palbociclib在多种PBT细胞中展现出最高的活性，延长给药时间可使其GI50从微摩尔级降至纳摩尔级。它可下调BT16 ATRT细胞中关键细胞周期基因（CCNB1、CCNA2、CDK1）的表达。神经毒性标志物（GFAP、CD45、NeuN、Iba1）检测及药代动力学分析表明，鞘内给药是一种可行且有效的方式，能够提高脑脊液中药物浓度，避免系统毒性。最后，采用渗透泵（OP，以48 mg/kg剂量）进行节律性鞘内给药可延长两种小鼠脑膜播散ATRT模型的生存期，显示其作为脑膜播散肿瘤新型治疗策略的潜力。

结论：节律性鞘内给药方式增强了Palbociclib的疗效与安全性，提高了生存期，为治疗具有脑脊液播散特征的儿童脑肿瘤提供了有前景的新策略。

本研究探讨了SWI/SNF染色质重塑复合物在MYC亚型非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）中对谱系特异性转录因子（TF）功能的调控作用。ATRT是一种由SWI/SNF核心亚基SMARCB1缺失导致的致命性中枢神经系统胚胎性肿瘤。研究发现，SMARCB1缺失导致细胞分化相关的增强子丢失，但SWI/SNF如何与谱系特异性TF相互作用以激活增强子的机制尚不清楚。

通过多组学分析、患者来源的ATRT细胞及原位移植瘤模型，研究揭示了SMARCB1依赖性SWI/SNF复合物在招募AP-1、TEAD1和ZIC2等谱系特异性TF至增强子区域中的关键作用。这些TF在SMARCB1存在时被整合至一个依赖于AP-1亚基c-JUN的核心调控环路中，该环路在ATRT-MYC亚型中因SMARCB1依赖性超级增强子丢失而失效。在SMARCB1缺失的情况下，这些TF被隔离至启动子区域，维持细胞存活所必需的核心转录程序。靶向残留的启动子近端TF活性（如使用SWI/SNF ATP酶SMARCA4的蛋白质降解剂或间接抑制AP-1和TEAD活性的小分子抑制剂）可消除这些网络的表达，在体外降低细胞活力，并在原位移植瘤模型中延长生存期。

此外，研究还发现c-JUN表达缺失及其依赖的调控环路是ATRT-MYC亚型的特异性特征。在缺乏SMARCB1的情况下，非经典BAF（ncBAF）复合物通过超级增强子促进启动子近端的TF功能，而靶向ncBAF特异性亚基BRD9可破坏这种依赖关系。这些结果表明，SWI/SNF复合物不仅对谱系特异性TF在增强子上的结合和活性至关重要，而且在启动子近端的转录调控中同样发挥核心作用。

综上所述，本研究揭示了SWI/SNF复合物在ATRT中介导谱系特异性TF功能的核心机制，并证明了靶向残留TF活性是一种潜在的治疗策略，为将SWI/SNF生物学知识转化为临床实践提供了关键依据。

青少年和青年人中枢神经系统肿瘤：神经肿瘤学会关于诊断、治疗及未来方向的共识综述

Central nervous system tumors in adolescents and young adults: A Society for Neuro-Oncology Consensus Review on diagnosis, management, and future directions

Mary Jane Lim-Fat and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 13–32, doi: 10.1093/neuonc/noae186

编译：郜彩斌 康福

儿童后颅窝症状量表：儿童后颅窝脑肿瘤住院康复治疗的损害和结果

The Pediatric Physiatric Posterior Fossa Symptoms scale: Impairments and outcome in pediatric inpatient rehabilitation for posterior fossa brain tumors

Jennifer Wu and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 508–516,doi:10.1093/neuonc/noae199

编译：郭少春

儿童头颅立体定向放射手术： Meta分析和国际立体定向放射外科协会实践指南

关于立体定向放射外科（SRS）在儿童患者中的应用的数据十分有限。本系统综述旨在总结儿童颅脑立体定向放射手术的适应症和结果，为国际立体定向放射外科协会（ISRS）的共识指南提供参考。系统性综述采用系统性综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，分析了1989年至2021年间发表的有关SRS的英文文章，这些文章至少包含了5名儿童患者的治疗结果。MEDLINE数据库术语包括肿瘤类型和位置，以及放射外科和年龄特异性术语，排除了非临床报告、专家意见、评论和综述文章。针对髓母细胞瘤、颅咽管瘤、上胚瘤、胶质瘤和动静脉畸形（AVM）进行了与局部控制相关性的元回归分析。在113篇已确定进行审查的文章中，有68篇符合纳入标准。这些文章描述了约400名患有良性和恶性脑肿瘤的儿童患者以及5119名患有动静脉畸形的儿童患者接受头颅SRS治疗。良性肿瘤、恶性肿瘤和AVM的局部控制率分别为89%（95% CI，82%-95%）、71%（95% CI，59%-82%）和65%（95% CI，60%-69%）。未发现局部控制与患者、肿瘤或治疗相关变量有明显关联。本综述首次对儿童脑肿瘤和动静脉畸形的SRS治疗结果进行了总结。虽然儿童患者的数据报告有限，但SRS似乎提供了可接受的局部控制率。作者进一步提出了ISRS共识指南，以指导儿童患者合理使用头颅SRS。

癌症儿童中枢神经系统免疫治疗相关的神经毒性

Immunotherapy-related neurotoxicity in the central nervous system of children with cancer

Jiasen He and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 625–643, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae243

编译：郜彩斌 康福

遗传祖先超群体在儿科中枢神经系统肿瘤中的分布及预后差异：基于儿科脑肿瘤图谱和儿科神经肿瘤学联盟的研究

Genetic ancestry superpopulations show distinct prevalence and outcomes across pediatric central nervous system tumors from the Pediatric Brain Tumor Atlas and Pediatric Neuro-Oncology Consortium

Ryan J Corbett and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1356–1371, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf017

编译：刘竞辉

Characterizing long-term neurocognitive outcomes through diffusion tensor imaging in childhood brain tumor survivors

Ryan T Oglesby and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2182–2193, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf083

编译：翟玉龙

本研究针对诊断时平均年龄仅1.7岁的恶性脑肿瘤患儿，首次系统性地探究了治疗相关耳毒性（感音神经性听力损失，SNHL）对其长期认知发展的独特影响。

研究发现，在接受以铂类药物为基础的化疗（伴或不伴局部质子/光子放疗）的患儿中，SNHL发生率高达67%，且绝大多数（79%）在治疗开始后6个月内出现。SNHL的发生与诊断时年龄更小显著相关，但与性别、是否接受放疗（化疗+放疗vs.仅化疗）或治疗风险分组无关。最关键的发现是，SNHL的出现显著改变了患儿的神经认知发展轨迹。在SNHL发生后，其智力功能（IQ）的发展速度从稳定转为每年下降1.46分（对于幕上肿瘤患儿，下降速度高达每年2.84分）；同时，家长报告的注意力问题开始逐年增加，而原本随年龄增长而提升的适应性功能（如自我照顾技能）发展则陷入停滞。

研究强调，对于这个治疗时大脑正处于快速发育关键期的脆弱群体，SNHL是一个独立且可干预的风险因素，会加剧其认知后遗症的严重程度。这强烈提示，在癌症治疗过程中，必须将听力监测与保护提升至至关重要的地位。临床应积极考虑采用耳保护剂（如硫代硫酸钠）、保护耳蜗的精准放疗技术，并在确诊SNHL后，通过加强助听器佩戴依从性、提供视觉辅助教学（如视觉语音法）等早期干预措施，以最大限度减轻听力损失对患儿智力、注意力和生活技能发展的长期负面影响。此外，加强对患儿家长的教育，使其认识到听力干预对认知保护的重要性，并为其争取必要的学业支持，也至关重要。未来研究需进一步探索不同严重程度听力损失的差异影响、社会经济地位的保护性作用，以及通过神经影像学阐明SNHL影响认知发展的神经病理机制。

胚胎型脑瘤是儿童癌症相关死亡的首要原因，而放疗对低龄儿童神经发育的严重损害，推动了无放疗治疗策略的探索。儿童肿瘤学组开展的ACNS0334Ⅲ期随机试验，首次聚焦高剂量甲氨蝶呤在36个月以下高危胚胎型脑瘤患儿中的应用价值，为该群体的精准治疗提供了关键证据。

该研究的核心发现在于甲氨蝶呤的疗效具有显著的肿瘤亚型特异性。在髓母细胞瘤（MB）患者中，添加甲氨蝶呤的治疗组完全缓解率达63%，远超未使用组的30%，其中高危3组髓母细胞瘤（G3 MB）获益尤为显著，5年无事件生存率（EFS）从33.3%提升至70%，总生存率更是从40%提高到80%。值得关注的是，11例高危SHH亚型髓母细胞瘤患儿经强化化疗后，全部实现5年无病生存，且91%未接受放疗，证实了充分强度化疗在避免放疗损伤方面的潜力。这一结果填补了幼儿高危髓母细胞瘤无放疗治疗的空白，为分子亚型导向的治疗方案提供了有力支撑。

研究也清晰界定了甲氨蝶呤的适用边界。对于非髓母细胞瘤胚胎性肿瘤，如多层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）和松果体母细胞瘤（PB），添加甲氨蝶呤并未带来获益，反而其相关毒性可能延误治疗周期，降低整体治疗强度。这提示不同分子特征的胚胎性脑瘤对化疗药物的敏感性存在本质差异，盲目扩大甲氨蝶呤的应用范围可能适得其反。

ACNS0334采用1:1随机分组，结合历史对照和分子表征分析，既保证了试验的科学性，又应对了罕见病研究的样本量挑战。但其局限性亦不容忽视：缺乏长期神经认知结局数据，无法全面评估无放疗策略的远期获益；作为最后一项未进行前瞻性分子分型的大型多中心试验，其入组人群的分子异质性可能影响结果解读。

该研究的临床启示深远。其一，证实了分子分型在儿童胚胎型脑瘤治疗中的核心指导作用，未来应优先开展整合分子风险分层的临床试验。其二，为G3 MB患儿提供了新的标准治疗选择，ACNS0334的甲氨蝶呤方案可作为该亚型的优选无放疗方案。其三，明确了ETMR和PB需探索新的治疗策略，包括放疗与高剂量化疗的优化组合。

总体而言，ACNS0334试验精准定位了高剂量甲氨蝶呤在儿童高危胚胎型脑瘤治疗中的角色，既彰显了其在特定亚型中的显著疗效，也警示了其在其他亚型中的无效性。这一成果推动了儿童脑瘤治疗从“一刀切”的强化化疗向分子导向的精准治疗转变，为后续研究指明了方向——唯有基于分子特征的个体化治疗，才能在提升疗效的同时，最大程度保护幼儿的神经发育。