卒中是我国主要的致残性疾病,约75%的患者卒中后遗留不同程度的上肢运动功能障碍[1],严重降低了患者的生活质量,增加了社会负担[2]｡尽管多种康复技术已应用于临床,但单一技术的干预效果有限[3]｡随着康复医学的发展,外周结合中枢干预的综合策略正逐步推广,为卒中后上肢功能及神经功能的恢复提供了新途径[4]｡

上肢康复机器人训练基于神经可塑性与功能重塑原理,可通过高度重复性与任务导向训练,有效改善卒中患者的上肢运动功能,提高患者日常生活活动能力[5]｡重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作为中枢干预手段,可调节脑皮质兴奋性,促进肢体功能恢复[6],其中,间歇性θ短阵快速脉冲刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)是一种高效的rTMS模式,其可模拟海马神经元放电,提高皮质兴奋性,耗时短且效果显著[7-8]｡一项纳入95项研究共5016例卒中患者的荟萃分析显示,在多种rTMS治疗策略中,iTBS是亚急性期(发病后1~6个月)卒中患者的最佳康复方案[9]｡

近年来,已有研究证实外周治疗联合rTMS可改善卒中患者上肢运动功能[10]｡然而,上肢康复机器人训练联合iTBS的治疗效果鲜有报道｡本研究旨在探讨上肢康复机器人训练联合iTBS对卒中后偏瘫患者上肢运动功能及神经功能的疗效｡

前瞻性连续纳入2023年7月至2024年2月于南京市浦口人民医院康复医学科治疗的卒中偏瘫患者46例,按照随机数字表法将纳入患者随机分为对照组和试验组,每组各23例｡本研究方案经南京市浦口人民医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:2023-SR-032)｡所有患者或家属签署了研究知情同意书｡

纳入标准:(1)符合第六届全国脑血管病学术会议[11]制定的卒中诊断标准,经影像学检查确诊;(2)首次卒中,单侧病灶,病程为发病后半年以内;(3)患侧上肢Brunnstrom分期Ⅱ~Ⅴ期[12];(4)至少能保持坐位20min;(5)认知功能良好,简易精神状态检查量表评分≥24分[13];(6)患侧M1区(大脑皮质初级运动区)可诱发稳定的运动诱发电位(motor evoked potential,MEP)｡

排除标准:(1)存在颅内出血倾向､严重心血管疾病和恶性肿瘤等;(2)有癫痫病史､使用致痫药物;(3)颅内置入金属异物､颅骨缺损､颅内压增高等;(4)患侧上肢疼痛或关节活动受限影响康复治疗｡

收集两组患者的基线资料,包括性别､年龄､病程､偏瘫侧别､卒中类型(脑梗死､脑出血)｡

两组患者均接受常规治疗,对照组在常规治疗基础上接受上肢康复机器人训练联合iTBS假刺激治疗(线圈与颅骨切面垂直放置),试验组在常规治疗基础上接受上肢康复机器人训练联合iTBS真刺激治疗(线圈与颅骨切面平行放置)｡每日治疗流程固定,均先实施iTBS治疗,随后进行上肢康复机器人训练｡

1.3.1 常规治疗:包括基础日常护理､药物管理及常规康复训练｡基础日常护理包括体位护理､皮肤护理､营养支持和液体管理等;药物管理涉及抗血栓治疗､降压药物和抗血糖药物的使用及剂量调整;常规康复训练包括被动和主动运动训练､关节活动度训练､步态训练和功能性训练等;每天1次,每次1.5h,每周5d,共3周｡此外,还包括心理疏导和健康教育,以提高患者的依从性和康复信心｡

1.3.2 上肢康复机器人训练:采用EM-BURT02-01型Burt上肢机器人康复训练系统[埃斯顿(南京)医疗科技有限公司]｡该系统可辅助患者完成三维复杂轨迹的精确运动,确保训练过程中的运动轨迹符合生理要求,从而提高训练效果｡治疗师调试系统,初始化患者资料并激活训练序列,随后设定康复训练模式及活动范围｡为了增强患者的感官体验,该系统结合视､触､听觉刺激,在虚拟环境中进行康复训练,进一步提高患者的参与感,促进其运动功能的恢复｡康复训练模式依据患者Brunnstrom分期设定:Ⅱ期患者的自主运动能力较弱,通过机器人的被动模式完成关节屈伸和旋转等动作,以恢复关节活动度,减缓肌肉萎缩,并确保运动范围和轨迹的安全性;Ⅲ期患者已具备一定的自主运动能力,但仍需外界辅助,通过机器人提供的助力模式进行训练,机器人可根据患者的主动运动情况提供适当的外部助力,帮助其完成运动任务,促进神经肌肉协同活动;Ⅳ期患者可自主进行部分运动,通过机器人的主动模式进行训练,患者可根据自身能力进行运动,机器人则提供实时反馈和引导,优化运动轨迹和协调性,进一步提升自主运动能力;Ⅴ期患者的运动能力已接近正常水平,机器人可提供抗阻模式进行训练,通过适当的阻力训练,增强患者肌肉力量､耐力及关节稳定性｡治疗完成后,治疗师基于系统反馈的训练数据综合评估患者状态,适时调整训练难度｡每天1次,每次20min,每周5d,共3周｡

1.3.3 iTBS治疗:采用经颅磁刺激治疗仪(南京伟思医疗科技股份有限公司)进行iTBS治疗｡治疗师先测定患侧拇短展肌的静息运动阈值(resting motor threshold,RMT),即至少50%的单脉冲刺激能诱发超过50μV MEP的最低强度[14]｡治疗时,患者取坐位,应用iTBS模式,假刺激组线圈与颅骨切面垂直放置,真刺激组线圈与颅骨切面平行放置[15],目标刺激区域为患侧M1区,刺激强度为80% RMT｡每丛3个50Hz的脉冲,丛间隔200ms,每次刺激2s,间歇8s,共600个脉冲｡每天1次,每次3′20",每周5d,共3周｡

两组患者在治疗前和治疗3周后完成下列评估｡治疗前后的评估由同1名对分组方案设盲的康复医学科主治医师独立执行,并记录评估结果｡

1.4.1 Fugl-Meyer上肢功能评定量表(Fugl-Meyer assessment upper extremities, FMA-UE)[16]:包括反射､运动模式及肩､肘､腕､手功能等共33项,每项0~2分,总分66分｡分值越高,表示患侧上肢运动功能越好｡

1.4.2 Wolf运动功能测试(Wolf motor function test,WMFT)[9]:包括简单关节运动和复合功能性运动等15个动作｡每个动作等级评分为0~5分,总分75分｡分值越高,表示患侧上肢运动功能越好｡

1.4.3 拇短展肌MEP潜伏期和波幅[17]:将记录电极和辅助电极分别置于患侧拇短展肌肌腹和肌腱处,参考电极置于尺骨茎突旁｡对患侧大脑M1区施加磁刺激,记录MEP｡采集5条稳定性好､波幅大的波形,计算MEP潜伏期和波幅,并取平均值｡MEP潜伏期为于患侧大脑M1区施加经颅磁刺激后从刺激起始至MEP首次出现的时间间隔;波幅为MEP波形的最大振幅,即在大脑M1区施加经颅磁刺激后出现的波形最高点与最低点之间的距离,取稳定的波形数据进行计算｡MEP潜伏期越短,波幅越大,表示神经功能越好｡

1.4.4 中枢运动传导时间(central motor conduction time,CMCT)[18]:于患侧第7颈椎棘突旁施加磁刺激,记录MEP｡采集5条稳定性好､波幅大的波形,计算脊髓潜伏期(施加磁刺激后从刺激起始至MEP首次在目标肌肉中记录到的时间间隔),并取平均值｡CMCT为MEP潜伏期与脊髓潜伏期之差｡CMCT越短,表示神经功能越好｡

1.4.5 改良Barthel指数(modified Barthel index,MBI)[19]:包括10项日常生活活动,即进食､穿衣､上楼梯､大便控制､小便控制､如厕､床椅转移､步行､洗澡和修饰,总分100分｡分值越高,表示日常生活活动能力越好｡

采用G*Power 3.1.9.7软件进行样本量计算｡以FMA-UE为主要结局指标,效应量(Cohen′s f)设为0.25,α设为0.05,检验功效(1-β)设为0.90,重复测量间相关系数设为0.5,采用双因素两水平重复测量方差分析模型进行计算,结果表明,所需的最小样本量为46例｡

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡采用Shapiro-Wilk检验计量资料的正态性,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,如两组数据符合方差齐性,组间比较采用独立样本t检验,方差不齐则采用Welch′st检验,组内比较采用配对样本t检验｡同时涉及组别､时间双因素的计量资料采用重复测量方差分析｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

目前,多种康复手段被应用于卒中后上肢功能与神经功能的恢复,包括上肢康复机器人､经颅磁刺激､经颅直流电刺激及镜像疗法等[20-23]｡随着中枢-外周理论的发展,联合疗法在卒中康复中的应用取得了显著成效[24-25]｡

本研究中,治疗3周后,两组患者的FMA-UE评分､WMFT评分､MEP潜伏期和波幅､CMCT､MBI评分均较治疗前明显改善,与对照组相比,试验组在FMA-UE､WMFT和MBI评分方面的改善均更优,尽管两组MEP潜伏期和波幅组别效应上未见差异,但试验组CMCT改善更明显,表明两种治疗方案均能改善卒中患者上肢运动功能和神经功能,提高患者日常生活活动能力,且上肢康复机器人训练联合iTBS真刺激治疗疗效更佳｡这可能与以下因素有关:(1)上肢康复机器人训练通过提供实时感觉反馈和执行重复性训练任务可有效增强患者的上肢肌力与耐力,并改善神经可塑性[26];(2)iTBS可平衡双侧大脑功能,促进神经重塑,提高运动控制的精确度[8];(3)与单纯外周干预相比,试验组可能通过上肢康复机器人训练联合iTBS治疗激活了“中枢-外周-中枢”的效应链,更加全面地促进了卒中后上肢运动功能和神经功能的恢复[27]｡

本研究使用的Burt上肢康复机器人便于操作,能辅助患者完成三维复杂轨迹运动｡该设备支持多样化训练模式,从被动到抗阻运动,可满足不同康复阶段患者的需求,促进肢体恢复｡宋建飞等[28]的研究纳入32例卒中后偏瘫(上肢改良Ashworth分级≤2级,Brunnstrom分期≥ Ⅱ期)患者,采用功能性近红外光谱探讨上肢康复机器人辅助训练对卒中后患者上肢功能和大脑皮质激活的影响,随机分为对照组(16例)和试验组(16例),试验组每天进行常规康复治疗和上肢康复机器人辅助训练,对照组每天进行常规康复治疗和常规上肢训练,治疗4周后,试验组的FMA-UE评分[(47.8±8.0)分比(36.6±17.3)分,P=0.029]和脑区激活的估算边际值(0.009±0.001比0.006±0.004,P=0.030)较对照组明显提高,提示机器人辅助治疗能改善卒中后患者上肢运动功能,促进大脑皮质激活,与本研究结论一致｡从洋洋等[29]的研究纳入Brunnstrom分期Ⅱ~Ⅵ期的卒中患者,试验组(21例)接受机器人辅助下肘关节屈曲伸直､肩关节内收外展的分离运动训练,对照组(23例)接受够取物品的复合动作训练｡治疗4周后,试验组的FMA-UE评分[(38.14±18.07)分比(29.29±18.48)分,P<0.01]和CMCT[(10.02±1.50)ms比(11.97±1.56)ms,P<0.01]较治疗前改善,对照组的FMA-UE[(33.86±23.79)分比(33.39±24.63)分, P=0.086]和CMCT[(10.63 ± 2.00)ms比(10.92 ± 2.02)ms, P=0.063]与治疗前差异无统计学意义,提示上肢机器人的分离运动训练可改善卒中患者上肢运动功能和神经功能｡上述研究结果提示,不同模式的机器人训练可能存在疗效差异,需要根据患者病程阶段与功能水平选择合适的训练策略｡本研究中,上肢康复机器人训练结合视､触､听觉刺激,在虚拟环境中增强患者感官体验,有效刺激大脑皮质,有利于进一步改善卒中后患者偏瘫侧上肢运动功能和神经功能｡

iTBS通过调整大脑皮质的兴奋性促进神经功能重塑,进而影响大脑网络连接与神经营养因子水平[30]｡与传统经颅磁刺激相比,iTBS疗程短､刺激强度低､疗效显著[17]｡陈本梅等[31]的研究纳入60例卒中后偏瘫(Brunnstrom分期Ⅱ~Ⅳ期,改良Ashworth分级≥1级)患者,随机分为iTBS组(20例)､持续θ短阵快速脉冲刺激(continuous theta burst stimulation, cTBS)组(20例)和对照组(20例),3组在健侧大脑皮质rTMS治疗基础上分别接受小脑iTBS治疗､小脑cTBS治疗和空载小脑θ短阵快速脉冲刺激(theta burst stimulation, TBS)治疗,治疗4周后,iTBS组､cTBS组的FMA-UE评分[(41.80±10.90)､(42.30±11.49)分比(33.70±12.60)分,P=0.040]､MEP波幅[(1.233±0.297)､(1.277±0.335)μV比(1.011±0.357)μV,P=0.030]和CMCT[(9.56±0.93)､(9.64±1.02)ms比(10.46±1.34)ms,P=0.022]较对照组改善,提示不同模式小脑θ爆发刺激(iTBS或cTBS)联合健侧大脑皮质rTMS均可改善卒中患者上肢运动功能和神经功能,靶区联合刺激在上肢运动功能和神经功能恢复中具有积极作用｡曹志刚等[32]的研究将卒中后偏瘫(Brunnstrom分期Ⅱ~Ⅳ期)患者随机分为iTBS单靶区刺激组(刺激患侧大脑M1区;20例)和多靶区刺激组(先刺激健侧大脑同侧小脑半球皮质,再刺激患侧大脑M1区;20例),治疗4周后,多靶区刺激组的FMA-UE评分[(37.20±5.77)分比(28.05±8.26)分,P<0.01]和上肢体感诱发电位N20波幅[(1.37±0.37)μV比(1.01±0.39)μV,P=0.006]较单靶区刺激组提高,提示多靶区刺激比单靶区刺激更能改善患者运动功能和神经功能｡本研究中,试验组采用iTBS真刺激治疗,相比对照组采用的iTBS假刺激治疗,FMA-UE､WMFT､MBI评分､CMCT改善均更明显,与既往研究结论一致,为iTBS在卒中患者中的临床应用提供了依据｡

当前,中枢和外周联合调控的方法已广泛应用于临床康复实践中[33]｡谢冰等[34]的研究将60例卒中后上肢功能障碍(Ashworth分级≤3级,Brunnstrom分期Ⅱ~Ⅳ期,坐位平衡分级≥1级)患者随机分为对照组(iTBS治疗;30例)和观察组(iTBS治疗联合末端牵引式上肢机器人治疗;30例),治疗4周后,观察组的FMA-UE评分[(42.30±3.86)分比(31.70±7.13)分,P<0.01]､手臂动作调查测试评分[(37.33±4.47)分比(29.17±6.09)分, P<0.01]､MEP波幅[(0.73±0.13)mV比(0.57±0.13)mV,P<0.01]和MEP潜伏期[(23.62±0.67)ms比(25.29±0.63)ms, P<0.01]均较对照组明显改善｡Zhang等[35]将42例卒中后偏瘫(偏瘫上肢功能测试香港版≥2级)患者随机分为iTBS预处理组(cTBS+iTBS;14例)､iTBS非预处理组(假cTBS+iTBS;14例)和假刺激组(假cTBS+假iTBS;14例),所有患者均接受上肢机器人辅助训练,治疗3周后,iTBS预处理组患者的FMA-UE评分较假刺激组明显增加[(6.50±0.77)分比(3.50±0.55)分,P=0.004],iTBS非预处理组的FMA-UE评分与假刺激组差异无统计学意义[(5.29±0.75)分比(3.50±0.55)分,P= 0.078],提示iTBS预处理通过增强大脑对治疗性感官刺激的响应,有助于促进卒中患者上肢运动功能恢复｡无论是以机器人为主干预还是以iTBS为主干预,中枢-外周联合模式均可能发挥协同效应进一步促进卒中后患者上肢功能恢复,并有助于形成脑-肢体轴的反馈循环[34-35]｡

本研究存在一定的局限性｡首先,样本量较小且仅为单中心研究,可能影响结果的广泛适用性;其次,干预周期较短,缺乏长期随访,无法评估效果的持久性;最后,本研究仅纳入卒中后偏瘫患者,结果可能不适用于其他类型的神经损伤患者｡未来的研究可增加多中心､多样本设计,以提高研究结果的外部效度,确保其广泛适用性和可靠性｡同时,延长跟踪研究时间,以评估治疗效果的长期持续性,并观察潜在的延迟效应,从而为临床实践提供更加全面的证据｡此外,未来研究可扩展至其他类型的神经功能障碍患者群体,以验证该治疗方法在不同神经疾病中的疗效,进一步优化治疗策略,提升治疗方案的适应性｡

综上所述,上肢康复机器人训练联合iTBS假刺激或真刺激治疗均能改善卒中患者上肢运动功能和神经功能,提高患者日常生活活动能力,上肢康复机器人训练联合iTBS真刺激治疗较假刺激治疗改善更明显｡