脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation，CCM）是中枢神经系统常见的出血性血管异常之一，是青壮年脑卒中和癫痫的重要致病因素。尽管其临床危害明确，但长期以来，散发性CCM “从何而来、为何进展”始终未明，近年来该疾病遗传机制的突破，开启了这一疾病从体细胞突变发生、发展到出血致病的系列机制研究。首都医科大学宣武医院神经外科洪韬、张鸿祺教授团队于2026年1月19日在Brain杂志发表题为"Angiogenic switching in cerebral cavernous malformations driven by MAP3K3-PIK3CA synergy"的研究论文。该研究揭示MAP3K3与PIK3CA突变协同激活PI3K–AKT–mTOR通路，诱导CCM中类似肿瘤的血管生成开关，并验证了PI3Kα抑制剂Alpelisib在CCM中的治疗潜力。
在2026年的最新研究中，团队将研究焦点锁定在疾病进展的“临界点”，提出并系统验证了CCM中的血管生成关键开关（angiogenic switch）。研究发现，MAP3K3 与PIK3CA突变并非简单叠加效应，而是通过协同激活 MAPK–PI3K 信号网络，使脑血管内皮细胞跨越维持稳态的阈值，从相对静息状态跃迁为持续异常血管生成状态。一旦这一“开关”被打开，病灶便不再是局灶性异常，而进入持续扩张、结构失稳和反复出血的自我放大通道。这一发现在机制层面解释了临床中长期存在的现象：为什么部分CCM病灶在早期相对稳定，而一旦进展便难以逆转；为什么不同患者之间出血风险存在巨大差异。研究构建了内皮细胞特异性的Map3k3I441M突变、Pik3caH1047R突变及两者叠加突变转基因同窝对照（littermate control）小鼠，利用Cdh5(PAC)–CreERT2系统在出生后诱导突变表达。通过体视镜、micro-CT三维成像、组织学及免疫荧光评估病灶形态和信号通路激活。研究对动物模型行单细胞RNA测序及bulk RNA测序，还分析了12例人类CCM单细胞数据以验证发现的临床相关性。机制验证方面，通过AAV载体在成年Pik3ca GOF小鼠中递送MAP3K3I441M或VEGFA，观察MAP3K3 GOF与PIK3CA GOF的协同作用。最后，在治疗探索上采用PI3Kα抑制剂Alpelisib来干预小鼠模型及患者来源CCM类器官。
图：PIK3CA 突变可启动脑海绵状血管畸形（CCM）的发生，但病灶的生长还需要额外的触发因素，如 MAP3K3 突变或促血管生成因子水平升高。PI3Kα 抑制剂 alpelisib 在临床前模型中可阻止 CCM 的形成，并逆转促血管生成信号通路的激活。
本研究系统地阐明了MAP3K3与PIK3CA突变的协同致病机制。两种突变并非简单的效应叠加，而是有着明确的功能分工与协同作用。成年时期MAP3K3基因突变或VEGFA 表达增加均可作为Pik3caH1047R突变基础上的“二次打击”因素，促进单纯Pik3caH1047R突变产生的静脉发育异常（developmental venous anomalies，DVA ）发展为典型的 CCM 病变。在临床转化层面，研究明确了PI3Kα作为可干预的核心靶点，Alpelisib在小鼠模型和患者来源类器官中均显示出显著疗效，为这一长期依赖外科手术的疾病提供了药物治疗的新方向。
本研究是该团队CCM系列研究的延续。2021年团队在Brain发表封面论文，首次明确MAP3K3和PIK3CA突变是散发性CCM的核心遗传驱动因素（拓展阅读：《【中国声音】宣武医院张鸿祺教授团队《BRAIN》揭示散发脑脊髓海绵状血管畸形遗传机制》）；2023年再次在Brain报道MAP3K3激活突变可独立诱发CCM，并建立了高度还原人类疾病特征的动物模型（拓展阅读：《【中国声音】宣武医院神经外科洪韬团队海绵状血管畸形小鼠模型及机制研究成果在《BRAIN》杂志发表》）。2026年的发表研究在前期工作基础上，完成了从突变发现、机制解析到治疗策略探索的完整研究链条，为CCM的精准治疗奠定了重要基础。
第一作者
任健
首都医科大学宣武医院
神经外科医生 副研究员
副教授 硕士研究生导师
毕业于首都医科大学。主要研究方向为脑脊髓血管病，目前主持国家自然科学基金面上项目1项、青年项目1项，首都医科大学优秀人才项目1项。以第一作者于Brain（3）、JAMA Neurology、American Journal of Human Genetics、Experimental & Molecular Medicine、Neurosurgery（2）等杂志发表SCI文章17篇。美国宾夕法尼亚大学访问学者、美国Barrow神经中心访问学者、 英国卡迪夫大学访问学者。
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共同第一作者
任叶青
首都医科大学宣武医院
神经外科医师 医学博士
研究方向为脑血管畸形的发病机制和治疗方式探索。主要从事神经系统疾病的伽玛刀放射治疗。以第一作者在Brain等杂志发表SCI论文，参与多项国家自然科学基金项目。
共同第一作者
田安
首都医科大学宣武医院
神经外科 博士研究生
师从张鸿祺教授、洪韬教授。主要从事脑与脊髓血管畸形的临床与基础研究。
通讯作者
洪韬
首都医科大学宣武医院副院长
雄安宣武医院副院长
神经外科 主任医师 教授
博士生导师
国家神经疾病医学中心副主任，首都医学科学创新中心（CIMR）联合研究员。入选国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金优秀青年科学基金等人才计划。从事脑血管病的外科治疗和研究工作。聚焦脑出血疾病，研发复合手术策略，发现体细胞突变的脑脊髓血管畸形核心遗传机制，并揭示致病关键通路和潜在的药物治疗靶点。一作或通讯发表包括BRAIN（6篇）、JAMA Neurology、AJHG等高影响力期刊的论文20余篇。作为项目负责人先后承担“四大慢病”国家重大科技专项、国自然重点项目等科研项目，担任中国医师协会神经介入专委会总干事、中国医师协会神经外科医师分会青年副主委、神经介入领域国际权威期刊JNIS编委、Brain Hemorrhages期刊编委、Fundamental Research青年编委等学术任职。
【出诊时间：周三下午（专家门诊）】
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共同通讯作者
张鸿祺
首都医科大学宣武医院
神经外科 主任医师 教授 博士生导师
首都医科大学宣武医院神经外科主任。国家百千万人才获得者，享受国务院政府特殊津贴。担任世界介入神经放射联合会（WFITN）执行委员，亚洲及大洋洲介入神经放射联合会（AAFITN）执行委员、中国医师协会神经介入专业委员会主任委员、中华医学会神经外科学分会常委，北京医学会神经外科分会副主委、《中国脑血管病杂志》编委、《JNIS》中文版主编。多年来，一直从事脑与脊髓血管病的外科和介入治疗，在脑动脉瘤、颅脑血管畸形、脊髓血管畸形等方面的临床和研究工作处于国内外领先水平。承担及完成“十三五”国家重点研发专项、国家自然科学基金重点国合项目等各级科研课题20项，在《Brain》《Annals of Neurology》《Angiogenesis》等学术期刊发表论著170余篇，获国家科技进步二等奖，全国先进工作者表彰。
【出诊时间：周二晚（特需门诊）】
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本文源自公众号：宣武医院神经外科
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