摘要

短暂的局灶性神经系统发作（TFNEs）是指脑淀粉样血管病（CAA）患者中运动、体感、视觉或语言功能的短暂紊乱，且可能难以与TIA或其他短暂性神经综合征区分。它们预示着未来脑叶内出血的高发率，因此必须与TIA区分，以避免使用抗血栓药物，避免潜在危险。由急性或慢性浅层脑出血引发的皮层扩散性抑制或去极化，可能是其他神经系统疾病脑损伤的诱因。本综述讨论了CAA相关TFNE的诊断、病理生理及管理。

介绍

脑淀粉样血管病（CAA）是一种小动脉和小动脉疾病，主要影响皮层和细脑神经。与年龄相关的散发性CAA是由β淀粉样蛋白（Aβ）沉积引起的，而罕见的遗传型态则可能由Aβ或其他淀粉样蛋白沉积引起。淀粉样蛋白沉积损伤血管壁，导致血管增厚、透明化和平滑肌细胞流失，最终导致脑实质损伤，包括出血和缺血。

CAA最初主要被认为是脑叶内出血（ICH）的原因，但最新研究表明，CAA还会导致凸性蛛网膜下腔出血（cSAH）和短暂性神经症状。 这些症状包括短暂（通常不到30分钟）、频繁反复出现的局灶性（通常是感觉或运动）障碍，通常呈扩散性进展，症状会在几分钟内平滑地转移到大脑皮层中表示的相邻身体部位（例如，从手、手臂到面部）。 临床诊断的难点在于类似症状也会出现在其他疾病中，如TIA、带先兆的偏头痛或癫痫发作。用来描述这种综合征的术语多样，包括“淀粉样发作”。我们推荐使用CAA相关短暂性局灶性神经发作（CAA相关TFNEs）一词以区分CAA中短暂的神经症状与其他暂时性神经障碍的原因，并避免使用非特异性术语。

识别与CAA相关的TFNEs非常重要。CAA相关TFNE患者后续脑叶性颅骨损伤风险较高如果错误开具抗血栓药物以应对推定的TIA诊断，这种情况会加剧。TFNE后ICH发生率高，引发了一个问题：TFNE背后的机制是否也易导致未来神经病理事件，如血管破裂或神经损伤。

本综述综合了CAA相关TFNE的临床和神经影像特征、病理生理、诊断、预后及管理信息。

方法

本叙述综述基于2020年11月8日对PubMed数据库的系统检索，使用了“脑淀粉样样血管病”（caa，简称“脑淀粉样血管病变”，MeSH）和短暂性（TFNE）或短暂性脑缺血发作（TIA）或蛛网膜下腔出血（文本词）、铁滞（文本词）、蛛网膜下出血（或“淀粉样样”，MeSH）或淀粉样蛋白和拼写或拼写等术语。检索结果共返回437篇文章，其中173篇与主题相关并进行了完整审阅。手工搜索还发现了另外4篇文章。

诊断依赖于识别一个兼容的临床综合征，并伴随临床、神经影像或神经病理学证据表明CAA且缺乏更合理的替代原因。TIA、偏头痛先兆和局灶性癫痫是基于神经影像检查前临床症状，最常见的替代诊断（见表1）。与TIA相比，CAA相关的TFNE更可能表现出迁移性扩散、影响感觉，并以刻板印象方式复发。CAA相关TFNE的诊断特征见表2。

两项队列研究已确定识别CAA相关TFNE的作标准。第一篇文章将CAA相关的TFNE定义为“有明确记录的短暂性（≤24小时）、完全康复的局灶性神经发作病史，并伴有根据波士顿标准可能、可能或确定的CAA证据，且除CAA外无已知替代解释（如结构性脑损伤、心房颤动、颅外或颅内狭窄）”。另一篇文章将TFNEs定义为“一种临床阶段的短暂性局部神经症状发作，包括麻木/刺痛、无力、构音障碍或失语症，持续时间为几分钟至1小时，随后完全消失。”

应用于经验证的波士顿标准以推断中度至重度CAA的存在。2010年，标准被修改，将cSS视为相当于脑叶出血或微出血的情况。波士顿标准已在脑叶性ICH患者中进行病理学验证，但CAA相关TFNE患者的病理数据很少，因为与ICH不同，TFNE不致命且不需手术治疗。在一例病例中，一名71岁女性因右侧cSAH和对侧脑叶颅内出血（ICH）相关的TFNEs，死亡时显示血管Aβ存在，且在脑膜膜沉积较皮层血管更严重。另一例病理确诊的CAA病例为一名58岁男性反复出现TFNEs，随后认知迅速衰退和死亡。波士顿标准诊断CAA相关TFNE有效性的间接证据来自前瞻性队列研究，显示CAA相关TFNE患者的继发脑叶ICH发生率与脑叶ICH及可能CAA患者相似。

检查应至少包括病史采集、体格检查和神经学检查，以及针对神经功能障碍代谢性病因的血液检查（电解质、肌酐、肝功能检查和全血细胞计数）、凝血障碍检查（血小板计数、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间）以及神经影像学检查。CT 可用于识别急性脑实质动脉瘤出血（cSAH）病例。具有磁敏感加权序列（如 T2*加权梯度回波或磁敏感成像）的磁共振成像（MRI）对于蛛网膜下腔出血（SAH）的敏感性与 CT 相当，并且还能识别脑实质小动脉瘤（cSS）和脑叶微出血，这些都可能表明存在CAA。弥散加权成像（DWI）很有用，因为它可能识别出与血栓栓塞引起的梗死相关的异常模式，而非 CAA 引起的异常；然而，临床医生必须意识到，CAA 中也会经常出现小的 DWI 异常，3包括在多达一半与 CAA 相关的急性出血病例中，通常位于急性出血区域附近 （图 3）。在亚急性期，MRI 比 CT 更有用，因为 CT 中的血液成分可能已经消退，而 MRI 仍会显示与先前出血事件相关的磁敏感变化。

图3 脑淀粉样蛋白血管病（CAA）相关短暂性局部神经发作（TFNEs）中的MRI扩散加权成像（DWI）与缺血性卒中进行比较

（A–C）同一患者在MRI敏感加权成像（A）中发现散布性皮层铁沉积（cSS），左上额回DWI处明亮信号3毫米，靠近cSS（B，圈出），显于扩散系数影像（C，圈出）上为低强度，表明扩散受限。CAA中常见小小（≤10毫米）DWI阳性病灶，伴有凸性蛛网膜下腔出血和TFNE，通常邻近cSS区域，有时多处。22（D–F）缺血性卒中（无CAA）中发现的DWI阳性病灶模式包括单个较大（>10毫米）DWI阳性梗死（D）、多处限制在血管灌注区域（E）的DWI阳性梗死，或仅限于单一穿孔区域的DWI阳性小皮层下梗死（如F型丘脑近期皮层下梗死）。

患有cSAH或cSS的患者至少应接受CT或MRI的非侵入性血管造影，以排除远端动脉瘤或血管畸形。如果放射标志符合波士顿标准，侵入性导管血管病可能不需要。

虽然常规作中不太可能使用，但Aβ标志物在CAA相关TFNE患者中通常呈阳性。小病例系列中，CAA相关TFNEs和cSAH患者均显示出淀粉样蛋白PET阳性以及低脑脊髓液Aβ1-40和Aβ1-42。

CAA相关TFNE的发病率

在普通人群中的 CAA 相关 TFNE（短暂性脑缺血发作）发生率尚不清楚，这是因为其普遍未得到充分认识，且缺乏统一的诊断标准。在患有急性非创伤性cSAH的患者中，CAA 是病因的患者占所有年龄段患者中的四分之一至三分之一，包括 60 岁及以上人群中的 76%。这些患有 cSAH 的患者中，大多数（≥75%）出现了 TFNE。同样，另一项研究发现，在一家医院的放射学数据库中，CAA 是 cSS 病例的主要原因。关于可能由 CAA 引起的 TIA 中的 TFNE 比例的数据较少。在一项针对可能有缺血症状且连续同意接受 MRI 检查的患者的前瞻性研究中，4/416（1.0%）被回顾性评估为患有 CAA 相关的 TFNE。 因此，目前的证据表明，老年患者中的大多数非创伤性 cSAH、cSS 中的三分之二以及疑似 TIA 病例中的 1% 可能与 CAA 有关。

预后

CAA相关的TFNE预示着未来出现症状性出血的高风险，包括ICH和急性cSAH。在一项欧洲多中心研究中，50%的CAA相关TFNE患者在14个月中位数期间出现症状性脑叶出血。同一研究中，对所有相关病例报告和病例系列进行系统综述和荟萃分析显示，TFNE后8周出现有症状ICH的风险为24.5%（95%置信区间[CI] 15.8–36.9），该风险不受TFNE或先前有症状的脑叶ICH影响。在对9组急性cSAH和疑似CAA患者组的荟萃分析中，大多数患者出现TFNEs，ICH发生率为每年19%（95% CI 13–27）。这些ICH发生率高于首次CAA相关ICH后复发ICH的风险（估计每年7.4%）。

目前尚不清楚这种极高的ICH风险是TFNEs本身的直接结果，还是TFNE与cSS和cSAH的强烈关联，而这些本身又预测未来的ICH发生。 在236名可能患有CAA且表现出非ICH神经症状的患者队列中（22%伴TFNEs，68%伴认知不端，10%伴其他症状），cSS的存在，尤其是扩散性（即影响至少4个皮层沟）的存在，是首次ICH的独立预测因子。附加研究以及荟萃分析确认cSS是未来ICH患者的风险因素，无论有无ICH既往病史，均与微出血数量无关。一项对cSAH患者的综合荟萃分析发现，符合修正波士顿CAA标准的患者未来ICH风险较高：在可能CAA患者中，ICH发生率为19%（95% CI 13–27），而无可能CAA者为7%（95% CI 3–15）。患有CAA且伴有cSAH的患者，其未来ICH风险至少与ICH患者相当。

管理

与TIA患者类似，TFNE患者最有可能在一次或多次感觉运动障碍发作缓解后才向临床医生就诊。因此，超急性治疗通常不可行也不合适。尽管如此，有观察性证据表明，在急性cSAH中，cSAH在24小时内早期有扩散进入脑实质的风险，形成脑叶ICH。因此，尽管缺乏直接临床试验证据，但将与急性cSAH早期发病相关的TFNEs（如24小时内）降低至与急性ICH推荐水平相近（收缩压低于140 mm Hg）可能是合理的。

约30%的cSAH和TFNE患者正在服用抗血栓药物。在急性cSAH被证明的情况下，鉴于cSAH可能早期扩展为ICH、复发性cSAH或ICH的风险，在急性期至少暂停使用这些药物24至48小时似乎是合理的。根据抗血栓治疗当前适应症的强度，可以考虑重新开始。由于cSAH和TFNE后未来ICH的风险至少与ICH后一样高，合理建议在7至8周内避免使用抗凝药物。但目前尚无对照试验。口服抗凝剂的ICH风险持续低于维生素K拮抗剂约50%。因此，在需要口服抗凝时，会优先在与cSAH相关的TFNE之后使用。对于患有心房颤动且缺血性卒中风险高的患者，左心耳封闭是口服抗凝患者颅内出血风险极高的潜在选择。尽管该手术并未在短期内消除术后抗血栓治疗的需求，且cSAH患者中尚无随机数据。

当因CAA导致cSAH时，TFNE常在短时间内复发，这会给患者带来痛苦。TFNE发作可能对抗癫痫药物（如左乙拉西坦）有反应，包括对偏头痛有效的药物（如托吡酯），但目前没有对照试验，发作可能自限性。患者应放心，虽然这些TFNE发作可能令人痛苦，但每次发作通常不会出现新的出血，自然病程通常在数天至数周内有所改善和缓解。

关于预防未来颅内出血（ICH或cSAH），目前尚无确凿的干预方法适用于CAA相关的TFNE。然而，鉴于这些患者属于高风险，我们建议遵循ICH预防指南是合理的，包括将血压控制在130/80毫米汞柱以下。

未来方向

应根据临床史中短暂性、常反复出现、通常为扩散性症状（暗示皮层扩散去极化）及与CAA相符的cSAH、cSS或微出血的影像证据，怀疑CAA相关TFNE。然而，围绕CAA相关的TFNE有两个主要临床问题。其中之一是如何在临床实践中可靠地诊断TFNE。关于TFNE病理生理的讨论强调的第二个问题是，作为TFNEs的可能潜在机制CSD（皮层扩散去极化），是否直接导致ICH或其他类型的组织损伤风险，从而成为治疗的靶点。

为了更准确地诊断与脑淀粉样血管病相关的脑实质内出血，下一步工作将是完善并验证用于诊断无脑内出血患者中脑淀粉样血管病的临床与影像学标准。。目前，一项国际合作正在进行，分析具有多种类似CAA表现（包括TFNEs）、现有MRI扫描和神经病理样本的病例，目标是更新波士顿标准，识别更灵敏的影像生物标志物。任何生物标志物和CAA相关TFNEs诊断的改进都将降低这些复杂临床事件的误诊风险。

第二个更具推测性的问题是，是否可以通过预防CSD或其他未定义的TFNE机制来改善临床结局。对此问题的一种方法是确定使用扩散性抑制药物治疗是否能降低复发TFNE以及MRI中ICH和DWI阳性病变的风险。原则上，任何降低CSD易感性的治疗都可能抑制TFNEs，包括偏头痛预防干预。更多重要信息来自观察性研究，这些研究将揭示TFNE是否与未来组织损伤（如ICH）相关，而这些研究与其与cSAH、cSS及其他已知的ICH放射预测因子的关联有关，从而可能使孤立的TFNE成为此类损伤的成因。人类研究可配合CAA相关扩散去极化的动物模型，实验测试预防扩散抑郁是否影响其他CAA相关过程的进展，如出血、血管反应性障碍和脑缺血易感性。

未来关于CAA相关TFNEs的研究的最低目标是提高诊断准确性并确保正确治疗。更雄心勃勃的目标是确定扩散性抑制是否是CAA中的合理治疗目标，特别是在TFNE患者中，甚至可能对无临床明显TFNE的患者