本文源自公众号：神经病学思辨

导读提示：你可能没想到，迷走神经调控技术（VNS）、抗癫痫药物都有可能加剧OSA，反而使癫痫发作难控制。了解阻塞性睡眠呼吸暂停和癫痫共病的病理生理学，探讨临床救治细节，助益医疗水准提升。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) 是一种睡眠障碍，其特征是睡眠期间上呼吸道缩窄导致呼吸暂停和呼吸不足，从而导致频繁觉醒和微觉醒。OSA的诊断依据是每小时呼吸暂停/呼吸不足指数 (AHI) ≥ 5，并伴有打鼾、窒息、白天嗜睡和疲劳等症状，或每小时AHI ≥ 15。阻塞性睡眠呼吸暂停是严重的健康问题，其患病率逐年上升。近期研究估计，全世界约有9.36亿，0-69岁成年人（男性和女性）患有轻度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停，约有4.25亿，30-69岁成年人患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（AHI ≥ 15）。OSA 患病率上升可能归因于生活方式的改变、肥胖的增加、以及人们对OSA认识的提高和相关诊断设施的改善。

癫痫是世界范围内常见的神经系统疾病，年发病率为每100,000人61.4例，终生患病率为每1,000人7.6例。约有三分之一的癫痫患者（PWE）对抗癫痫药物（AED）反应不佳，被归类为耐药性或难治性癫痫患者。

一，阻塞性睡眠呼吸暂停与癫痫：共病关系

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与癫痫的共病现象已被研究数十年，多位学者报告了这种共病的高发性。一项基于26项研究的荟萃分析显示，33.4%的癫痫患者（成人40%，儿童26%）存在OSA（AHI≥5且RDI≥5）。这些患者中既观察到局灶性发作（32%），也观察到全面性发作（28.2%），其中耐药性癫痫占比显著（19.5%）。另一项针对166名癫痫患者的多中心PSG研究显示，OSA患病率达38%。反之，对139名OSA婴幼儿（0-17月龄）的研究表明，约17%的受试者共患癫痫。另有研究报道，480名成人睡眠呼吸暂停综合征患者中4%伴发癫痫发作，该研究组观察到几乎所有发作类型，其中原发性全面强直阵挛发作占比超50%。鉴于癫痫患者OSA发病率较高，有学者建议所有癫痫患者均应接受睡眠检查以优化评估管理，因治疗OSA可改善癫痫控制效果。

二，癫痫对阻塞性睡眠呼吸暂停的影响

已知癫痫会对睡眠和呼吸产生选择性和特异性影响。据报道，癫痫会导致中枢性呼吸暂停和阻塞性呼吸暂停；癫痫发作可能会影响支配气道肌肉的神经电生理活动。据报道，中枢性睡眠呼吸暂停与脑电图癫痫样电活动有关。在青霉素诱发癫痫的大鼠模型中，舌下神经和迷走神经活动减弱而膈神经活动初期保持正常，可先引发阻塞性呼吸暂停，随后膈神经活动减弱进而导致中枢性呼吸暂停。

迷走神经调控技术（VNS）是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准、针对药物难治性癫痫的，相对成熟的辅助疗法。但该方法有可能导致阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）或加重既存OSA。VNS的这些副作用效应可能源于外周喉返神经介导的声带内收，以及通过迷走神经向延髓和脑桥网状结构的中央投射通路。

已知岛叶起源的癫痫发作与呼吸暂停和窒息感有关。因为岛叶皮质是调节自主神经功能的关键结构。其功能包括一系列交感神经和副交感神经作用、疼痛调节、以及将体感输入与内感自主神经活动整合在一起。  同时临床还要注意岛叶癫痫的发作表现与阻塞性睡眠呼吸暂停的鉴别诊断，岛叶癫痫症状的刻板性质是正确诊断的线索，且这类患者缺乏打鼾、肥胖，以及没有显著的白天嗜睡，这些表现是排除阻塞性睡眠呼吸暂停的重点。

有病例研究报告了癫痫样放电与呼吸暂停发作的关联。其中一项研究指出，脑电图显示双额叶癫痫样放电的夜间额叶癫痫（NFLE）表现为OSA，提示NFLE可能引发OSA。相反，在一例药物难治性癫痫合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的病例中，观察到左额叶切除术后临床显著的OSA症状消失，患者几乎达到无发作状态。 

上述现象均都提示，癫痫患者具有明显的睡眠呼吸暂停倾向，或可能加重既存的OSA。

此外还要注意，抗癫痫药物也会影响 OSA症状。多种 AED 与体重增加有关，这可能会加重 OSA 或增加 OSA 风险。导致体重增加的 AED 包括丙戊酸、普瑞巴林、吡仑帕奈，以及程度较轻的加巴喷丁和氨己烯酸。也有病例报告记录了与氨己烯酸相关的体重增加以及一名耐药性癫痫患者随后发生的 OSA。与单药治疗相比，接受多药联合治疗的耐药性癫痫患者肥胖风险可能更高。

苯二氮卓类药物，包括氯巴占和氯硝西泮，常用于治疗耐药性癫痫。这类药物会降低上呼吸道肌张力及对缺氧的通气反应。关于苯二氮䓬类药物对OSA影响的研究表明，其使用可能与呼吸暂停事件轻度增加及持续时间延长相关。这提示在为癫痫患者选择治疗方案时，需权衡不同抗癫痫药物的风险与获益。

三，阻塞性睡眠呼吸暂停对癫痫的影响

尽管有多年的研究观察，OSA和癫痫共病的确切潜在病理生理学仍不清楚。有人认为OSA患者低氧血症和睡眠不足会加重癫痫。但实际情况并不那么简单，学者们提出探讨的多重病理生理机制有：

A，低氧血症学说

导致 OSA 患者癫痫或原有癫痫恶化的病理生理机制之一可能是呼吸暂停/低通气期间间歇性出现不同程度的低氧血症。例如缺氧缺血性脑病是新生儿癫痫最常见的潜在原因之一。由于抑制性神经递质系统( GABA )的发育落后于兴奋性神经递质系统，未成熟大脑对癫痫的易感性更高。在成熟的大脑中，低氧血共病症也可能导致癫痫发作。对 44 项研究（1954 年至 2013 年间）的回顾表明，缺氧性脑损伤甚至可能导致晚年癫痫。

除了直接的缺血性损伤外，人们还提出了其他几种因缺氧血症导致癫痫的机制。在对狗和猫进行的经典实验中，人们发现，在暴露于缺氧血症后，癫痫发作阈值会降低，这可能是由于皮层下结构脱离了皮层控制。不同的大脑区域对缺氧血症损伤的敏感性不同；其中负责去同步化活动的新皮层已被证实具有相对更高的易损性。中度低氧状态下，新皮层受损可能通过丘脑皮质振荡机制，导致皮层下结构引发同步化放电。临床实践中也观察到，人类急性缺氧发作需要尽快复苏，否则患者可因神经结构缺氧/缺氧损伤而导致癫痫。

在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中，通常观察到的是间歇性而非持续性的低氧血症。间歇性低氧（通常持续10-40秒）与正常氧交替出现的现象在OSA患者睡眠期间反复发生。作为OSA的特征性表现，间歇性缺氧已被证实会引发氧化应激，导致海马区细胞凋亡增加。研究还表明，在大鼠嗜铬细胞瘤PC12神经元细胞中，间歇性缺氧比同等程度的持续缺氧会诱发更广泛的神经元损伤。慢性间歇性缺氧也被证实可导致大鼠海马体和前额叶皮层神经细胞凋亡。这种间歇性缺氧诱导的神经元损伤通过多种途径介导，包括代谢增强、应激诱导蛋白的产生及细胞凋亡，最终导致结构蛋白破坏和细胞完整性受损。OSA中的低氧血症可能引发氧化应激，进而激活炎症通路并促进白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的生成，从而诱发癫痫发作。由于高度同步化神经环路的高代谢需求，大脑对氧化应激和生物能量损伤的特殊易感性可能在癫痫发生过程中驱动或至少加剧神经元兴奋性。

然而，多项研究对低氧血症的致病作用提出了矛盾证据，尤其是在与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）共病的情况下。癫痫患者（PWE）合并OSA时观察到的血氧饱和度下降程度和持续时间并不严重且持久，因为呼吸暂停发作会自发终止或通过短暂觉醒结束。部分研究认为低氧血症并非癫痫发作的主因，因为合并OSA的癫痫患者血氧饱和度下降程度未达严重标准。此外，OSA呼吸暂停期间通常伴随低氧血症出现的高碳酸血症，可能对神经元过度兴奋具有保护作用。事实上，对大鼠、猕猴和人类的实验研究表明，吸入5%二氧化碳具有抗惊厥效果。

虽然低氧血症可能通过一种或多种机制加剧已有的癫痫，但低氧血症的程度和持续时间，以及阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中伴随的高碳酸血症，对这一理论——即低氧血症在OSA与癫痫共病中的归咎作用——提出了挑战。

B，睡眠剥夺理论

OSA 和癫痫共病的主要病理生理机制可能是由于呼吸暂停期间间歇性和不同程度的觉醒导致的睡眠剥夺，一些研究报道，癫痫患者睡眠剥夺后癫痫发作频率增加。

经颅磁刺激(TMS)测定发现，在青少年肌阵挛性癫痫患者中，完全睡眠剥夺可增加皮质兴奋性。在健康受试者中，经颅磁刺激(TMS)评估的睡眠剥夺对皮质兴奋性的影响并不一致，且结果相互矛盾。在一项对16名健康受试者进行的120小时睡眠剥夺研究中，5 名受试者的脑电图显示高幅阵发性活动增加。在动物模型中，睡眠剥夺也被证明会增加局灶性和全身性癫痫发作的易感性。一些作者还认为睡眠剥夺和睡眠片段化是OSA患者癫痫发病率增加的原因。

循环交替模式（CAP）是一种以约1分钟间隔重复出现的短暂大脑皮层电活动序列，与持续的背景活动截然不同。CAP的A阶段以同步化脑电图模式为特征，伴随δ波爆发和K-复合波序列，已被证明与发作间期癫痫样放电（IEDs）及癫痫发作存在相关性。睡眠剥夺会加剧颞叶癫痫（TLE）患者晨间恢复期睡眠的不稳定性，特别会增强CAP A1阶段，这被认为是TLE患者睡眠剥夺脑电图中IEDs增多的潜在机制。有研究报告称，伴有过度日间嗜睡的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者存在睡眠微结构改变，如CAP发生率、持续时间和周期增加。然而另一项研究指出OSA患者CAP发生率降低、B阶段持续时间延长且A1阶段占比减少。因此，睡眠微结构改变在OSA与癫痫共病中的作用仍需进一步探究。

长期以来，睡眠剥夺作为一种诱发脑电图异常的诱发技术，在疑似癫痫病例的诊断中广泛应用。相关指南建议进行24小时完全睡眠剥夺。然而实际临床操作中，通常建议患者比平时早醒3-4小时，这实际上形成了部分睡眠剥夺。快速眼动睡眠(REMS)在连续睡眠周期中的分布会发生变化，在后期睡眠周期中占比会逐渐增加。因此部分睡眠剥夺方案会导致快速眼动睡眠的剥夺比例相对高于非快速眼动睡眠。与完全睡眠剥夺相比，人类在部分睡眠剥夺后会出现更显著的快速眼动睡眠反弹现象。

C，选择性快速眼动睡眠剥夺理论

快速眼动睡眠因其特征性表现（即脑电图去同步化）被认为具有内在的抗癫痫保护作用，而快速眼动睡眠剥夺可能导致癫痫发生。由于伴随的气道肌张力降低，呼吸暂停事件更常见于快速眼动睡眠期；此外，与非快速眼动睡眠相比，这些事件在快速眼动睡眠中持续时间相对更长。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的睡眠结构也会改变，快速眼动睡眠期间的觉醒可能重启睡眠周期，不仅导致快速眼动睡眠时段缩短、总量减少，还会造成睡眠片段化和质量下降。研究表明，成人OSA患者、儿童以及存在睡眠呼吸紊乱（SDB）的婴儿中，N1期和N2期睡眠增加伴随快速眼动睡眠减少。这些研究指出，OSA严重程度增加与快速眼动睡眠量减少呈相关性。

另一项近期研究发现，合并癫痫的OSA患者比不伴癫痫的OSA患者REM睡眠显著减少。研究报道OSA患者存在REM睡眠剥夺、片段化及质量低下现象。值得注意的是，多项研究观察到OSA患者治疗后出现REM睡眠反弹，表明治疗前存在一定程度的REM睡眠剥夺。一项针对14项研究的荟萃分析评估持续气道正压通气(CPAP)对睡眠结构的影响，其中11项研究报道在滴定之夜相较基线睡眠研究出现REM睡眠反弹，相对增加57%。部分研究报道REM睡眠总时长增加；尽管REM睡眠片段化导致其质量下降。此类病例中REM睡眠时长的增加可能是对REM睡眠深度与质量的一种适应性代偿行为。

动物研究同样发现快速眼动睡眠（REMS）会影响癫痫发生。快速眼动睡眠剥夺降低了大鼠对电休克和尼古丁诱发癫痫发作的阈值，以及小鼠对戊四氮诱发惊厥的阈值。另一方面，使用卡巴胆碱增强快速眼动睡眠可降低杏仁核电点燃大鼠的兴奋性。

多项研究报道，癫痫患者接受阻塞性睡眠呼吸暂停治疗后发作控制有所改善。部分研究中，发作控制的改善伴随睡眠结构改善及快动眼睡眠反弹现象。某病例报告显示，持续气道正压通气治疗初期出现癫痫发作短暂性增加，最终发作频率降低。该特定病例中，快动眼睡眠比例初期呈现短暂下降，这可能是导致癫痫发作频率初始升高的原因。

因此，睡眠剥夺，尤其是快速眼动睡眠（REMS）剥夺，似乎在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与癫痫共病的病理生理机制中起着重要作用。需要进一步开展选择性快速眼动睡眠剥夺研究，以探索其在这种共病中的作用。

四，OSA与癫痫的双向关系

因此，上述证据揭示了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与癫痫之间存在着密切的内在双向关联，如图1所示。两者似乎通过作用于涉及呼吸控制和睡眠调节的神经网络、皮层兴奋性改变或炎症过程等共同机制（这些变化可能在两种情况下发生），以正反馈方式相互加剧。OSA可通过导致睡眠剥夺加重癫痫，而睡眠剥夺会提高神经元兴奋性从而加剧癫痫发作。此外，OSA会扰乱人体自然的睡眠-觉醒周期，进一步增加发作风险。OSA加剧癫痫的另一途径是引发低氧血症——当OSA患者发生呼吸暂停导致气道塌陷、呼吸中断数秒时可能出现这种情况。低氧血症可损伤脑细胞并提高癫痫发作概率。

癫痫也可能加重阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。癫痫发作（尤其是夜间发作）会干扰睡眠，导致睡眠剥夺。此外，发作还会削弱上呼吸道肌肉功能，从而加剧OSA病情。同时抗癫痫药物已知会恶化OSA。癫痫与OSA之间的正反馈机制对这两种疾病的治疗具有重要意义。因此，对癫痫患者进行OSA筛查并据此选择抗癫痫药物是审慎的做法。治疗其中任一疾病都能对另一种病症产生更好的控制和缓解效果，这将直接改善此类患者的生活质量。

图1，OSA 与癫痫之间双向关系的潜在机制。

五，小结

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种严重影响健康的睡眠障碍，在普通人群中发病率很高。研究发现，OSA 在癫痫患者(PWE)中的患病率很高，反之亦然，这表明这两种疾病之间存在潜在的相互影响。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和癫痫的共病是一种复杂而双向的关系，两者可通过作用于呼吸控制与睡眠调节相关的神经网络、皮质兴奋性改变或炎症过程，以正反馈方式相互加剧。OSA与癫痫的共病给临床医生的诊断和管理带来了独特挑战。鉴于两种疾病的相互影响，对任一疾病患者均需进行综合评估与治疗。未来研究需进一步阐明导致这种双向影响的具体生物学、神经生理学及遗传因素。深入理解OSA与癫痫的复杂关系，将为开发更有效的治疗干预措施及改善患者预后奠定基础。

参考文献：

GoyaO M，et al，obstructive sleep apnea and epilepsy: understanding the pathophysiology of the comorbidity. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2023;15(4):105-114