本文为南京医科大学附属第一医院神经内科张克忠教授和南京医科大学附属金陵医院放射诊断科Qirui Zhang 教授团队发表于Translational Psychiatry 的工作，题为 “Shared and distinct cortical morphometric alterations in five neuropsychiatric symptoms of Parkinson's disease”。DOI：10.1038/s41398-024-03070-z。

Abstract

神经精神症状（包括焦虑、抑郁、淡漠、冲动-强迫行为及幻觉）是帕金森病最常见的非运动症状之一。这些症状是否应被视为帕金森病病理生理机制的直接后果，目前仍存争议。本研究基于帕金森病进展标志物计划数据库，对505名帕金森病患者及167名年龄、性别匹配的健康对照者的T1加权图像进行形态相似性网络分析与震源定位，以揭示不同神经精神症状的共性与特异性。结果显示，存在神经精神症状的患者在感觉运动区、视觉区和额顶叶区呈现异常的皮质共变模式，其核心异常位于感觉运动区。其中淡漠、冲动-强迫行为和幻觉在感觉运动区与视觉区存在共同的结构异常，且核心异常区集中于感觉运动区；而焦虑与抑郁的皮质异常及其核心区则显著分布于默认模式网络。通过将各症状嵌入其共变空间进行分析，我们发现淡漠、冲动-强迫行为和幻觉聚为一类，而焦虑和抑郁则自成独立类别。这些结果表明，不同神经精神症状的发生与发展存在差异化的结构机制。基于此，我们认为淡漠、冲动-强迫行为和幻觉与运动环路损伤直接相关，而焦虑和抑郁可能是帕金森病原发性病理生理机制与社会心理因素共同作用的结果。

Introduction

运动症状始终是帕金森病（PD）诊断的核心依据，但神经精神症状（NPS）作为常见且具有重要临床意义的非运动特征正日益受到关注。目前PD已被概念化为一种复杂的神经精神障碍。这些NPS可分为情感症状（如焦虑抑郁）、感知思维症状（如幻觉与精神症状）及动机症状（如冲动强迫行为（ICB）与淡漠）等多个类别。

NPS的复杂性与多样性使得全面研究PD相关NPS的神经病理机制变得困难。这些症状究竟应被视为PD病理生理机制的直接后果，还是PD对社会心理功能影响及后续心理后遗症的伪特异性效应？例如流行病学研究表明，PD患者的幻觉与冲动强迫行为具有显著特异性，与普通人群的神经精神障碍谱系存在差异，提示其与PD病理生理存在关联。然而PD患者的焦虑抑郁症状是否区别于原发性精神障碍甚至普通人群，目前仍存在争议]。早期PD患者的NPS（特别是抑郁焦虑）可能存在明确的心理或社会心理诱因，而晚期出现的这些症状则与广泛PD神经病理改变或多巴胺能治疗相关。

基于NPS的临床流行病学特征及既往单一症状的神经影像研究，我们假设不同类型的NPS与PD已知皮质核心病理生理改变（如运动皮质退化）将呈现差异化关联。我们预测PD特异的NPS与运动环路扩散的PD损伤证据相关，而PD患者的抑郁焦虑症状更接近原发性精神障碍的机制，主要与高级认知功能相关脑区（如默认模式网络的前额叶皮质、眶额皮质、前扣带回等）的结构功能损伤相关。

本研究拟采用结构神经影像技术获取PD相关NPS的谱系特征，旨在阐明不同NPS的症状独立性或现象学重叠是否反映其具有共同或异质的结构基础与病因机制。该策略已在神经发育障碍（如注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍）及精神疾病（如广泛性焦虑障碍、重性抑郁障碍、精神分裂症谱系障碍、强迫症）研究中得到成功应用。

形态测量相似性网络（MSN）分析整合了多种模态或特征，可揭示个体宏观层面的皮层组织结构。该方法通过利用不同形态测量指标在个体内的变异度来刻画脑区间的解剖相似性，被认为是具有潜力的研究手段。MSN能反映脑区间细胞构筑相似性、遗传表达相似性以及白质连接特征。PD作为一种神经退行性疾病，其病理蛋白聚集体可沿特定脑网络通过突触间或神经元间传递，从发病灶扩散至非邻近脑区。本研究进一步采用网络扩散模型（即震源模型），探讨特定脑区是否可能成为病理扩散的源头或震中。最终基于研究结果，我们揭示了不同神经生理信号与PD核心皮层病理生理损伤的关联程度。

Materials and methods

Participants

本研究中所使用的数据通过标准申请流程于2023年2月获取自帕金森病进展标志物倡议（PPMI）数据库。PPMI研究是一项国际多中心队列研究，旨在识别PD进展标志物，以加深对疾病病因及病程的理解。

帕金森病患者与健康参与者（HP）的纳入与排除标准详见 Supplementary Materials and Methods 部分。本研究中各PPMI招募中心均获得当地伦理委员会的批准，并依照《赫尔辛基宣言》要求获取所有参与者的书面知情同意。

采用运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS-UPDRS III）及Hoehn–Yahr分期评估帕金森病运动功能障碍。使用蒙特利尔认知评估（MoCA）量表评估认知功能衰退情况。

焦虑症状采用状态-特质焦虑量表（S-TAI）进行评估。抑郁症状通过15项老年抑郁量表（GDS-15）进行评估。使用帕金森病冲动控制障碍简版问卷（QUIP-S）筛查冲动控制及相关强迫症状。最后，通过MDS-UPDRS量表第一部分的单项条目评估淡漠症状与幻觉（具体详见 Supplementary Materials and Methods）。

MRI Data pre-processing

35个PPMI采集站点的MRI采集方式、扫描仪厂商及扫描序列存在差异（详见 Supplementary Materials and Methods）。三维T1加权图像在基于表面的空间使用FreeSurfer（版本6.0）进行预处理。简要流程包括：通过颅骨剥离、脑组织分割、半球分离、灰质/白质界面重建及软脑膜表面构建完成皮质表面重建。为评估组间头动与图像质量差异，计算了每幅T1加权图像的欧拉数（Fig. S1）。

Supplementary Figure 1. Euler number comparisons in each group. Using two-sample t-tests, we found no significant differences in the Euler number between each patient group and healthy participants (p < 0.05 no correction). 

Construction of the MSN

基于人类脑连接组多模态MRI构建的Glasser脑图谱（360个皮质区）提取每幅T1加权图像的形态学特征。提取特征包括：表面积、皮质厚度、灰质体积、内（高斯）曲率、平均曲率、弯曲指数与折叠指数（Fig.1A）。通过闹区间形态学特征向量的Pearson相关性，估算所有可能脑区对的形态学相似性（Fig.1B-C）。为消除中心效应，对形态学相似网络采用ComBat校正。通过W-score计算每位患者相对于对照组（校正正常衰老与性别效应）的标准化形态学相似网络变化（Fig.1D）。具体流程详见 Supplementary Materials and Methods。局部形态学相似网络变化等效于给定区域与所有其他脑区W-score的总和（Fig.1E）。

Fig. 1 Construction of the MSN. A Seven cortical morphometric features were extracted from T1-weighted images by FreeSurfer. The morphometric similarity between each possible pair of regions was estimated by Pearson’s correlation between their morphometric feature vectors (B) to produce a 360 × 360 MSN for each participant (C). D W-score produced a normalized MSN change for each patient relative to controls, taking age- and gender-related brain deformation into account. E Regional MSN changes were equivalent to the sum of the W-score of a given region to all other regions. F Group-level analysis base on these regional MSN changes. MSN morphometric similarity network.

Analysis of the MSN

针对局部MSN变化，我们将无神经精神症状（nNPS，包括焦虑、抑郁、淡漠、冲动-强迫行为和幻觉）个体作为对照组，获得了反映每种NPS与对照组在360个Glasser脑区局部MSN上差异的Cohen's d图（Fig.1F）。此外，我们对Glasser脑区所涵盖的十二个宏观脑功能网络进行了网络层面的分析（初级视觉网络（VIS1）、次级视觉网络（VIS2）、感觉运动网络（SMN）、扣带盖网络（CON）、背侧注意网络（DAN）、语言网络（LAN）、额顶网络（FPN）、听觉网络（AUD）、默认模式网络（DMN）、后部多模态网络（PMM）、腹侧多模态网络（VMM）、眶额情感网络（ORA））。这些分析采用混合效应模型进行，将性别、年龄和研究中心作为协变量进行回归，同时使用Surfstat工具控制受试者内效应。

Specific epicenter identification

为了识别与结构改变密切相关的震源脑区，我们应用了疾病震源定位方法。此方法基于来自207名人类连接组计划健康成年人的Glasser图谱的组水平标准化功能与结构连接矩阵。通过将每个脑区在健康状态下的功能与结构连接特征，与局部MSN改变的特异性全脑模式进行空间相关性分析，为每种NPS状况识别出其特定的震源区。该方法在全脑范围内系统性地重复，并通过1000次空间置换检验（旋转检验），评估了每个脑区的功能与结构连接模式与局部MSN Cohen's d图空间相似性的统计显著性。空间相似性更高的脑区更可能被识别为疾病震源区（旋转检验后p < 0.05）。我们选择了相关性最高的前20个脑区作为功能与结构连接的震源区代表。在网络层面，使用卡方检验来确定这些核心区在十二个宏观脑功能网络中的出现频率是否更高，重点关注网络内与网络外出现频率的差异。

Embedding of each NPS in shared or distinct MSN alteration space

首先，我们旨在探究不同NPS之间在结构改变层面的关联。通过计算每对Cohen's d效应图之间的Pearson相关性，我们检验了每种NPS类型内效应在空间上的相似性。NPS间结构改变的相似性也可能受到共病的影响，因此我们还通过线性回归分析评估了NPS共病对结构网络相似性的贡献。

其次，我们利用层次聚类方法对NPS进行分组，使得同一聚类内的症状具有彼此"相似"的结构网络相似性指标，而不同于其他聚类中的NPS。相对于我们的nNPS对照组，这产生了具有共享或独特结构网络改变（即异常）的NPS亚组。更具体地说，层次聚类是基于每种NPS的Cohen's d效应图进行的。

最后，我们从数量上评估了共享与独特性NPS"震源区域"之间的重叠情况，并将其与NPS空间相似性的Cohen's d效应图结合绘制，形成一个二维空间。综合来看，这些分析揭示了在NPS的坐标框架内，各个症状是如何相互关联并嵌入其中的。

Results

Data samples

我们从PPMI数据库中纳入了来自35个中心的505例PD患者（男性336例，平均年龄±标准差=62.15±9.75岁）及167例健康对照者（男性106例，平均年龄±标准差=61.29±11.31岁）。关于T1加权MRI数据，505例帕金森病患者均拥有基线期影像，其中129例拥有1年随访影像，97例拥有2年随访影像，84例拥有4年随访影像。健康对照者仅采用基线期T1加权MRI数据。

通过对NPS相关症状及行为评估的分析，我们共确定232例符合标准的NPS PD患者，并划分为以下亚组：焦虑型（n=67）、抑郁型（n=76）、淡漠型（n=106）、ICB型（n=133）及幻觉型（n=31）。其中抑郁与焦虑的共病率最高（48.96%）。总体人口学与临床特征详见Table 1，各神经精神症状亚组具体信息及其共病率详见Tables S1 and S2。

Shared and distinct MSN alterations in NPS

以nNPS组作为对照，我们获得了反映伴NPS的帕金森病、以及伴特定NPS（即焦虑、抑郁、淡漠、ICB和幻觉）的PD患者与对照组差异的Cohen's d图。

与nNPS组相比，伴NPS的患者在双侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)、双侧中央前回、中央后回及双侧枕叶皮质中表现出MSN减小（Fig.2A-B）。基于网络水平分析，与nNPS组相比，伴NPS组在SMN中MSN显著减少（p < 0.05，FDR校正），在VIS1中亦呈现减少趋势（p < 0.05，未校正），而在DPN中的MSN改变则显著增加（p < 0.05，FDR校正，Fig.2C）。

伴焦虑与抑郁PD患者均显示DMN中的MSN降低。尽管两者的减小模式相似，但焦虑的减小显著性较抑郁更弱（焦虑：p < 0.05，未校正，Fig.2D；抑郁：p < 0.05，FDR校正，Fig.2E）。淡漠、ICB和幻觉在SMN中均存在显著的MSN降低（p < 0.05，FDR校正）。此外，这些症状在视觉网络中也存在共同的MSN改变：淡漠、ICB和幻觉在VIS1均表现为MSN降低（p < 0.05，FDR校正），而ICB（p < 0.05，FDR校正）和幻觉（p < 0.05，未校正）在VIS2中MSN升高。同时，淡漠在FPN中呈现显著升高，ICB在AUD和PMM中显著升高，而幻觉在DMN中显著降低（均p < 0.05，FDR校正，Fig.2F–H）。更多细节见Table S3。

需注意，不同NPS伴随PD患者的运动障碍和认知下降程度不同（Fig.S2），我们在混合效应模型中加入了MDS-UPDRS-III评分和MoCA评分作为协变量。结果显示，主要脑区的显著性未发生改变（Fig.S3），表明这些NPS的特异性结构改变未受到运动障碍和认知下降水平的显著影响。此外，我们进行了两项补充对照实验：在协变量中加入颅内总体积（Fig.S4），以及在W-score计算中纳入中心效应（Fig.S5），结果均显示这些因素未影响主要结论。

另外，我们通过计算各组MSN W-score的平均值，展示了患者相对于HP的异常模式，详见Fig.2A和Fig.S6。

Fig. 2 Shared and distinct MSN changes in NPS. A NPS and nNPS both showed MSN changes relative to HPs. B Compared with nNPS, MSN of NPS significantly decreased in the DLPFC, somatomotor cortex and occipital cortex, with significantly decrease in SMN and VIS1 and increase in FPN based on network-level analysis (C). Decreased MSN in DMN were observed in anxiety and depression (D, E), while apathy, ICBs and hallucinations were characterized by decreased MSN in SMN and VIS1 (F–H). *p < 0.05, no corrected; **p < 0.05, FDR corrected. ICBs impulse compulsive behaviors, HPs healthy participants, MSN morphometric similarity network; NPS neuropsychiatric symptoms, nNPS with no neuropsychiatric symptoms, DLPFC dorsolateral prefrontal cortex, VIS1 primary visual network, VIS2 secondary visual network, SMN somatomotor network, CON cingulo-opercular network, DAN dorsal attention network, LAN language network, FPN frontoparietal network, AUD auditory network, DMN default mode network, PMM posterior multimodal network, VMM ventral multimodal network, ORA orbitoaffective network.

Supplementary Figure 6. Regional morphometric similarities compared to HPs (group mean MSN changes). The abnormalities of PD, PD with NPS and PD patients with different NPS (i.e., anxiety, depression, apathy, hallucinations and ICBs) compared to HPs by directly averaging MSN changes. (A) PD participants did not exhibit increased or decreased MSN changes in all regions compared to HPs. (B) PD with NPS exhibited decreased MSN changes in the bilateral precentral gyrus, postcentral gyrus and occipital cortex. (C) PD with nNPS did not exhibit increased or decreased MSN changes compared to HPs. (D) Anxiety exhibited decreased MSN changes in the bilateral DLPFC, right mPFC and left PCC. (E) Depression exhibited decreased MSN changes in the bilateral DLPFC and left PCC. (F) Apathy exhibited decreased MSN changes in the bilateral somatomotor cortex, occipital cortex and DLPFC and right mPFC. (G) ICBs exhibited decreased MSN changes in the bilateral somatomotor cortex and occipital cortex, and right temporal cortex. (H) Hallucinations exhibited decreased MSN changes in the bilateral somatomotor cortex, occipital cortex, right mPFC and left OFC. 

Shared and distinct NPS epicenters

疾病震源是指其功能与结构连接模式在空间上与NPS相关的MSN Cohen's d图谱相似的脑区。通过对360个皮层种子点连接模式的系统研究，我们发现躯体运动区是NPS共有改变潜在的功能与结构震源区（Fig.3A-B）。功能层面排名前二十的NPS震源主要位于双侧中央前回与中央后回、左侧颞中回以及右侧眶额皮层（Fig.3A）；结构层面排名前二十的NPS震源区则分布于双侧中央后回与中央前回，以及右侧颞中回（Fig.3B）。在网络层面，我们发现功能与结构震源区更倾向于出现在感觉运动网络内部区域，而非网络外部区域（FDR校正p < 0.05，Fig. 3C）。

在焦虑与抑郁障碍中，MSN与基于种子点的功能及结构连接特征的空间相关性分析显示，背外侧前额叶皮层、后扣带回皮层、内侧前额叶皮层、眶额皮层及右侧颞中回是独特的震源。这些区域在默认模式网络内部出现的概率显著高于网络外部区域，但抑郁相关显著性（p < 0.05，未校正，Fig.3E）较焦虑组（p < 0.05，FDR校正，Fig.3D）更弱。相反，在PD的冷漠、冲动控制障碍和幻觉症状中，躯体运动皮层（中央后回与中央前回）成为特异性震源，其感觉运动网络内部出现概率显著高于网络外部区域（p < 0.05，FDR校正，Fig.3F-H及S7）。其他网络的分析结果详见 Supplementary Results（Table S4）。

Fig. 3 Shared and distinct NPS epicenters. Functional and structural epicenters of shared alterations in NPS were mainly present in somatomotor regions (A, B) with a significantly higher probability of occurrence in SMN (C). In anxiety and depression, DLPFC, PCC, mPFC and OFC were detected as unique epicenters, with a significantly higher probability of occurrence in DMN (D, E). Somatomotor cortex emerged as unique epicenters in apathy, ICBs and hallucinations, with a significantly higher probability of occurrence in SMN (F–H). *p < 0.05, no corrected; **p < 0.05, FDR corrected. ICBs impulse-compulsive behaviors, NPS neuropsychiatric symptoms, DLPFC dorsolateral prefrontal cortex, mPFC medial Prefrontal Cortex, OFC orbitofrontal cortex, PCC posterior cingulate cortex, VIS1 primary visual network, VIS2 secondary visual network; SMN: somatomotor network, CON cingulo-opercular network, DAN dorsal attention network, LAN language network, FPN frontoparietal network, AUD auditory network, DMN default mode network, PMM posterior multimodal network, VMM ventral multimodal network, ORA orbito-affective network.

Supplementary Figure 7. Network epicenters of each NPS after spin test correction.

Embedding of each NPS in shared or distinct MSN alteration space

我们首先对不同NPS的MSN Cohen's d图谱进行空间相似性分析。结果显示，焦虑与抑郁之间存在明显的相似性（r=0.65），淡漠与冲动控制行为之间亦然（r=0.64）（Fig.4A）。同时，计算了各症状之间的共病率，发现焦虑与抑郁之间存在较高的共病率（48.96%）（Fig.4B）。通过线性回归分析评估NPS共病对MSN相似性的贡献，发现34.1%的MSN相似性可归因于NPS共病，且主要由焦虑与抑郁的共病驱动（Fig.4C）。

进一步的层次聚类分析证实，淡漠、ICB和幻觉组成一个聚类，而焦虑与抑郁则保持独立（Fig.4D）。最后，我们利用震源和相似性维度，构建了一个描述NPS共性与特异性改变之间相似性关系的框架。该框架比较了共性与特异性MSN改变之间的MSN相似度及震源重叠程度，从而阐释了它们在NPS共变空间中的嵌入模式。研究发现，淡漠、ICB和幻觉在两个维度上都更接近于共性改变，而焦虑与抑郁则呈现出迥异的症状特异性图谱（Fig.4E）。

Fig. 4 Embedding of individual symptoms within a NPS space. A Similarities of MSN Cohen’s d maps between different NPS. B Comorbidity between different NPS. C The linear regression analysis to evaluate contribution of NPS comorbidities in MSN Cohen’s d maps similarities. D Different NPS cluster together in a two-cluster solution by hierarchical clustering analysis. E A similarity framework between each NPS and their shared alterations based on the correlation between shared NPS Cohen’s d maps and each NPS Cohen’s d maps (x-axis) and the overlap between shared NPS and each NPS epicenters (y-axis). MSN morphometric similarity network, NPS neuropsychiatric Symptoms.

Discussion

本研究报道了PD相关的五种NPS（焦虑、抑郁、淡漠、ICB为及幻觉）对脑形态测量特征的整体影响，并揭示了各NPS在其共有或特异性脑结构改变空间中的分布模式。具体而言，形态相似性映射技术显示出NPS患者存在影响多脑区的异常皮质共变模式。基于各NPS的异常形态相似性网络(MSN)模式，我们进一步运用震源映射技术，寻找在健康大脑中其连接模式与已知PD易损模式最为接近的局灶性"震源"区域。研究发现NPS的共有改变震源主要集中于SMN区域。淡漠、ICB和幻觉的震源同样位于SMN网络，而焦虑与抑郁的震源则存在于DMN区域。此外，我们观察到基于MSN的聚类分析将淡漠、ICB和幻觉归为一类，而焦虑与抑郁则单独成簇，这表明不同NPS存在差异化的发生机制。这些数据提示淡漠、ICB和幻觉可能与PD运动环路的核心病理生理机制相关，而焦虑和抑郁的神经生物学基础尚不明确，可能是帕金森病理改变（如低多巴胺能状态）与心理因素共同作用的结果。

在PD人群中，我们发现NPS患者的躯体运动皮层（中央前回、中央后回）、枕叶皮层及背外侧前额叶皮层的形态相似性显著降低。区域MSN值的降低意味着这些脑区与皮层其他区域的形态相似性减弱（或形态分化增强），这可能源于其与相似度较低、分化程度更高的皮层区域之间的解剖连接性下降。反之，MSN值升高则表明这些脑区虽受NPS病理影响，但其结构改变与大脑网络其他脑区的同步性较弱。震源映射进一步通过功能与结构连接分析，识别出躯体运动皮层可能是这种损伤模式的潜在起源。运动环路作为基底节-丘脑-皮层环路的核心组成部分，PD发展中运动特征的产生正是运动环路神经元活动异常的结果。动物实验与临床研究均证实躯体运动皮层是参与帕金森病发病的核心皮质区域，直接导致运动症状的产生，神经影像学研究也一致发现该区域存在结构、功能及代谢异常。长期临床与解剖学进展表明PD与神经元网络密切相关，其病理改变通常遵循特定的解剖模式在神经系统中发展。初期少量细胞的α-突触核蛋白错误折叠可能随时间推移，通过轴突内途径将α-突触核蛋白聚集体扩散至多个脑区。因此，当前MSN分析与震源映射为躯体运动皮层作为帕金森病NPS神经病理起源关键位点提供了证据，提示躯体运动皮层与结构损伤区域间存在潜在的病理扩散通路。

作为认知控制的灵活枢纽，FPN被认为在认知控制的实施与灵活调控中起关键作用。与DMN相似，FPN区域的结构改变也广泛存在于精神分裂症、双相情感障碍及重症抑郁障碍等多种精神疾病中。本研究认为NPS患者FPN MSN值的升高是对认知控制障碍的代偿反应，在淡漠患者中尤为明显。需要说明的是，我们的皮层水平数据并未涉及已知PD皮层下病理基础的"直接"与"间接"环路内部特异性异常。我们在SMN中观察到的MSN和震源异常，与这些复杂皮层下回路紊乱所引发的下游皮层效应相吻合。

具体探讨各种NPS时，我们发现相较于nNPS，淡漠、幻觉和ICB主要表现为躯体运动皮层的显著改变，而MSN的变化涉及躯体运动、视觉和听觉等多个单模态网络。这三种NPS可能与PD运动环路中的病理生理机制相关，先前的流行病学调查数据已证实，这些NPS在PD患者中的发生率较正常人群显著增高。本研究的人口统计数据也支持PD患者淡漠和幻觉发生率升高。淡漠是晚期PD常见的神经精神障碍，其发生可能与动机环路中不同网络的结构和功能受损有关。幻觉可在PD早期出现，并随病情进展频率增加，而ICB风险升高可能与多巴胺治疗（尤其是多巴胺受体激动剂的使用）相关。震源定位分析进一步验证了我们的结论：这三种NPS的皮质功能和结构震源均位于躯体运动皮层，表明运动环路中躯体运动皮层的改变可能在这些损伤模式的形成中起关键作用。相比之下，PD患者的焦虑主要表现为DLPFC的MSN降低，而抑郁虽无统计学显著差异，也呈现类似趋势。网络分析发现MSN改变主要集中于DMN。随后的震源定位分析表明，PD中焦虑和抑郁的损伤模式与DMN相关。此外，我们观察到的PD焦虑和抑郁的脑部改变与重度抑郁症的MSN变化相似。

我们通过将每种NPS嵌入其MSN空间的共变模式，对上述分析进行了进一步总结。量化跨NPS相关性并进行层次聚类分析，进一步验证并支持了我们的假说。我们推测PD中的五种NPS具有不同起源：一类主要表现为跨模态网络（包括焦虑和抑郁）损伤，另一类则由单模态网络（包括淡漠、ICB和幻觉）损伤引起。已有广泛证据表明，在常见精神障碍中，跨模态脑区（如DMN）异常通常较早出现，随后扩散至单模态脑区。然而，某些精神障碍如精神分裂症和卒中后神经精神后遗症，可能早期即出现单模态区域异常，并呈现自下而上的扩散模式。这些证据表明，PD中的焦虑和抑郁可能是PD原发性病理生理机制（如低多巴胺能状态）与社会心理因素（如经济状况差、身体健康不佳、残疾和社会孤立）共同作用的结果。考虑到其与原发性精神障碍在脑改变模式、震源和高共病率方面的相似性，这也可作为社会心理因素在PD焦虑和抑郁发病中起部分作用的佐证。相比之下，PD中的淡漠、ICB和幻觉因具有相似的MSN共变模式、高度重叠的震源以及特异性地指向躯体运动网络的异常方向，可能属于另一分类，提示它们与PD的原发性病理生理机制存在直接关联。在疾病管理中，引导性自助干预、心理教育、运动与睡眠卫生指导、认知行为疗法均对PD抑郁和焦虑显示出良好效果，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂被视为一线治疗方案。然而，对抑郁有效的抗抑郁药并未被证实对PD淡漠有改善作用。初步证据表明左旋多巴、普拉克索和罗匹尼罗等多巴胺能激动剂可能改善淡漠症状。这些临床证据在一定程度上支持了我们的观点。本研究结果为PD相关NPS的发病机制提供了新见解。

本研究存在以下局限性：（一）样本量较小（n=505），需要更大规模的PD神经影像数据集；（二）MSN研究仅局限于皮质区域，皮质下区域在PD的MSN损伤模式中的作用尚不明确；（三）虽通过W-score校正了正常老化与性别的影响，但实际年龄或PD发病年龄的作用未能完全排除；（四）未考虑其他共病因素（如脑血管/高血压疾病、糖尿病、睡眠及饮食/肥胖问题）的影响。