急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)是目前我国居民致死率最高的脑血管疾病类型,在全部卒中患者中占比高达80%[1]｡研究表明,大血管闭塞性AIS患者通常临床症状较为危重,且治疗后神经功能恢复情况欠佳[2]｡近年来,机械取栓因其血管再通速度快､治疗时间窗长､全身用药少等优势成为超时间窗､存在静脉溶栓禁忌证或静脉溶栓无效AIS患者的重要干预措施[3]｡随着现代医疗技术水平的持续提升及临床救治体系的逐步优化,AIS患者的机械取栓技术成功率不断提升,然而,其术后并发症依然不容忽视｡恶性脑水肿(malignant brain edema,MBE)是AIS患者机械取栓术后常见的严重并发症之一,研究显示,约20%的AIS患者机械取栓术后出现MBE[4],且其病死率达40%~80%[5],严重影响患者预后｡去骨瓣减压术虽可有效降低MBE患者的病死率,但术后仍有部分患者遗留神经功能障碍[6]｡因此,及早预测AIS患者行机械取栓术后发生MBE的风险对改善患者预后极为关键｡目前关于AIS患者机械取栓术后发生MBE的预测研究多依赖患者的临床资料及术后72h内的单能CT平扫数据[7-8],在预测的准确性和及时性方面均存在不足｡

近年来,双能CT的临床应用逐渐广泛,已有研究将术后即刻双能CT影像学参数应用于预测AIS患者机械取栓术后的出血转化,结果提示其有助于将出血转化诊断的时间提前[9-11],结合双能CT参数对机械取栓术后并发症进行预测具有一定应用前景｡列线图作为一种将临床特征､实验室指标､影像学参数等多维度预测变量整合并以图形化方式呈现的工具,可将复杂模型换为直观图像,便于临床医师对患者进行有针对性的快速评估｡然而,目前利用双能CT参数预测机械取栓术后AIS患者发生MBE预测的研究相对较少｡本研究拟通过测量AIS患者行机械取栓术后即刻双能CT影像上脑实质内高密度区(postinterventional cerebral hyperdensities,PCHDs)的相关定量参数,并结合患者临床资料,构建AIS患者机械取栓术后MBE发生风险的列线图预测模型,并评估其预测效能｡

回顾性连续纳入2019年1月至2024年12月入住杭州市第一人民医院神经内科行机械取栓术血管成功再通的AIS患者,利用分层随机抽样法按照7∶3比例将所有患者分为训练集与验证集｡本研究方案经杭州市第一人民医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:IIT-20221212-0198-01)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)符合《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023》[3]对AIS的判定依据,并经头部CT平扫､CT血管成像(CTA)､CT灌注成像或DSA影像学检查确诊为前循环AIS;(2)符合急性大血管闭塞性缺血性卒中机械取栓适应证[3]并行机械取栓治疗,且术后即刻改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral ischemia,mTICI)分级>2b级[12];(3)术后1h内行双能CT平扫检查,并于术后72h内完成CT平扫检查以评估是否存在MBE;(4)术后首次双能CT图像上存在PCHDs;(5)年龄≥18岁｡

排除标准:(1)影像学资料不全或存在严重伪影干扰影像学诊断;(2)临床资料不全;(3)术前影像学检查提示伴有脑出血｡

收集所有患者的临床资料,基线资料包括性别､年龄､高血压病[13]､糖尿病[14]､心房颤动[15]､既往缺血性卒中史[16]､吸烟史[17]､口服抗凝药物史[18]､责任血管(颈内动脉､大脑中动脉)[19]､术前大脑中动脉高密度征[8]､入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[20]､入院Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CTs core, ASPECTS)[21]､术前血压,治疗情况包括术前是否行静脉溶栓､术中是否采用补救措施(支架､球囊､支架+球囊)､术中是否使用替罗非班[22]､取栓次数､发病至血管成功再通时间[3]｡

患者到院后即激活卒中绿色通道,完成NIHSS评估､实验室筛查及CT平扫+ CTA+CT灌注成像多模态成像[3]｡影像学证实急性前循环大血管闭塞且存在可挽救脑组织者,若无绝对禁忌证,于时间窗内予标准剂量重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓,并桥接机械取栓[23]｡

局部麻醉下采用改良Seldinger技术穿刺股动脉(或桡动脉)[24],先行全脑DSA明确闭塞部位与侧支状态,进而制定个体化血管再通策略(支架取栓､抽吸取栓或支架取栓联合抽吸取栓)｡将导引导管固定于病变近端,路径迂曲时引入中间导管｡在路图导引下,微导丝+微导管同轴通过闭塞段,释放取栓装置后回收;若首过mTICI分级<2b级则即时调整方案并重复取栓操作[3]｡对于术中合并夹层或重度狭窄(狭窄率≥70%)者,同期行球囊血管成形术或支架置入术或二者联合的补救措施｡操作终点以mTICI分级评价血管再通程度,所有可治疗血管血流达到mTICI分级≥2b级定义为血管成功再通,撤鞘后缝合或加压封闭穿刺点[3]｡存在内皮损伤-再闭塞风险者,术后持续泵入替罗非班0.1μg/(kg·min),24~48h[22]｡术后1h内行双能CT检查,术后24~72h复查CT检查有无出血;无出血征象者序贯口服抗血小板聚集药物治疗｡病因考虑为大动脉粥样硬化型时,予以双联抗血小板聚集治疗(阿司匹林+氯吡格雷),3个月后改为单一抗血小板聚集药物治疗｡考虑为心源性栓塞时,术后先予单一抗血小板聚集药物治疗,发病后早期启动抗凝治疗;有出血者予以中性治疗,以控制颅内压､外科干预为主｡

符合以下任意一项标准即诊断为MBE:(1)术后72h内发生神经功能恶化或意识水平下降(NIHSS评分较术后稳定期增加≥2分或意识相关项目评分较术后稳定期增加≥1分)[25];(2)术后72h内头部CT显示患者大脑中动脉供血区低密度影范围超过50%,且伴有局部脑水肿征象[8];(3)中线偏移≥5mm[26]｡由2名具有8年以上工作经验的神经放射诊断医师采用盲法独立评估神经影像学资料,若结果不一致则由另1名具有30年卒中影像学诊断经验的神经放射诊断医师进行最终判定｡该研究采用双盲评估设计,所有影像学判读均在不知晓临床资料的情况下完成｡

所有患者在机械取栓术后1h内行双能CT平扫以明确是否存在PCHDs｡使用西门子Somatom Definition Flash双源CT(Siemens healthcare,德国)进行扫描,设置双管电压模式(球管A:80kV;球管B:锡滤过140kV),并启用智能管电流调节系统(Care Dose 4D)｡扫描范围覆盖颅顶至枕骨大孔,具体参数如下:探测器准直宽度40.0mm(0.6mm×64排),重建矩阵512×512,螺距0.7,球管旋转时间0.5s/r｡采用0.4的融合系数进行能谱数据合成及图像后处理｡

基于双能CT的三物质分解技术获取原始数据,经后处理分别重建出碘图(iodine overlay maps,IOM)和虚拟非增强(virtual non-contrast,VNC)去碘图[9]｡医学影像学数据由2名具有8年以上神经放射诊断经验的放射学医师独立完成处理,如遇意见分歧,则通过双方共同阅片､协商讨论以达成共识｡若仍无法统一,则由第3名具有30年卒中影像学诊断经验的神经放射诊断医师最终判定｡使用后处理软件Syngo.via对80kV和140kV的原始图像进行线性融合,生成模拟120kV单能CT影像的融合图像(mixed image,MI);在IOM影像的静脉窦汇合区附近划定0.1cm²的感兴趣区(region of interest,ROI),记录对应的碘浓度;在术后首次双能CT图像上的PCHDs中选取密度最高的区域,并在其内部勾画一个大小为0.3cm²的ROI,分别记录其对应的双能CT参数:绝对碘浓度､上矢状窦碘浓度及VNC去碘图､IOM､MI的平均､最低与最高CT值,记作VNCmean､VNCmin､VNCmax､IOMmean､IOMmin､IOMmax､MImean､MImin､MImax,所有参数均测量3次,取平均值｡相对碘浓度为绝对碘浓度与上矢状窦碘浓度的比值[27]｡

应用SPSS30.0及R4.5.0软件对数据进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smirnov方法对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡以P<0.05为差异有统计学意义｡以机械取栓后是否发生MBE为因变量,采用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归[通过10折交叉验证,根据1个标准误准则(λ.1SE)确定最优λ值]在训练集中筛选最具预测价值的变量并纳入多因素Logistic回归分析模型,以确定AIS行机械取栓血管成功再通患者术后发生MBE的独立危险因素,并计算其OR值和95%CI｡基于训练集多因素Logistic回归模型中差异有统计学意义的因素绘制预测AIS行机械取栓血管成功再通患者术后发生MBE的列线图模型｡采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)的曲线下面积(area under the curve, AUC)评价列线图模型在训练集与验证集中的预测效能｡通过1000次 Bootstrap重采样方法绘制训练集和验证集校准曲线, 验证模型预测值与实际观测值的一致性, 以校准斜率≈1且截距≈0为佳;其中平均绝对误差< 0.05为模型校准极佳,0.05~0.10为校准良好,>0.10为校准不佳｡分别在训练集与验证集中采用决策曲线分析列线图预测模型的临床适用性｡

共纳入398例AIS行机械取栓血管成功再通患者,其中87例患者术后发生MBE,311例未出现MBE,MBE发生率为21.9%｡训练集278例(MBE患者61例,非MBE患者217例),验证集120例(MBE患者26例,非MBE患者94例)｡

本研究纳入杭州市第一人民医院神经内科398例AIS行机械取栓血管成功再通的患者分析临床特征及双能CT参数,构建了预测机械取栓血管成功再通AIS患者发生MBE的列线图预测模型,结果显示,ASPECTS､IOMmin､相对碘浓度和取栓次数是AIS行机械取栓血管成功再通患者术后发生MBE的独立危险因素,基于上述4个因素构建的列线图预测模型在训练集与验证集中均表现出良好的预测效能:在训练集中,模型的区分度极佳,AUC达0.909;在验证集中的AUC为0.818,提示该模型具有稳健的泛化能力｡此外,校准曲线显示,模型预测概率与实际观测风险高度一致(在训练集中的平均绝对误差= 0.011,在验证集中的平均绝对误差= 0.022),决策曲线分析显示,该模型在较广泛的阈值概率范围内具有显著的临床净获益｡

AIS是我国常见的危急重症脑血管病,机械取栓术作为其主要治疗手段,虽然血管成功再通率较高,但再灌注可引发炎症因子释放和氧化应激反应,取栓操作还可导致血管内皮损伤,进一步加剧脑组织损伤,导致脑水肿,甚至引发MBE[28]｡MBE常导致神经功能迅速恶化,甚至可能引发脑疝,即便采取开颅去骨瓣减压术等积极的治疗措施,患者遗留神经功能障碍的风险仍较高[5]｡研究表明,基于术前平扫CT的加权净水摄取率是预测大血管闭塞行机械取栓血管成功再通患者发生MBE的有效影像学标志物(aOR=1.61,95% CI:1.24~2.09,P<0.01),其预测价值优于单一的ASPECTS(AUC:0.69比0.64, 95% CI:0.58~0.69),并可优化由NIHSS评分和侧支循环构成的临床模型(加入加权净水摄取率前后模型的AUC分别为0.77､0.80)[29]｡有研究纳入155例机械取栓术后AIS患者,分析可能影响其发生MBE的临床与影像学因素,结果显示,低入院ASPECTS(OR=0.429,95%CI:0.238~ 0.773,P=0.005)､无大脑中动脉高密度征(OR=4.576,95%CI:1.352~15.485, P=0.014)､侧支循环不良(OR=5.346, 95% CI:1.322~21.628,P=0.019)､取栓次数增多(OR=1.877,95%CI:1.016 ~ 3.465,P=0.044)及血管再通不良(术后即刻mTICI分级<2b级;OR=11.937,95% CI:2.932~48.602,P=0.001)均为发生MBE的危险因素[8]｡尽管目前研究主要依据术前数据预测AIS患者机械取栓术后发生MBE的风险,但多项研究表明,术后影像学参数如双能CT碘浓度参数在预测AIS患者机械取栓术后并发症方面可能更具价值[10,30]｡近年来,双能CT凭借其可生成物质分离图像的优势,在区分碘对比剂渗出和出血方面表现优异,且碘浓度相关参数在预测AIS患者机械取栓术后出血转化方面具有较好的临床应用价值｡研究显示,绝对脑内碘浓度与标准化碘浓度比值对机械取栓术后AIS患者出血转化均具有良好的预测能力,其AUC分别为0.753和0.738,最佳截断值分别为2.7mgI/ml(敏感度75.7%,特异度65.5%)与222.8%(敏感度67.6%,特异度76.4%),且两者预测性能差异无统计学意义(P=0.694);此外,发生出血转化患者术后90d不良结局(mRS评分4~6分)比例高于无出血转化者[57.1%(24/42)比30.2%(29/96),P=0.003],进一步提示碘浓度相关参数在预后评估中具有一定临床价值[10]｡目前利用碘浓度参数预测AIS患者机械取栓术后MBE发生风险的研究较少｡本研究将患者机械取栓术后1h内的双能CT碘浓度参数纳入预测模型,以评估AIS患者机械取栓术后发生MBE的风险｡

本研究结果表明,通过双能CT在术后PCHDs所测量的定量参数(IOMmin和相对碘浓度)是AIS行机械取栓后血管成功再通患者术后发生MBE的影响因素｡机械取栓操作的直接损伤及缺血与炎症引发的内皮通透性增加､再灌注损伤等因素可导致AIS患者血-脑屏障破坏(blood-brain barrier disruption,BBBD)和血管内皮细胞损伤[31]｡双能CT可量化碘对比剂的外渗程度,较高的碘浓度提示BBBD和内皮细胞损伤程度更重,患者术后发生MBE的风险可能更高[32]｡本研究显示,IOMmin是预测AIS行机械取栓后血管成功再通患者术后发生MBE的独立影响因素,IOMmin可用于定位血-脑屏障最薄弱的区域,从而识别BBBD最严重的部位[33]｡研究表明,机械取栓术后对比剂的快速弥散提示高血管通透性与严重的BBBD[10],IOMmin对于识别这一病理过程具有较高的敏感度｡本研究的多因素Logistic回归分析结果显示,IOMmax和IOMmean不是预测AIS行机械取栓后血管成功再通患者术后发生MBE的因素,提示IOMmin可能比IOMmax和IOMmean更能准确反映对比剂外渗程度,其机制可能为IOMmin通过定位血-脑屏障最薄弱的区域,更易捕捉BBBD早期或最严重的对比剂渗出,从而成为评估BBBD的更具特异性的影像学指标｡VNC去碘图参数无法动态评估碘对比剂的渗漏过程,仅可反映脑组织固有密度[34]｡此外,相对碘浓度可通过校正循环对比剂浓度的差异,排除个体循环状态等混杂因素的干扰,更特异性地反映血-脑屏障对含碘对比剂分子的通透性,相对碘浓度升高提示对比剂分子因BBBD而外渗增多,为血-脑屏障的功能性量化提供了潜在评估手段[35]｡此外,相对碘浓度可排除扫描时机､心输出量等混杂因素的干扰,为评估MBE的发生风险提供更准确可靠的信息[36]｡本研究中,IOMmin可标识血-脑屏障最脆弱区域,相对碘浓度可反映碘对比剂整体渗漏严重程度,二者共同实现了对局部薄弱点及碘对比剂渗漏程度的综合评估,从而揭示了AIS患者机械取栓术后的微血管内皮损伤情况[34]｡因此,IOMmin和相对碘浓度可能通过反映血-脑屏障局部薄弱点和碘对比剂整体渗漏的严重程度两个方面揭示了MBE的发生风险,为临床早期识别高危MBE患者提供了影像学支持｡

本研究结果显示,低入院ASPECTS是预测AIS行机械取栓血管成功再通患者术后发生MBE的独立危险因素,这与既往研究[37]结果一致｡入院ASPECTS是基于CT或MRI的影像学半定量评估方法,可对大脑中动脉供血区的早期缺血性改变进行分级量化｡Huang等[37]纳入914例前循环AIS行机械取栓患者的多中心研究显示,入院ASPECTS与术后发生MBE有关,其OR值为-0.271(P<0.01),入院ASPECTS是机械取栓术后发生MBE的独立预测因素(OR=0.763,95%CI:0.682 ~ 0.856,P<0.01),入院ASPECTS越低,术后MBE发生风险越高｡较高的入院ASPECTS提示梗死范围较小,通常与更好的预后相关;而较低的入院ASPECTS提示术前已有较大范围的脑组织缺血,术后发生MBE的风险增加｡

本研究中,取栓次数是AIS患者行机械取栓术后发生MBE的独立危险因素,这一结论与既往研究[34]结果一致｡在临床实践中,虽然增加血管内取栓次数可在一定程度上提升血管成功再通率,但反复的机械操作可能对血管内皮细胞造成累积性损伤,并诱发局部炎症级联反应,这些因素相互作用进一步加重脑组织的缺血-再灌注损伤,促进血-脑屏障功能障碍,最终导致MBE的发生风险升高[8]｡尽管目前研究尚不足以明确取栓次数预测AIS患者机械取栓术后发生MBE的可靠性,但本研究结果表明,记录和评估取栓次数可为临床医师提供有价值的参考信息,有助于预测患者术后发生MBE的可能性｡

本研究基于双能CT与临床特征初步构建的列线图预测模型具有潜在的的临床应用价值｡该模型通过直观的评分界面,可使临床医师依据AIS患者各项检查指标快速计算出总分,为预测MBE的发生风险提供量化依据｡本研究整合了术后1h内双能CT碘浓度参数及ASPECTS､取栓次数,尝试从影像学表现和临床特征两个维度对AIS患者机械取栓术后发生MBE的可能性进行综合判断,为其风险预测提供了新的思路｡

本研究尚存在一定局限性:(1)缺乏独立的外部数据队列进行验证,尽管本研究内部验证中采用了Bootstrap法与预留验证集法,但模型的泛化能力仍需在更多来自不同医疗机构､不同人群分布的多中心数据中进一步验证;(2)作为一项回顾性研究,其设计本身存在固有局限;(3)由于临床数据收集的局限性,本研究未能纳入更多潜在的MBE相关影响因素,如实验室检查指标､神经功能评估等,可能导致部分重要预测因子被遗漏,且本研究共纳入398例患者,其中发生MBE者87例,未发生MBE者311例,数据存在偏倚,且未采用倾向性评分匹配进行分析,未来可通过扩大样本量,以获取更稳健的研究结果｡

综上所述,低入院ASPECTS､高IOMmin､高相对碘浓度､取栓次数增加是AIS行机械取栓血管成功再通患者术后发生MBE的独立危险因素,基于其建立的列线图预测模型可有效评估AIS患者行机械取栓术后发生MBE的风险,具有一定的临床意义｡