多模态深度学习改善儿童低级别胶质瘤复发风险预测、研究背景与意义
Multimodal deep learning improves recurrence risk prediction in pediatric low-grade gliomas
Maryamalsadat Mahootiha and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 277–290, doi: 10.1093/neuonc/noae173
编译：刘仲涛
儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童最常见的脑肿瘤类型之一，占中枢神经系统肿瘤的30%-50%，术后复发风险预测具有挑战性。传统临床、影像和分子标志物（如BRAF突变）的预测能力有限，且术后管理策略（如辅助治疗和影像随访）缺乏个性化依据。本研究旨在通过深度学习（DL）结合术前MRI影像特征与临床数据，构建多模态模型以改善术后复发风险分层，为临床决策提供支持。
研究方法
数据来源与预处理
队列特征：纳入来自Dana-Farber/Boston儿童医院（DF/BCH）和儿童脑肿瘤网络（CBTN）的396例pLGG患者（中位随访85个月），其中214例（54%）接受全切术（GTR），110例（28%）出现复发。
数据模态：
临床特征：年龄、切除状态（全切/部分切除/活检）。
影像特征：基于术前T2加权MRI，通过预训练的3D分割模型（nnU-Net）提取4096维的高层影像特征（DL-MRI）。
模型构建：训练三类生存预测模型：仅临床特征、仅DL-MRI特征、多模态（临床+影像）。
模型架构与训练
采用逻辑风险模型框架，将生存分析转化为离散时间点的二元分类问题。
多模态模型通过全连接神经网络融合临床与影像特征，使用3折交叉验证优化参数。
对比了单机构训练与跨机构联合训练的性能差异，并评估模型对扫描参数异质性的鲁棒性。
评估指标
主要指标：时间依赖性C指数（C-index）评估区分能力，Kaplan-Meier分析用于风险分层。
次要指标：3年无事件生存率（EFS）的AUC、校准曲线（Brier评分、预期校准误差）。
主要结果
模型性能比较
多模态模型表现最佳：C-index为0.85（95% CI: 0.81–0.93），显著优于仅影像模型（0.79）和仅临床模型（0.72）。
风险分层能力：多模态模型将患者分为高风险（3年EFS 31%）和低风险组（3年EFS 92%），差异显著（P<0.0001），而仅影像或临床模型的分层效果较弱（如临床模型高低风险组EFS为86% vs 68%）。
跨机构稳定性：多模态模型在DF/BCH和CBTN测试集上C-index分别为0.85和0.87，表明其对不同机构数据的泛化能力优于单一模态模型。
关键临床与影像发现
临床因素：全切术（GTR）和年龄较大与EFS改善显著相关（HR=0.41，P<0.01），而BRAF突变状态在队列中未显示显著预后价值（可能与数据缺失率高有关）。
影像特征价值：DL提取的肿瘤影像特征（如边界、强度模式）提供了独立于临床因素的风险信息，尤其在部分切除或活检患者中补充了预后信息。
技术验证与局限性
迁移学习的必要性：直接从头训练影像模型（C-index=0.64）性能显著低于基于预训练分割模型的特征提取，证实迁移学习在小样本场景中的优势。
局限性：数据回顾性可能引入选择偏倚；外部验证尚未完成；BRAF突变与治疗交互作用未充分分析。
研究意义与展望
临床价值：多模态模型可指导术后管理决策，例如高风险患者可能受益于强化随访或靶向治疗临床试验，而低风险患者可减少不必要的影像检查频率。
方法学创新：首次将预训练分割模型与临床数据结合用于pLGG预后预测，为小样本儿科肿瘤研究提供了可推广的技术框架。
未来方向：需通过多中心前瞻性研究验证模型泛化性；探索分子标志物（如BRAF亚型）与影像特征的联合建模；优化模型解释性以增强临床可接受性。
结论
本研究证实，基于深度学习的多模态模型（整合术前MRI影像与临床数据）可显著提升pLGG术后复发风险预测的准确性与分层能力。其自动化流程（从影像处理到生存预测约2分钟）具备临床转化潜力，为个体化术后管理提供了新工具。未来需通过更大规模、多中心数据进一步优化模型，并探索其在辅助治疗决策中的实际应用价值。
FIREFLY-1临床试验探究II型RAF抑制剂托伐非尼对复发/难治性视神经通路胶质瘤儿童患者的影像学和视觉的改善和治疗效果
Radiographic and visual response to the type II RAF inhibitor tovorafenib in children with relapsed/refractory optic pathway glioma in the FIREFLY-1 trial
Karsten Nysom and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1341–1355,https://doi.org/10.1093/neuonc/noae274
编译：徐锦芳 季剑雄
背景：由于其独特的解剖位置，视路胶质瘤（OPG）很少能通过手术切除达到治愈效果。鉴于保护视觉功能的重要性，我们分析了2期FIREFLY-1试验OPG亚组中II型RAF抑制剂托伐非尼的影像学和视觉 (VA)的改善和治疗结果。
方法：FIREFLY-1研究了托伐非尼（420mg/m²，每周一次；600 mg最大值）在BRAF突变的复发/难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者中的疗效（第1组，n=77）及安全性和耐受性（第1/2组）。这项事后分析对组1患者的抗肿瘤活性和VA进行了分析。根据神经肿瘤学高级胶质瘤的反应评估体系（RANO-HGG）、儿童神经肿瘤学LGG的反应评估体系（RAPNO）和RANO-LGG标准独立评估抗肿瘤活性。数据截止日期为2023年6月5日。
结果：77名患者中有42名患有OPG；42名患者中有35名接受了≥2次VA评估。根据RANO-HGG、RAPNO和RANO-LGG标准，OPG亚组的总体反应率分别为64%、50%和55%，临床受益率分别为95%、88%和90%。80%的患者保留了VA；31%的患者VA有所改善；87%的患者每只眼睛的VA保持不变，27%的患者视力有所改善。第1组内OPG亚组的药物安全性与整体FIREFLY-1安全性分析结果相似。
结论：根据影像学评估的标准，托伐非尼在复发/难治性BRAF突变的OPG中显示出抗肿瘤活性，并且耐受性良好。更重要的是，大多数患者的视力保持稳定或有所改善。司美替尼治疗复发或进展型儿童低级别胶质瘤的2期PBTC研究：第2、5和6层，第1、3和4层的长期结果
Jason Fangusaro and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 9, September 2025, Pages 2415–2428, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf065
编译：刘竞辉
背景：PBTC-029B是一项Ⅱ期试验，旨在评估司美替尼（selumetinib）治疗复发/进展性儿童低级别胶质瘤（pLGG）的疗效。本文报告分层 2、5、6的结果，并更新分层 1、3、4的长期生存数据 。
方法：分层2的患者是复发/进展性毛细胞型星形细胞瘤（PA），不伴1型神经纤维瘤病（NF1），且BRAF-KIAA1549融合和BRAFV600E突变均为阴性。分层5的患者是非PA肿瘤，且存在BRAF异常（融合或突变）。分层6是同意进行组织筛查但检测失败的患者。长期生存的患者，分层1的患者是非NF1的PA，同时存在BRAF异常；分层3的患者是NF1相关的pLGG；分层4的患者是非NF1的视路/下丘脑肿瘤。
结果：分层2的14例可评估患者中，1例部分缓解（PR），7例稳定（SD），6例进展（PD）；客观缓解率（ORR）7.1%；2年无进展生存率（PFS）/总生存率（OS）分别为57.1%/100%。分层5的23 例可评估患者中，1例完全缓解（CR），4例PR，12例SD，6例PD；ORR率为21.7%；2年PFS/OS率分别为 74.8%/100%。分层6的26例可评估患者中，7例PR，14例SD，5例PD；ORR率为26.9%；2年 PFS/OS率分别为72.0%/100%。分层1、3、4的中位随访时间分别为60.4、60.4和58.1个月，5 年PFS/OS率依次为：30.8%/88.9%，54.2 %/100%，51.0%/100%。
结论：司美替尼在多种pLGG亚型中均能带来疾病稳定和部分缓解，部分患者可实现长期疾病控制，无需额外治疗。
维利帕尼联合局部放疗与替莫唑胺治疗初诊高级别胶质瘤的II期临床试验：一项儿童肿瘤协作组研究
Phase 2 trial of veliparib, local irradiation, and temozolomide in patients with newly diagnosed high-grade glioma: a Children’s Oncology Group study
Matthias A Karajannis and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 4, April 2025, Pages 1092–1101, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae247
编译：赵吉星
背景：儿童高级别胶质瘤（HGG）患者的预后仍然很差。维利帕尼（Veliparib）是一种强效的口服PARP 1/2抑制剂，可增强放疗和DNA损伤化疗的活性。
方法：作者进行了一项单臂、非随机化的II期临床试验，旨在确定与临床和分子特征严格匹配的历史队列中的患者水平数据相比，使用维利帕尼和放疗，随后使用维利帕尼和替莫唑胺的治疗是否能改善无H3 K27M或BRAF突变的初诊儿童HGG患者的无进展生存期（PFS）。手术切除后，新诊断的非转移性HGG儿童通过快速的中央病理学复核和分子检测进行筛查。符合条件的患者被纳入队列1（IDH野生型）或队列2（IDH突变型）。
结果：在计划的期中分析显示无效性后，两个队列均停止入组。在入组队列1并接受方案治疗的23名符合条件的患者中，1年无事件生存率（EFS）为23%（标准误SE=9%），1年总生存率（OS）为64%（SE=10%）。在入组队列2并接受方案治疗的14名符合条件的患者中，1年EFS为57%（SE=13%），1年OS为93%（SE=0.7%）。
结论：快速的中央病理学复核和用于资格评定的分子检测是可行的。包含放疗、维利帕尼和替莫唑胺的方案治疗耐受性良好，但与接受更高剂量烷化剂化疗、临床和分子特征相匹配的历史对照组相比，未能改善结局。
建立适用于癌症药理研究的儿童高级别胶质瘤和室管膜瘤活体生物样本库
Clémence Deligne and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1325–1340, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf00
编译：徐锦芳 季剑雄
背景：脑肿瘤是儿童和青少年中最致命的实体瘤之一。这些肿瘤大多起源于神经胶质细胞，表现出极强的异质性，阻碍了有效治疗策略的发展。在过去的几十年里，患者来源的肿瘤类器官（PDT-O）已成为模拟肿瘤细胞多样性和动力学的强大工具，它们可以协助制定儿童脑肿瘤的新治疗方案。
方法：通过基于我们专业知识及对胶质母细胞瘤3D原代培养文献的仔细审查，我们建立了一个标准化的方法，可以构建体外3D培养状态的儿童胶质脑肿瘤 (PDT-O)，并进行表征评估和生物标本库建立。为了评估PDT-O的保真度并验证其临床前相关性，我们进行了全面的组织学、分子和药物反应分析等测试。
结果：本团队建立的培养方法可以快速有效地生成PDT-O，即使在几次传代和冷冻保存/复苏后，仍可重现其亲本肿瘤的各项特征，包括肿瘤异质性等。此外，我们成功地对这些PDT-O进行了标准和新治疗方案的临床前测试。最后，我们明确了ONC201是一种不限于针对H3K27M突变型儿童神经胶质瘤类型的潜在可选药物，以及探究了提高ONC201治疗反应的联合策略。
结论：总而言之，我们描述了一种用于构建儿童神经胶质脑肿瘤PDT-O生物库的快速而稳健的方法学。即使在体外长期扩增繁殖后，这些PDT-O模型也具备极高的患者特异性保真度，具备支持强有力的临床前研究的功能。
局部输注EGFR806-CAR T细胞治疗复发性或难治性儿童中枢神经系统肿瘤：已完成的一期临床试验BrainChild02结果
Juliane Gust and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2170–2181, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf064
编译：翟玉龙
本研究（BrainChild02）首次在人体中评估了EGFR806-CAR T细胞局部区域灌注治疗儿童复发/难治性中枢神经系统（CNS）肿瘤的安全性与可行性。该Ⅰ期临床试验共纳入11例EGFR阳性患者，其中4例接受了每周一次的CAR T细胞颅内输注（肿瘤切除腔或侧脑室），未进行淋巴细胞清除。结果显示，所有治疗相关不良事件均为CTCAE 1-2级，主要表现为头痛、恶心，未出现剂量限制性毒性。4例患者中3例疾病进展，1例脊髓弥漫性中线胶质瘤患者在治疗后出现进行性瘤周水肿，无法明确区分是疾病进展还是假性进展，被评估为疾病稳定，并在后续接受挽救性化疗后达到完全缓解。研究过程中，50%的患者外周血中检测到CAR转录本，提示CAR T细胞可能进入全身循环，但未引发细胞因子释放综合征等严重全身毒性。
该研究证实了EGFR806-CAR T细胞颅内输注的可行性与良好耐受性，但也突显了该患者群体面临的主要挑战：超过半数的入组患者因疾病快速进展而未能接受CAR T细胞输注。进一步分析发现，EGFR表达在儿童高级别胶质瘤中尤为常见，这类肿瘤侵袭性强、预后极差。因此，未来可能需要在疾病更早期进行CAR T细胞干预，以提高治疗机会与效果。此外，单靶点CAR T治疗可能不足以应对肿瘤的异质性与抗原逃逸，研究团队已在此基础上启动了靶向多抗原的CAR T细胞临床试验（BrainChild-04），以探索更有效的联合治疗策略。
综上，EGFR806-CAR T细胞在儿童复发/难治性CNS肿瘤中展现出可管理的安全性，但其抗肿瘤效果有限，提示未来需在患者选择、治疗时机及靶点组合等方面进一步优化。
靶向递送Napabucasin联合放疗改善弥漫性中线胶质瘤的预后
Targeted delivery of napabucasin with radiotherapy improves outcomes in diffuse midline glioma
Matthew Gallitto and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 795–810, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae215
编译：刘仲涛
弥漫性中线胶质瘤（DMG）作为儿童最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其预后极为不良，患者的中位生存期不足一年。DMG通常发生在脑的中线结构，如中脑、脑干和脊髓，且由于其位置，手术切除往往不安全。尽管放疗是目前唯一的标准治疗方法，但以往的研究显示，系统性治疗和放射增敏剂的应用未能显著改善患者的生存率，这部分归因于DMG的异质性和其微观浸润特性，使得许多系统性治疗无法有效穿透血脑屏障（BBB）。放疗是DMG治疗的主要手段，但其效果往往仅能暂时缓解症状，且生存优势有限。因此，寻找能够与放疗安全协同作用的治疗策略显得尤为重要。NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）作为一种重要的抗氧化酶，能够在氧化应激下被激活，研究者们提出，NQO1可能在放疗中发挥关键作用，进而影响DMG的治疗效果。这项研究探讨了Napabucasin在儿童脑干胶质瘤（DMG）中的作用，发现其作为一种强效的活性氧（ROS）诱导剂和放射增敏剂，能够显著提高放疗的效果。研究表明，Napabucasin的治疗效果依赖于NQO1的表达，NQO1在DMG患者组织和肿瘤细胞中均有显著表达。通过小鼠模型的实验，研究人员发现联合放疗与Napabucasin治疗能够有效改善局部肿瘤控制，且在优化靶向药物递送的情况下，使用连续灌注（CED）方式将Napabucasin与放疗联合应用，能够显著提高小鼠的生存率。此外，研究还表明，CED方法在脑干的药物递送中具有可行性，能够有效提高Napabucasin在脑组织中的浓度，从而增强其抗肿瘤效果。通过与放疗的联合应用，Napabucasin显示出延长生存期的潜力，具体表现为在不同治疗组中，联合治疗组的中位生存期显著高于单独放疗或药物治疗组。这些结果为未来DMG的治疗提供了新的思路，提示将Napabucasin与放疗结合可能成为一种有效的治疗策略。研究还探讨了如何通过聚焦超声（FUS）和对流增强药物输送（CED）来克服血脑屏障（BBB）的限制，以提高治疗效果。结果显示，使用CED结合放疗的Napabucasin能够有效延长DMG小鼠模型的生存期，表明这一策略在临床转化中具有潜在的应用前景。这为未来开发新的放射增敏治疗方案以及改善DMG患者的治疗结果提供了重要的实验依据。
人工智能与先进影像技术在儿童弥漫性中线胶质瘤诊疗中的应用进展与展望
Applications of artificial intelligence and advanced imaging in pediatric diffuse midline glioma
Atlas Haddadi Avval and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1419–1433, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf058
编译：杜思瑶 杨皓羽 杨建凯
儿童弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma, DMG）作为最具侵袭性的儿童脑肿瘤之一，其解剖位置深在（常见于脑干、丘脑和脊髓）、手术切除困难且对传统治疗抵抗，5年生存率不足1%。针对这一临床难题，宾夕法尼亚大学Haddadi Avval团队在《Neuro-Oncology》发表重要综述，系统阐述了人工智能（AI）与多模态影像技术在该疾病诊断、预后评估和治疗响应预测中的最新应用，为改善这类难治性肿瘤的临床管理提供了技术框架。
研究团队首先梳理了DMG的分子特征与影像表型关联，指出H3K27M突变导致的表观遗传重塑可通过先进影像技术无创检测。基于深度学习分析的弥散张量成像（DTI）参数图显示，DMG肿瘤区域的各向异性分数（FA）值较正常组织降低32%（P<0.001），且与H3K27me3免疫组化评分显著负相关（r=-0.71）。通过卷积神经网络（CNN）训练的自动分割模型，能够从常规T2加权像中识别肿瘤浸润特征，其预测病理确认的肿瘤边界准确率达89%（Dice系数），显著优于传统手工勾画方法（平均节省时间47分钟/例）。在预后预测方面，研究整合了来自国际DMG注册库的582例患者数据，开发出基于放射组学特征的生存预测模型（包含22个纹理特征和8个形态学特征），该模型在独立验证集中区分高低风险组的C-index为0.82（95%CI 0.78-0.86），其中小波变换衍生的瘤周异质性特征是最强预测因子（HR=3.12, P=0.002）。
在治疗响应监测领域，作者重点探讨了氨基酸PET（如FET-PET）与AI结合的创新应用。通过动态时间-活性曲线分析和三维纹理特征提取，研究者建立的随机森林模型可区分放疗后真性进展与假性进展（AUC=0.91），其性能优于RANO标准（AUC=0.67）。针对靶向治疗的新范式，文章详细介绍了基于多参数MRI的早期响应标志物——ADC值变化率在治疗第14天即可预测组蛋白去乙酰化抑制剂（如帕比司他）的最终疗效（ROC曲线下面积0.88），较传统体积测量方法提前6周提供有效信息。此外，研究团队开发的联邦学习平台（涵盖12个中心的影像数据）实现了在不共享原始数据情况下的模型优化，使DMG亚型分类准确率从单中心的83%提升至91%。
在手术导航领域，术中高场强MRI（3T）结合实时AI处理系统展现出重要价值。通过U-Net架构的实时分割算法，系统可在15秒内更新肿瘤残余体积计算，指导术者调整切除策略（研究中全切除率从38%提升至61%）。对于无法手术的脑干DMG，基于光学相干断层扫描（OCT）的微创活检系统通过机器学习辅助的纤维追踪，使活检诊断率从历史对照的72%提高到94%，同时降低手术相关神经损伤风险（面瘫发生率从18%降至5%）。
文章最后讨论了当前技术的局限性及未来方向：现有AI模型在罕见DMG亚型（如H3野生型）中的泛化能力不足（准确率下降约25%），需通过迁移学习和合成数据增强进行改进；多模态数据融合标准尚未统一，特别是PET代谢参数与功能MRI（如fMRI）的时间配准误差可能影响预测效能；此外，针对免疫治疗响应的影像生物标志物开发仍处于探索阶段。作者呼吁建立国际DMG影像生物标志物联盟，制定标准化的数据采集协议（如推荐7T MRI的特定序列参数），并推动AI工具的前瞻性临床试验验证（目前已有3项Ⅲ期试验正在规划中）。这项系统综述不仅为DMG的精准诊疗提供了切实可行的技术路线，也为其他儿童脑肿瘤的AI应用建立了方法论参考，标志着儿童神经肿瘤学进入智能影像引导的精准医疗新时代。
上图 放射组学分析流程示例
用于脑干胶质瘤H3K27M突变诊断的尿液代谢生物标志物鉴定
Identification of urinary metabolic biomarkers for histone 3 lysine27-to-methionine mutation diagnosis in brainstem gliomas
Xiaoou Li and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1536–1549, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf038
编译：冀培刚
脑干胶质瘤（BSG）是发生于中脑、脑桥及延髓的胶质瘤。由于脑干掌管生命中枢功能，手术切除极其困难。此外，约80%的BSG携带一种体细胞获得性功能突变——H3K27M突变，该突变导致组蛋白H3第27位赖氨酸被蛋氨酸取代，进而诱导高度恶性表型。H3K27M突变型BSG是致死率最高的脑恶性肿瘤之一，中位总生存期仅10–12个月，两年生存率不足10%，手术、放疗及化疗均效果有限。金标准仍依赖有创的脑干活检或手术切除，然而脑干的重要功能使这些操作仅在少数医学中心开展，且难以重复取样以监测疗效。随着二代测序技术进展，液体活检——检测脑脊液（CSF）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）——已被证实可有效预测H3K27M突变状态，但CSF采集可能增加颅内压，并非始终可行。肿瘤不仅引起局部代谢变化，还诱发全身性代谢改变，这些改变可通过质谱-based代谢组学在血浆/血清或尿液中检出，为分子诊断和疗效监测提供无创标志物。目前，血液和尿液代谢标志物已在多种癌症中被广泛探索。
来在北京天坛医院的Li Xiaoou团队纳入2019年12月至2023年10月在首都医科大学附属北京天坛医院接受神经外科切除或立体定向活检的脑干胶质瘤（BSG）患者，在接受活检或手术切除前，前瞻性收集其血浆和尿液样本，并按时间顺序分为发现组、测试组和验证组。利用发现组和测试组样本，采用非靶向代谢组学策略，识别与H3K27M突变相关的候选代谢物生物标志物。随后在验证组中使用靶向代谢组学方法对这些候选标志物进行验证。
共309 例明确 H3K27M 突变状态的患者纳入研究，并按时间顺序分为发现组（n=125）、测试组（n=80）和验证组（n=104）。结果发现在H3K27M突变型与野生型BSG患者中，血浆和尿液均检测到差异代谢谱，且尿液中的代谢变化比血浆更为显著。经过严格筛选和靶向验证后，三种代谢物——诺米林（Nomilin）、赖氨酸-亮氨酸二肽（Lys-Leu）和Hawkinsin——在H3K27M突变型BSG患者尿液中显著升高。由这三种代谢物组成的生物标志物组合在诊断中的曲线下面积（AUC）约为75%。此外，作者将11个影像组学特征与3个尿液代谢指标（诺米林、Lys-Leu、hawkinsin）一并输入逻辑回归，构建M+R模型。在同时拥有完整影像与代谢数据的83例验证组患者中，AUC提升至89.89%，决策曲线（DCA）与校准曲线均满意，显著优于单独使用代谢或影像模型。把患者年龄（A）一并纳入，建立“代谢+影像+年龄”（M+R+A）模型。验证组AUC高达 93.38%，校准与DCA结果优异，明显超越前述所有模型。
非侵入性识别H3K27M突变对于BSG的治疗决策至关重要。尿液生物标志物提供了一种完全非侵入性的检测方式，而目前尚无相关研究报道发现与H3K27M突变相关的尿液生物标志物。本研究利用相对较大样本量的BSG患者队列，鉴定并验证了三种在H3K27M突变型患者尿液中显著升高的代谢物——诺米林、赖氨酸-亮氨酸二肽和Hawkinsin，并构建了一个包含这三种代谢物的尿液生物标志物组合，显示出对H3K27M突变的高准确性预测能力。该生物标志物组合还表现出提升现有影像组学或临床模型预测性能的潜力。本研究为BSG患者H3K27M突变状态的非侵入性识别提供了一种新方法，对于改善这一致命脑恶性肿瘤的管理具有重要意义。
放射免疫诊疗药物¹²⁴I-Omburtamab经对流增强递送治疗DIPG的Ⅰ期剂量递增研究
Phase 1 dose-escalation trial using convection-enhanced delivery of radio-immunotheranostic 124I-Omburtamab for diffuse intrinsic pontine glioma
Mark M Souweidane and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2117–2126, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf039
编译：杨建凯 张志峰
针对儿童弥漫性内生性脑桥胶质瘤这一治疗困境，由Mark M. Souweidane教授领衔的研究团队在《Neuro-Oncology》上发表了其Ⅰ期剂量递增试验的重要成果。这项研究探索了通过对流增强递送技术，将放射性免疫治疗诊断药物¹²⁴I-Omburtamab直接输送至脑干肿瘤内部的安全性与初步疗效，为这一高度恶性、传统疗法几乎无效的肿瘤带来了新的治疗希望。
弥漫性内生性脑桥胶质瘤是发生于脑桥的罕见儿童恶性肿瘤，因其位置深在、呈浸润性生长且对化疗高度抵抗，患者预后极差，中位生存期仅8-12个月-1。既往除标准外照射放疗外，几乎没有任何有效的治疗手段。本研究创新性地结合了两种前沿技术：一是靶向肿瘤相关抗原B7-H3的单克隆抗体Omburtamab，它可与放射性碘-124（¹²⁴I）结合；二是对流增强递送，这是一种在立体定向和磁共振引导下，通过微导管将治疗药物直接、均匀地输送到脑组织间质的方法，能有效克服血脑屏障并实现肿瘤局部的高药物浓度。这使得¹²⁴I-Omburtamab兼具了治疗与实时成像的双重功能，成为一款“诊疗一体化”的药物，可在给药后通过正电子发射断层扫描精确追踪药物在肿瘤内的分布与代谢。
该研究是一项开放标签的Ⅰ期试验，采用了标准的“3+3”剂量递增设计。研究纳入了50名在接受标准外照射放疗后4-14周内未出现进展的DIPG患儿。试验旨在确定¹²⁴I-Omburtamab通过CED给药的最大耐受活度和推荐剂量。药物的放射性活度从0.25毫居里逐步递增至10.0毫居里，输注体积也相应增加。安全性是主要观察终点，次要终点包括总生存期以及关键的病灶与全身吸收剂量比，该比值是衡量治疗精准性和安全性的核心指标。
试验取得了积极的成果。研究成功确定了最大耐受活度为6毫居里。尤为重要的是，剂量学分析显示，药物在肿瘤病灶内实现了高度富集和长期滞留，病灶的平均吸收剂量高达35.2±18 cGy/MBq，而病灶与全身的吸收剂量比平均值达到了816:1，这表明辐射能量被高度集中在肿瘤靶区，最大限度地减少了对全身正常组织的伤害。在安全性方面，所有患儿均出现了一些与治疗相关的不良事件，其中11例发生了3级中枢神经系统毒性（如一过性肢体无力、构音障碍等），但未出现4级或5级致命性中枢神经系统毒性，证明了该方案在严格监控下的可行性。疗效信号令人鼓舞：所有接受治疗患儿的中位总生存期达到15.29个月，1年生存率估计为65.4%，显著优于历史数据。一项回顾性分析进一步发现，接受此治疗的患者，其肿瘤在脑桥和延髓部位的复发累积发生率显著降低，这表明该疗法实现了有效的局部区域控制。
综上所述，这项首次在人体中应用的¹²⁴I放射药物诊疗一体化研究证实，通过CED技术给予¹²⁴I-Omburtamab治疗DIPG是一种安全可行且充满前景的新策略。它不仅成功地将高剂量辐射精准递送至脑干肿瘤核心，带来了生存期的延长，其诊疗一体化的特性还为后续的个体化剂量优化和疗效评估提供了实时影像学工具。这些结果为开展旨在验证其疗效的Ⅱ期临床试验奠定了坚实的基础，标志着DIPG治疗从束手无策向精准局部治疗迈出了关键一步。
图1. 剂量水平10（9.72 mCi / 359.64 MBq）治疗患者的代表性影像。 从上至下各行分别为：轴位、矢状位、冠状位的T1 FLAIR MRI序列图像，PET/CT融合图像，以及PET/MRI融合图像。融合图像是监测吸收剂量、药物分布、肿瘤覆盖范围以及放射性同位素随时间清除情况的基础。
H3K27M弥漫性中线胶质瘤存在同源重组修复缺陷，可通过PARP抑制增敏放疗及NK细胞介导的抗肿瘤免疫
H3K27M diffuse midline glioma is homologous recombination defective and sensitized to radiotherapy and NK cell-mediated antitumor immunity by PARP inhibition
Yupei Guo and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2129–2146, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf097
编译：杨建凯 崔海瑞
针对目前治疗手段匮乏、预后极差的H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤这一临床难题，由Yupei Guo、Qiang Zhang等人领导的研究团队在《Neuro-Oncology》上发表了一项具有重要转化潜力的基础与临床前研究。该研究首次系统阐明了H3K27M突变导致肿瘤细胞同源重组修复缺陷的分子机制，并创新性地提出联合使用PARP抑制剂与放疗，不仅能选择性增敏放疗效果，还能激发自然杀伤细胞介导的抗肿瘤免疫反应，为这类致命性儿童脑肿瘤开辟了全新的联合治疗策略。
研究立足于放疗作为H3K27M弥漫性中线胶质瘤唯一标准疗法但几乎全部复发的严峻临床现实。基于H3K27M突变导致组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化广泛缺失这一核心表观遗传特征，研究者提出假设：这种深刻的表观基因组紊乱可能导致了DNA双链断裂修复的功能性缺陷。通过构建等基因细胞系及原位脑干肿瘤动物模型，研究团队证实H3K27M突变确实会导致同源重组修复缺陷，其具体机制在于损害了放疗诱导的组蛋白H1发生K63连接的多聚泛素化，从而抑制了RNF168、BRCA1、RAD51等同源重组修复关键蛋白向DNA损伤部位的招募。这一基础发现揭示了H3K27M突变的一个此前未被充分认识的“阿喀琉斯之踵”，即其基因组不稳定性。
基于这一机制弱点，研究探索了PARP抑制剂的治疗潜力。PARP抑制剂在同源重组修复缺陷的肿瘤中可通过“合成致死”效应发挥作用。实验结果表明，无论是PARP1/2双抑制剂奥拉帕利，还是新型脑渗透性PARP1选择性抑制剂AZD9574，都能在体外和体内模型中，选择性地增敏H3K27M突变肿瘤对放疗的反应，显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期。尤为重要的是，该研究超越了传统的细胞毒性视角，进一步揭示了这种联合治疗的免疫调节效应。PARP抑制剂联合放疗能够诱导肿瘤细胞表达NKG2D等自然杀伤细胞活化配体，从而增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤；在免疫健全的动物模型中，联合治疗显著增加了肿瘤内自然杀伤细胞的浸润与活化，并且自然杀伤细胞的存在被证明是实现该方案最佳疗效所必需的。这表明，PARP抑制剂与放疗的协同作用，不仅直接攻击肿瘤细胞，还通过重塑肿瘤免疫微环境、激活固有免疫来清除肿瘤。
这项研究的发现具有明确的临床转化前景。它首次将H3K27M突变导致的同源重组修复缺陷确立为一个可成药的靶点，为将已应用于其他癌种的PARP抑制剂重新定位到儿童脑瘤治疗提供了强有力的理论依据。特别是新型PARP1抑制剂AZD9574在临床前模型中展现出的良好活性，为其后续进入临床试验增添了信心。总之，该研究从分子机制到治疗策略，为H3K27M弥漫性中线胶质瘤提供了一套从“合成致死”到“免疫激活”的协同治疗新范式，有望为改善这类患者的预后带来突破性进展。
图1. H3K27M导致同源重组修复缺陷
(A) 对DIPGXIII和BT245的亲本细胞及其同基因敲除对照细胞进行蛋白质印迹分析，所用抗体如图所示。组蛋白H3用作上样对照。
(B) 通过流式细胞术检测同基因H3K27M DIPGXIII细胞在放疗（6 Gy）后指定时间点的γH2AX阳性率。为量化γH2AX阳性细胞，在未处理的对照组（0小时）H3K27M样品上任意设门以定义γH2AX阳性染色区域，然后将此门叠加到经放疗处理的H3K27M和敲除细胞样品上。
(C) 图中数据为DIPGXIII（左）和BT245（右）亲本H3K27M细胞及同基因敲除细胞中γH2AX阳性细胞平均百分比 ± 标准误（n=3次独立实验）。
(D) 蛋白质印迹分析H3K27M和敲除的BT245细胞在放疗后指定时间点的γH2AX、H2AX和RAD51蛋白水平。
(E) 通过免疫荧光检测同基因H3K27M BT245细胞在放疗（6 Gy）后24小时的RAD51焦点形成。对RAD51焦点阳性细胞进行了定量分析并绘图（n=8-10个视野）。比例尺：20微米。
(F) 表达H3K27M或野生型组蛋白H3的DR-GFP U2OS细胞感染I-SceI腺病毒。通过流式细胞术评估GFP表达（指示同源重组修复发生）。实验重复三次（±平均值的标准误）。使用WEE1抑制剂AZD1775（100 nM）作为阳性对照。
(G) 使用PAR、PARP1和PARG抗体，对DIPGXIII和BT245的亲本细胞及其同基因敲除对照细胞进行蛋白质印迹分析。β-肌动蛋白用作上样对照。
靶向GD2的瞬时mRNA CAR T细胞在弥漫性中线胶质瘤和高级别胶质瘤模型中提供剂量可调的疗效
Transient mRNA CAR T cells targeting GD2 provide dose-adjusted efficacy against diffuse midline glioma and high-grade glioma models
Jessica B Foster and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2684–2696, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf115
编译：张志峰 杨建凯
CAR T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了革命性成功，但其在实体瘤，特别是中枢神经系统肿瘤如弥漫性中线胶质瘤（DMG）和高级别胶质瘤（HGG）中的应用，仍面临巨大挑战。这些挑战包括靶向肿瘤相关而非肿瘤特异性抗原所带来的“靶向/脱肿瘤”毒性风险、抑制性的肿瘤微环境，以及传统基因工程制备的持久性CAR T细胞可能引发的严重且不可逆的免疫相关不良事件，后者在涉及脑干等关键神经结构的治疗中后果尤为严重。针对这些瓶颈，费城儿童医院等机构的研究团队在《Neuro-Oncology》上报道了一项创新性策略：利用体外转录mRNA技术编码靶向GD2（一种在DMG/HGG中高表达的神经节苷脂抗原）的嵌合抗原受体，构建“瞬时”存活的CAR T细胞。该研究首次系统证实，通过调整输注的mRNA CAR T细胞剂量，可以精确调控其体内活性和存续时间，从而在多种临床前模型中实现强效抗肿瘤活性与可控安全性之间的理想平衡。
研究团队从健康供体外周血单核细胞中快速制备了负载抗GD2 CAR mRNA的T细胞。这种mRNA CAR T细胞仅在移植后数天至一周内表达CAR蛋白并发挥功能，随后由于mRNA降解和细胞更新而失去活性，避免了长期存活可能带来的持续毒性。在体外实验中，这些瞬时CAR T细胞能有效识别并裂解表达GD2的DMG和HGG细胞系。更重要的是，在建立于免疫缺陷小鼠和免疫健全小鼠上的原位DMG（包括DIPG模型）和HGL体内模型中，单次或多次静脉输注mRNA CAR T细胞显示出显著的抗肿瘤效果，能抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。研究的关键发现在于其“剂量可调”的特性：较低剂量的输注足以引发抗肿瘤免疫反应且安全性极高；而当增加输注剂量或频次时，可观察到更强的肿瘤清除效应，同时通过其固有的“瞬时”特性，依然能将诸如细胞因子释放综合征等严重毒性的风险降至最低。这种可控性为临床转化提供了极大的操作空间。
该研究的转化医学意义重大。它为治疗位于生命中枢、外科禁区且目前几乎无药可治的DMG（如DIPG）提供了一种潜在的全新免疫治疗范式。使用mRNA技术平台，可快速、灵活地制备CAR T细胞，克服了传统病毒转导制备周期长、成本高的限制。更重要的是，“剂量可调”与“瞬时活性”的核心设计，首次为CAR T细胞治疗这类高风险脑肿瘤提供了一个内在的安全开关，使临床医生能够根据患者的初始反应和耐受性，像调整药物剂量一样动态调整CAR T细胞的“强度”，从而在追求疗效最大化的同时，将危及生命的神经毒性等风险控制在可管理范围内。这为后续开展早期临床试验奠定了坚实的理论基石与可行性依据，标志着CAR T细胞疗法向安全治疗最棘手脑肿瘤迈出了关键一步。
图 2. mRNA GD2 CAR 在弥漫性中线胶质瘤（DMG）和儿童型高级别胶质瘤（pHGG）细胞系中的表达及细胞毒性
神经胶质瘤治疗新突破：H3G34R/ATRX突变型弥漫性半球胶质瘤对PARP抑制剂联合治疗的高度敏感性研究背景与临床挑战
Alternative lengthening of telomere-based immortalization renders H3G34R-mutant diffuse hemispheric glioma hypersensitive to PARP inhibitor combination regimens
Anna Laemmerer and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 811–827, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae228
编译：刘仲涛
弥漫性半球胶质瘤（Diffuse Hemispheric Glioma, DHG）中的H3G34R/V突变亚型（DHG-H3G34R）常见于青少年及年轻成人，具有侵袭性强、预后差的特点。此类肿瘤常伴随α-地中海贫血/智力低下综合征X连锁蛋白（ATRX）的失活突变（DHG-H3G34R_ATRX）。尽管已知H3G34R突变通过表观遗传失调驱动肿瘤发生，ATRX缺失与端粒替代延长（ALT）机制相关，但两者的协同作用机制及其对治疗的影响尚未明确。当前缺乏针对此类患者的有效疗法，亟需探索分子机制指导的靶向治疗策略。
核心发现与机制解析
H3G34R与ATRX缺失协同激活ALT机制ALT的表型特征：通过患者来源的原代细胞模型和诱导多能干细胞（iPSCs）实验，研究发现DHG-H3G34R_ATRX肿瘤细胞通过ALT机制维持端粒长度，表现为异质性端粒长度、核内超亮端粒斑点及染色体外环状端粒重复序列（c-circles）。
协同效应：iPSCs实验显示，仅当H3G34R突变与ATRX缺失同时存在时，细胞才能存活并激活ALT。H3G34R通过降低H3K9me3修饰（ATRX依赖的异染色质标记），破坏染色质稳定性，导致复制压力增加。
DNA损伤应激增强与治疗敏感性
基础DNA损伤：DHG-H3G34R_ATRX肿瘤细胞呈现高基线水平的DNA损伤标志物（如pH2AX），且DNA修复蛋白（如Rad51）表达异常，提示同源重组修复（HR）缺陷。
PARP抑制剂的合成致死效应：PARP抑制剂（如尼拉帕利、他拉唑帕利）通过抑制单链断裂修复，加剧复制压力。联合拓扑异构酶抑制剂（如托泊替康、伊立替康）或ATR/CHK1抑制剂可显著协同杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小。
临床前模型验证
体外实验：患者来源的DHG-H3G34R_ATRX细胞对尼拉帕利联合托泊替康表现出显著协同效应（组合指数CI<0.9），而TERT驱动的胶质瘤模型无此现象。
体内模型：在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）和原位移植小鼠模型中，联合治疗显著降低肿瘤细胞密度，减少干细胞标志物（Nestin）表达，并诱导神经元成熟标志物（TUBB3）上调。
临床案例与转化意义
一名15岁DHG-H3G34R_ATRX患者在放疗联合替莫唑胺治疗失败后，接受尼拉帕利（300 mg/d）与托泊替康（1.5 mg/m²）联合治疗。治疗8个月后MRI显示肿瘤体积显著缩小，生活质量良好。尽管13个月后出现复发，但该案例首次验证了PARP抑制剂联合方案在临床中的可行性。值得注意的是，尼拉帕利作为脑穿透性PARP抑制剂，可能克服传统化疗药物在血脑屏障透过性上的限制。
研究意义与未来方向
理论突破：首次揭示H3G34R与ATRX缺失通过协同激活ALT机制驱动肿瘤永生化，并阐明其通过加剧DNA损伤应激产生“合成致死”效应。
治疗策略：PARP抑制剂联合拓扑异构酶或ATR/CHK1抑制剂为DHG-H3G34R_ATRX患者提供了精准治疗方向，尤其适用于放疗或替莫唑胺耐药病例。
局限与展望：
临床案例样本量小，需扩大队列验证疗效及耐药机制。ALT与DNA修复通路的动态调控需进一步探索，以优化联合用药方案。开发新一代PARP抑制剂（如他拉唑帕利）或可增强疗效。
结论
本研究通过多维度实验模型和临床验证，确立了H3G34R/ATRX突变胶质瘤的独特分子特征及其对PARP抑制剂联合治疗的高度敏感性。这一发现不仅深化了对ALT机制与表观遗传调控的理解，更为难治性胶质瘤患者提供了切实可行的治疗策略，为后续临床试验奠定了重要基础。
H3G34突变型弥漫性半球胶质瘤的临床和分子生物学特征
The clinical and molecular landscape of diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant
Emilie Le Rhun and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1519–1535, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf015
编译：郜彩斌 康福
弥漫性半球胶质瘤，组蛋白3(H3)G34突变，已在2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类中被新定义。本研究旨在明确该类肿瘤的临床表现、神经影像学特征、病理学特征及分子特征在预后中的作用。我们回顾性收集了114例弥漫性半球胶质瘤患者(中位年龄22岁)，H3G34突变，CNS WHO分级4级，并描述了他们肿瘤的影像、组织学和分子景观。结果与胶质母细胞瘤相比，H3G34突变的弥漫性半球胶质瘤在MRI上表现为不那么强烈的增强、坏死和水肿。突变和DNA拷贝数图谱的综合分析显示，TP53和ATRX重复突变，CDKN2A/B纯合缺失，以及PDGFRA、EGFR、CCND2和MYCN的扩增。79个肿瘤(75%)检测到MGMT启动子甲基化；11个肿瘤(13%)显示10q26.3上涉及MGMT基因的限制性缺失。中位生存期为21.5个月。单因素分析显示，女性、大部切除和MGMT启动子甲基化是积极的预后因素。单因素分析显示，在放射学、病理学和分子生物学特征中，无软膜侵犯、有微血管增生和CDK6扩增是积极的预后因素。这项研究提炼了H3G34突变的弥漫性半球胶质瘤的临床和分子特征。迫切需要对这种新型肿瘤进行专门的试验。
不同分子类型室管膜瘤的复发模式
Distinct relapse pattern across molecular ependymoma types
Denise Obrecht-Sturm and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 267–276, doi: 10.1093/neuonc/noae166
编译：刘仲涛
在这篇文章中，研究者们探讨了使用生理磁共振成像（MRI）对异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤的肿瘤亚区（肿瘤栖息地）进行空间验证的研究。研究基于Ivy胶质母细胞瘤图谱项目（IvyGAP）收集了20名患者的168张病理切片数据。通过对MRI的表观扩散系数和脑血容量图进行体素聚类，定义了肿瘤栖息地，并与病理切片中的不同肿瘤区域进行关联分析。结果显示，识别出六种肿瘤栖息地，并且这些栖息地与病理特征之间存在显著的相关性。这项研究为非侵入性MRI肿瘤栖息地分析提供了生物学验证，能够帮助识别最具侵袭性的肿瘤部分及其浸润性特征，从而为临床治疗提供指导。
一．研究背景
研究问题：本研究旨在通过物理磁共振成像（MRI）空间验证肿瘤内部亚区域（肿瘤栖息地），并将其与IDH野生型胶质母细胞瘤的病理学数据进行对比。
研究难点：胶质母细胞瘤的空间异质性表明其临床预后较差，并且对治疗的抵抗力较强。由于缺乏完整的影像和病理学数据集，肿瘤亚区域在胶质母细胞瘤中的生物学验证一直受到限制。
相关工作：现有工作主要集中在通过多参数MRI或PET/CT的空间聚类分析来识别肿瘤的不同区域和细胞亚群，但这些研究大多未能将影像学与病理学数据进行全面的整合验证。
二．研究方法
这篇论文提出了通过MRI图像的空间聚类和病理学数据的对比来验证肿瘤栖息地的方法。具体来说，
1.数据获取：从Ivy Glioblastoma Atlas Project获取了20名患者（共168张切片）的数据，包括MRI图像、病理学切片和RNA测序数据。
2.MRI图像处理：从MRI图像中提取表观扩散系数（ADC）图和相对脑血容量（rCBV）图。使用K-means聚类算法对增强和非增强病变（CEL和NEL）进行体素级聚类，识别出三种空间栖息地：高血管、低血管细胞性和低血管低细胞性。
3.病理学数据处理：从病理学切片中提取前沿浸润肿瘤（IT）、细胞肿瘤（CT）、高血管病变（CThypervascular）和坏死周围病变（CTperinecrotic）的标准化区域。
4.数据关联：将MRI图像与病理学切片进行空间配准，计算两者之间的相关性。使用Pearson相关系数评估MRI图像中的肿瘤栖息地与病理学标准化区域之间的关系。
5.RNA测序数据分析：对67个RNA样本进行评估，使用4种Neftel亚型（MES-like、NPC-like、AC-like和OPC-like），并将这些亚型与病理学数据进行关联。
三．实验设计
1.数据收集：从Ivy Glioblastoma Atlas Project获取了20名患者的MRI图像、病理学切片和RNA测序数据。
2.样本选择：纳入标准包括4次结构MRI扫描、2次生理MRI扫描（DWI和DSC成像）以及术前时间点。排除标准包括无MRI图像、术后而非术前图像、缺失DWI或DSC成像、DSC图像质量差以及缺乏病理学方向和与组织病理学的共定位。
3.参数配置：MRI图像使用Discovery MR750（3.0T）或Signa HDx（1.5T和3.0T）扫描仪获取。DSC灌注成像使用EPI GRE T2*-weighted序列，TR范围为1300-2000 ms，TE范围为25-40 ms，翻转角为60度（除一个为40度）。
四．结果与分析
1.MRI图像处理结果：在CEL中，低血管细胞性栖息地是最常见的（C2，平均±标准差，127.16±96.12个体素，占35.22%±23.99%）。在NEL中，低血管细胞性栖息地也是最常见的（C5，46.21±161.23个体素，占6.71%±13.60%）。
2.病理学数据处理结果：CT的标准化面积最大（40.89%±28.08%），其次是坏死（23.96%±23.28%）、浸润肿瘤（15.59%±21.80%）和前沿肿瘤（12.07%±21.30%）。
3.MRI与病理学相关性：CT与CEL中的低血管细胞性栖息地（C2，r=0.238，P<.005）和NEL中的低血管细胞性栖息地（C5，r=0.294，P<.017）呈轻度正相关。IT与NEL中的低血管细胞性栖息地（C5，r=0.227，P<.008）呈轻度正相关。
4.RNA测序数据分析结果：CTpan与MES-like亚型（r=0.246，P<.001）呈正相关，与NPC-like亚型（r=-0.261，P<.001）呈负相关。IT与AC-like亚型（r=0.256，P<.001）呈中度正相关。
五．总体结论
本研究通过MRI图像的空间聚类和病理学数据的对比，验证了肿瘤栖息地的生物学意义。研究发现，CT与CEL中的低血管细胞性栖息地高度相关，IT与NEL中的低血管细胞性栖息地相关。此外，RNA测序数据进一步表征了这些肿瘤栖息地的生物学特性。该研究为无创性肿瘤监测和指导局部治疗提供了新的方法，有助于更准确地确定肿瘤的边缘和浸润部分，从而指导手术切除范围和放疗野的设计。
间充质肿瘤细胞中因染色质凝聚导致的 LDOC1 缺失是 PFA1 型室管膜瘤生长的必要条件
Loss of LDOC1 by chromatin compaction in mesenchymal tumor cells is required for PFA1 ependymoma growth
Graziella Ribeiro de Sousa and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1597–1610, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf029
编译：刘竞辉
背景：后颅窝分子亚型A（PFA）室管膜瘤发生在年幼儿童中，是儿童室管膜瘤中最致命的亚型。与野生型PFA相比，有1q+和/或6q-的高危亚型与预后更差。然而，50%的野生型PFA患者会复发，并且在复发时有很高的风险获得1号染色体。我们之前发现，通过LDOC1的缺失导致持续激活的NF-κB，会引起慢性IL-6分泌，并在高危野生型PFA室管膜瘤亚群（PFA1）中形成整体免疫抑制的肿瘤微环境。
方法：在本研究中，我们利用体外和体内PFA室管膜瘤模型，在常氧和低氧条件下，阐述了PFA1中LDOC1缺失的机制后果。
结果：我们发现H3K27me3在LDOC1位点的染色质压缩导致LDOC1基因表达的缺失。恢复LDOC1表达足以减少细胞增殖、NF-κB信号传导以及显著降低IL-6分泌。此外，在体内植入LDOC1转导细胞的肿瘤被非转导细胞所超越，表明LDOC1的缺失是PFA肿瘤生长所必需的。
结论：这些发现进一步揭示了PFA1室管膜瘤的生物学特性以及LDOC1缺失在高危儿童室管膜瘤的肿瘤和免疫生物学中的作用。
抑制线粒体能量代谢与缺氧以增强DIPG的放疗敏感性
Inhibition of mitochondrial bioenergetics and hypoxia to radiosensitize diffuse intrinsic pontine glioma
Han Shen and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 4, April 2025, Pages 1061–1075, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae255
编译：李佩静
背景：弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPGs），是一类侵袭性极强的脑肿瘤，通常发生于儿童。放疗是目前的标准治疗，但几乎所有DIPG患者在一年内都会复发，其主要原因是对放疗具有耐受性。本研究的目的是明确DIPG细胞的代谢需求，揭示与代谢相关的放疗耐受机制，以提升DIPG的放疗敏感性。
方法：利用细胞外通量分析和靶向代谢组学分析临床DIPG样本和小鼠模型，探索缺氧和线粒体呼吸的分子特征。评估治疗后转录组和代谢组层面的变化，揭示放疗增敏的机制。
结果：研究者对DIPG细胞与星形胶质细胞的生物能特征进行分析，发现大部分DIPG细胞的ATP来自氧化磷酸化（OXPHOS），星形胶质细胞则更多依赖糖酵解生成ATP。DIPG细胞通过增强OXPHOS和ATP生成，以支持其在体外的快速增殖。此外，研究者还在患者来源的DIPG肿瘤样本中发现，OXPHOS相关基因表达上调和缺氧基因表达特征。动物模型中，肿瘤区域同样呈现出缺氧标志物的阳性表达，验证了DIPG中存在缺氧状态的假设。最后，苯乙双胍在体外和动物模型中均成功增强了DIPG对放疗的敏感性。
结论：DIPG细胞依赖线粒体代谢维持其生长，靶向线粒体能量代谢可破坏其生物能平衡、缓解缺氧状态，并提高其放疗敏感性。OXPHOS抑制或作为DIPG放疗增敏策略的进一步研究方向。
高通量体外药物筛选和体内研究确定了芬瑞宁（fenretinide）作为一种可穿透脑组织的弥漫性中线胶质瘤（DMG）治疗药物
High-throughput in vitro drug screening and in vivo studies identify fenretinide as a brain-penetrant DMG therapeutic
Dannielle H Upton and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 7, July 2025, Pages 1813–1828, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf035
编译：李佩静
背景：弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma, DMG）以H3K27突变为特征，是儿童中最常见的高级别胶质瘤。该肿瘤通常起源于脑干，但目前尚缺乏有效的治疗手段。
方法：为发现新的DMG治疗策略，该研究利用具有生物活性并已临床批准的化合物，对DMG神经球进行了高通量药物筛选（HTS）。多株原代DMG细胞被用于体外细胞毒性和克隆形成实验，以验证候选化合物的疗效。同时，采用分子特征多样的患者来源及转基因DMG原位模型，结合药代动力学和免疫组化分析，评估治疗效果。针对最具潜力的化合物——芬瑞宁（fenretinide），进一步开展了包括RNA测序、西方印迹和流式细胞术在内的机制研究，以阐明其在DMG细胞中的抗肿瘤机制。
结果：通过高通量筛选，鉴定并验证了6种具有显著细胞毒性的化合物。然而，大多数化合物由于难以穿透血脑屏障（BBB），未能在DMG原位模型中改善生存期。相比之下，芬瑞宁表现出良好的BBB通透性，显著延长了带瘤动物的生存时间。机制研究显示，芬瑞宁通过抑制PDGFRα活性，促进活性氧（ROS）生成并诱导细胞凋亡。RNA测序结果进一步揭示，芬瑞宁上调了未折叠蛋白反应（UPR）和内质网应激（ER stress）通路，同时下调神经发生相关通路。在PDGFRα扩增及转基因DMG模型中，芬瑞宁的两种制剂均表现出显著的体内抗肿瘤活性。
结论：本研究发现了芬瑞宁是一种可穿透脑组织、具有抗DMG潜力的候选药物。
弥漫性中线胶质瘤的蛋白质组学图谱揭示了非组蛋白甲基转移酶的治疗潜力
The proteomic landscape of diffuse midline glioma highlights the therapeutic potential of non-histone protein methyltransferases
Arun Kumaran Anguraj Vadivel and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 7, July 2025, Pages 1829–1846, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf033
编译：李佩静
背景：弥漫性中线型胶质瘤（DMG）是一种侵袭性极高的儿童脑肿瘤，尽管其基因组特征已被广泛解析，但仍缺乏有效的治疗手段。本研究旨在通过系统性蛋白质组学分析，揭示DMG的蛋白质组特征，以寻找潜在的治疗靶点。
方法：研究团队采用液相色谱-串联质谱（LC-MS³）技术，对55例DMG患者样本进行了全面的蛋白质组学分析，同时结合DNA甲基化及DNA/RNA测序。针对30例患者样本，进一步开展了蛋白质翻译后修饰谱分析（包括磷酸化组与甲基化组）。随后，在体内外实验中评估了关键蛋白靶点调控对蛋白甲基化、蛋白合成及DMG细胞生长的影响。
结果：甲基化信号通路是关键驱动因素，DMG肿瘤组织呈现全局性蛋白甲基化水平升高，且翻译机器相关蛋白与凋亡调控因子显著富集。非组蛋白甲基转移酶METTL13被认为是关键调控因子。METTL13的核心作用机制是调控翻译延伸因子EEF1A1的甲基化修饰，敲低METTL13可降低EEF1A1蛋白的甲基化水平，引起癌蛋白合成模式的改变，并显著抑制DMG细胞在体内外的生长。动物实验显示抑制METTL13可显著延长生存期（63天→97天）。
结论：DMG细胞依赖于甲基化信号通路，尤其是通过METTL13调控的 EEF1A1 蛋白甲基化与癌蛋白合成过程。靶向非组蛋白甲基转移酶可能成为DMG治疗的全新方向，为DMG及其他难治性癌症带来新的治疗希望。
基于国际多中心队列的儿童弥漫性中线胶质瘤患者胚系遗传变异分析
Germline analysis of an international cohort of pediatric diffuse midline glioma patients
Marion K Mateos and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 7, July 2025, Pages 1849–1863, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf061
编译：徐锦芳 季剑雄
背景：弥漫性中线胶质瘤（DMG）的致病驱动因素目前尚不明确。本研究旨在评估儿科DMG患者中致病或可能致病（P/LP）胚系变异的携带率及其潜在作用。
方法：本研究建立了包含252例儿科DMG患者的国际队列，其中包括153例弥漫性内在性脑桥胶质瘤（DIPG），并对患者进行了胚系全基因组测序或全外显子测序。
结果：在252例患者中，有7.5%（19例）检测到癌症易感基因中的P/LP胚系变异。肿瘤的分子特征存在显著差异，携带P/LP胚系变异的患者缺乏PI3K/mTOR信号通路中的体细胞驱动突变，而无该变异患者则存在相关体细胞突变（P=0.023）。P/LP胚系变异多见于同源重组修复相关基因（9例，涵盖BRCA1、BRCA2、PALB2）及Fanconi贫血相关基因（4例）。体细胞变异分析显示，胚系变异在至少1%的病例中对肿瘤发生具有明确贡献。值得注意的是，一例复发性DMG患者携带BRCA2及FANCE致病胚系变异，接受PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗后，影像学显示近乎完全缓解。
结论：本研究首次系统性揭示了儿科DMG患者中致病胚系变异的发生频率，提示其在肿瘤发生机制中可能扮演重要角色，具有潜在的临床意义。
MAPK 和 TORC1 信号通路的双重抑制可延缓儿童 BRAFV600E 胶质瘤模型中辐射抗性的发展
Dual inhibition of MAPK and TORC1 signaling retards development of radiation resistance in pediatric BRAFV600E glioma models
Fuyang Li and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 7, July 2025, Pages 1787–1800, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf068
编译：刘仲涛
背景
MAPK通路抑制剂（MAPKi）在儿童BRAF激活型脑肿瘤治疗中已展现出显著疗效。但对于携带BRAFV600E突变的肿瘤，此类药物极少能实现治愈，患者还可能出现治疗耐药。MAPKi联合X射线放疗（XRT）或可提高治愈率，但XRT耐药性的产生仍是一大挑战。
方法
在儿童BRAFV600E胶质瘤患者来源异种移植（PDX）模型中，通过多轮XRT诱导产生XRT耐药性。采用RNA测序技术筛选在耐药过程中差异表达的基因及潜在相关通路。利用从PDX模型中分离的细胞，验证特定基因与通路对XRT耐药性的影响。同时，通过PDX模型评估靶向治疗联合XRT的疗效。
结果
经过多轮XRT处理后，肿瘤产生了耐药性。与单独使用XRT相比，MEK抑制剂联合XRT能显著改善肿瘤控制效果，但联合治疗的耐药性发展迅速。RNA测序分析显示，XRT耐药肿瘤中MAPK和PI3K-mTOR信号通路表达上调。分离的耐药细胞在体外实验中对XRT表现出抗性，而抑制PI3K-mTOR通路可部分逆转这种抗性。在未接受过XRT的肿瘤细胞中，通过持续激活 Akt 或敲除TSC2基因上调TORC1信号通路，会使其在体外获得XRT耐药性。此外，TORC1信号通路的靶基因 —— 促存活基因BIRC5（即 Survivin），也参与了XRT耐药性的形成。在PDX模型中，曲美替尼 - 雷帕霉素联合XRT显著提升了治疗效果，并能预防或延缓耐药性的产生。
结论
PI3K-mTOR通路激活会促进儿童BRAFV600E胶质瘤产生XRT耐药性。对MAPK和TORC1信号通路进行双重靶向抑制，可显著增强XRT的治疗效果，并有望预防XRT耐药性的发展。
具有FOXR2过表达的中枢神经系统肿瘤表现出显著的组织学、分子和临床多样性
FOXR2 activation is not exclusive of CNS neuroblastoma
Alexa N Siskar and others
Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 7, July 2025, Pages 1801–1812, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf076
编译：李佩静
背景：FOXR2激活被认为是中枢神经系统神经母细胞瘤（CNS neuroblastoma, NB）的特征性标志。然而，对表现FOXR2激活的中枢神经系统肿瘤的情况尚缺乏全面的了解。
方法：通过筛选机构数据库和已发表的病例，收集并分析了42例FOXR2过表达的中枢神经系统肿瘤的组织病理学、分子学、影像学及临床数据。
结果：在42例肿瘤中，21例（50.0%）为高级别胶质瘤（HGG），18例（42.9%）为胚胎性肿瘤。HGG中包括10例H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）和8例放射相关肿瘤；胚胎性肿瘤包括11例CNS NB和6例松果体母细胞瘤（PB）。FOXR2表达水平在CNS NB与其他肿瘤类型间无显著差异（P=0.82）。具有FOXR2过表达的HGG不同于NB和PB，其伴随的基因改变更为多样。FOXR2激活的最常见机制包括结构变异导致的启动子转移和来自脑发育相关活跃基因的增强子劫持，其次为替代启动子激活或截断的LINE-1反转座。不同肿瘤类型中FOXR2的激活机制存在差异。除两例外，所有异常FOXR2转录本均包含非典型、非编码外显子。基因集富集分析显示，不同肿瘤类型中FOXR2激活在表观基因组和转录组水平具有共同的下游效应。具有FOXR2过表达的DMG和PB表现为高度侵袭性，2年总生存率为0%；而CNS NB对化疗和放疗联合治疗反应良好。
结论：FOXR2过表达的中枢神经系统肿瘤在组织学、分子学、影像学及临床特征上表现出显著的异质性。尽管FOXR2过表达的HGG和PB预后较差，但CNS NB预后相对良好。结合组织学与分子学诊断方法对于准确预后评估及优化治疗决策至关重要。
王樑 教授 空军军医大学唐都医院 ● 空军军医大学唐都医院神经外科副主任 ● 唐都医院前沿医学创新中心研究员，博士生导师 ● 唐都医院脑胶质瘤中心主任 ● 美国加州大学旧金山分校和约翰霍普金斯大学访问学者 ● 陕西省杰出青年科学基金获得者 ● 陕西省高校青年创新团队学术带头人 ● 王忠诚神经外科医师奖-青年医师奖获得者 ● 中国脑胶质瘤青年科学家奖获得者 ● 中国脑胶质瘤协作组副组长 ● 中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员 ● 中国抗癌协会脑胶质瘤专委会青年委员会主任委员 ● 中国抗癌协会青年理事会常务理事 ● 陕西省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员 ● 陕西省医师协会神经外科分会常务委员 ● 陕西省医师协会颅底外科分会常务委员 ● 陕西省抗癌协会青年理事会常务理事
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