高宗恩 刘文虎 郎野

胜利油田中心医院神经内科，东营 257034

通信作者：高宗恩，Email：gaozongen@126.com

【摘要】大血管闭塞性急性缺血性卒中在血管内治疗成功再通后，部分患者仍未能获得良好结局，其中大血管再通后的微血管无复流现象是重要影响因素之一。本文对急性缺血性卒中血管内治疗成功再通后无复流现象（NRP）的发生机制、影像评估及辅助治疗策略等方面的研究进展进行综述，以期为探索NRP有效治疗提供依据。

【关键词】急性缺血性卒中；血管内治疗；无复流现象；再灌注；血管再通

DOI：10.3760/cma.j.cn115354-20250730-00444

对于大血管闭塞（large vascular occlusion，LVO）性急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS），血管内取栓治疗目前已是标准治疗方案。在部分大面积脑梗死患者或超时间窗患者中，取栓治疗仍可使患者获益^[1-2]。临床研究显示，LVO-AIS取栓治疗后血管再通率可达80%~85%^[3]。然而，与这一高再通率不匹配的是，近半数患者的临床预后未能达到预期的良好结局^[4]。这可能是由于大血管完全再通并不意味着完全微循环再灌注，这种微循环未实现有效再灌注的现象被称为“无复流现象”（no-reflow phenomenon，NRP）^[4]。目前NRP的定义一般指取栓后大血管再通但脑组织微血管未得到再灌注^[5]。

1968年，Ames等^[6]最早描述了NRP，但此后该现象在临床上未获足够关注，研究重点更多地集中于取栓技术的优化与临床疗效的提升。然而，尽管取栓器械及取栓技术不断改进，闭塞大血管的开通率有所提升，但患者的预后或良好结局并未显著改善。越来越多的研究表明，AIS患者的临床结局与再灌注状态的关联性显著高于其与血管再通的关联性^[7]。因此，增进对NRP的认知并优化其治疗方案，对改善AIS患者临床结局有重要意义。本文对近年来关于NRP的发生机制、影像评估及治疗策略等的研究进展进行综述，以期为探索NRP有效治疗提供依据。

NRP的确切发生机制目前尚未完全明确。现有研究认为其可能与微血管堵塞、炎症反应及血流动力学变化等因素相关。

1. 微血管堵塞：微血管堵塞是引起NRP的首要原因，而微栓塞和血小板聚集是导致微血管堵塞的两个关键因素。Hu等^[7]研究发现，微栓塞造成的远端微循环血流阻断，会引起微血管灌注缺失或不足，最终导致NRP发生。栓子碎裂或迁移是微栓塞的表现形式。Mohammaden等^[12]对65例前循环取栓治疗患者的研究显示，22例（33.8%）发生远端血栓迁移，且术前采用静脉溶栓或支架取栓的患者发生远端血栓迁移的风险更高，更易发生微血管堵塞。另一项对256例LVO-AIS患者的研究显示，取栓前接受静脉溶栓的患者，血栓迁移发生率高达14.1%（36/256）^[13]。上述研究提示溶栓不充分、血栓碎裂后向远端迁移，或取栓后残留微栓子迁移，均可导致微血管堵塞。在AIS中，随着脑缺血时间的延长，血管内皮细胞因缺氧出现功能损伤，引起微血管内血小板聚集形成血栓，加剧血管狭窄，最终形成不可逆的微血管堵塞；该过程在AIS早期尤为显著^[14]。除上述因素外，另有研究在小鼠大脑中动脉闭塞模型中观察到，纤维蛋白沉积与红细胞聚集也是微血管堵塞的重要原因^[15]。有研究表明，微血管内环境的变化，如局部血流动力学异常、血管平滑肌反应紊乱等，与微血管的功能障碍密切相关，它们共同引起微血管的痉挛收缩，导致灌注不足，最终造成NRP^[14]。

2. 炎症反应：炎症反应在NRP的发生发展中起重要作用。Amki等^[16]在小鼠大脑中动脉闭塞模型中通过激光散斑对比成像发现，即使近端大脑中动脉经溶栓治疗后成功再通，皮层血流仍无法完全恢复；通过活体双光子成像技术进一步发现，梗死核心区与半暗带内20%~30%的毛细血管被中性粒细胞阻塞，而使用抗Ly6G抗体清除微循环中的中性粒细胞后，微血管灌注得以恢复，小鼠脑梗死体积显著缩小，神经功能缺损症状显著改善。因此，Amki等^[16]认为，中性粒细胞滞留毛细血管是导致NRP的重要原因。另有研究表明，炎性介质可以破坏内皮细胞功能、损伤微血管结构，导致微血管的重塑和功能障碍，这些病理变化也可能参与NRP的发生过程^[5，7，11]。

3. 血流动力学变化：血流动力学的变化对微循环灌注具有直接影响。脑微循环灌注状态取决于脑灌注压，而脑灌注压是平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）与颅内压的差值，因此体循环MAP降低，会显著增加NRP的发生风险。近年来越来越多的研究关注到成功取栓后血压管理对患者神经功能预后的影响。Yang等^[17]的研究显示，取栓后扩展脑梗死溶栓分级（expanded thrombolysis in cerebral infarction，eTICI）2b~3级的患者中，接受强化降压治疗[收缩压目标值<120 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）]患者早期（7 d）神经功能恶化发生率与90 d重度残疾率显著高于接受低强化降压治疗（收缩压目标值140~180 mmHg）患者，提示取栓再通后强化降压不利于维持脑灌注压。Nam等^[18]的OPTIMAL-BP研究也有相似结论：取栓术后24 h内强化降压组（收缩压目标值<140 mmHg）患者3个月神经功能良好[改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分0~2分]率显著低于常规血压管理组（收缩压目标值140~180 mmHg）患者[39.4%比54.4%，调整后比值比（adjusted odds ratio，aOR）：0.56，95%CI：0.33~0.96，P=0.03]，2组患者36 h内症状性颅内出血率（9.0%比8.1%）和3个月内卒中相关死亡率（7.7%比5.4%）比较差异无统计学意义（P>0.05），提示取栓再通后24 h内强化降压不利于患者短期神经功能良好预后。在基底动脉闭塞取栓再通后的血压管理研究中也有类似结果：基底动脉取栓术中将MAP维持在80~110 mmHg与良好预后显著相关，而低于80 mmHg时患者良好预后率明显降低，且这一趋势在侧支循环不良的患者中更为显著^[19]。两项针对取栓术后是否需要强化降压的荟萃分析也得出类似结论^[20-21]。这表明血流动力学不足会促进NRP的形成。

目前，临床上用于评估NRP的影像学方法主要包括CTP、磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion，MRP）、DSA、经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）等。

1. CTP或MRP：CTP是临床评估脑组织灌注状态的常用方法，其在识别和界定血管再通后微循环低灌注，即NRP方面具有重要价值^[11]。Bai等^[22]对取栓前后均行CTP检查的取栓后血管成功再通（mTICI≥2b级）AIS患者进行分析，并将组织最佳再灌注（tissue optimal reperfusion，TOR）定义为基线与早期随访灌注图像对比中，T_max>6 s显示的病灶体积减少>90%：TOR组（n=44）90 d神经功能良好（mRS评分0~2分）率显著高于非TOR组（n=19，70.5%比31.6%，aOR=4.366，95%CI：1.159~16.445，P=0.030），且TOR组美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分下降比率更优（84.1%比52.6%，aOR=5.089，95%CI：1.340~19.322，P=0.017）；TOR组mTICI 2b级患者占比低于TOR组mTICI 2c~3级患者占比(22.7%比77.3%，P=0.019)。该研究提示，尽管取栓术后可实现大血管成功再通（mTICI≥2b级），但微循环水平的灌注恢复并不充分，可导致NRP发生。而较高的mTICI分级可能预示更有效的微循环再灌注，从而在一定程度上避免或减轻NRP。

Mujanovic等^[8]的研究进一步证实CTP显示的低灌注所代表的NRP对临床结局的影响：该研究对取栓成功再通（mTICI 3级）并于术后24 h内行CTP或MRP检查的患者分析发现，与正常灌注组（n=143，57.7%，无灌注异常）相比，低灌注组（n=14，5.6%，CBV和CBF均呈低灌注）患者获得神经功能良好（mRS评分0~2分）的比例显著降低（69.3%比29.4%，aOR=0.3，95%CI：0.1~0.9，P<0.05），而高灌注组（n=54，21.8%，CBV和CBF均呈高灌注）患者神经功能良好的比例显著升高（69.3%比85.5%，aOR=3.3，95%CI：1.3~8.8，P<0.05）；此外，约半数mTICI 3级再通患者存在微循环灌注异常。这表明尽管大血管完全再通，微循环低灌注即NRP仍可能导致部分患者预后不良。另有研究采用磁共振动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术评估NRP，但该技术对小面积低灌注区域的检测敏感性较低，仅适用于对碘对比剂过敏的患者^[23]。

2. DSA：Nicolini等^[9]在取栓成功再通后的DSA原图上，设计了一种改良毛细血管指数评分（modified capillary index score，mCIS），将大脑中动脉灌注区分为3个区，依据显示的毛细血管期灌注状况进行评分：充盈正常且无延迟计2分、延迟>1 s但仍有皮层静脉显影计1分、无任何毛细血管充盈显影计0分，并采用mCIS评分识别取栓后DSA图像中的NRP。其受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析显示，mCIS评分3分是区分NRP的最佳临界值。全组共纳入取栓成功再通（mTICI 2c~3级）患者185例，其中120例（64.9%）mCIS>3分，65例（35.1%）mCIS≤3分（被判定为NRP病例）。对比分析显示，这2组早期（24 h）神经功能无好转（NIHSS评分不低于基线评分）的发生率分别为31.7%、47.7%（P=0.039），早期（7 d）神经功能无好转的发生率分别为19.3%、40.0%（P=0.003），多变量分析显示mCIS≤3分与早期神经功能无好转独立相关（24 h：aOR=2.914，95%CI：1.310~6.482，P=0.009；7 d：aOR=2.749，95%CI：0.996~1.068，P=0.014），提示mCIS评分有助于识别再通后的NRP，并可有效预测患者的早期神经功能结局。上述结果表明，该评分方法同时考量了毛细血管期显影情况与显影延迟程度，有望成为评估NRP的潜在血管造影标志物。此外，该研究提供了即时DSA下直接评价微循环的方法，相较于CTP或MRP更为及时和直观，也为存在NRP患者的紧急辅助治疗提供了靶点依据。

3. TCD：Ng等^[24]对53例急性大脑中动脉闭塞取栓后实现成功再通（TICI 2b/3级）患者进行研究，并与年龄和性别相匹配的对照组比较，发现患者组大脑中动脉TCD搏动指数（比阻力指数）更易出现双侧不对称升高（27.9%比4.9%，P=0.007），且患者组超出正常参考范围的比例更高（46.7%比22.0%，P=0.016）；进一步分析提示，无论梗死体积大小，大脑中动脉TCD搏动指数升高与90 d神经功能预后不良有关（mRS≤1分的比率：18.2%比58.1%，P=0.035）。TCD搏动指数异常升高提示成功再通后缺血区域存在微血管阻力升高，这一指标有望成为识别NRP的便捷且具临床相关性的生物标志物^[25]。

综上所述，在检测NRP中，CTP应用最为广泛且准确性较高，但临床实践中取栓术后24 h复查CTP并不易实施；DSA准确性最高，且“即时可见”，对及时制定临床治疗决策具有重要指导价值；TCD为无创检测方法，床旁即可开展，简便易行，但检测结果的可靠性在一定程度上受操作者技术水平的影响。在将来的研究中，DSA上NRP的界定和应用可能成为关注重点，CTP的应用也会相对多见。

LVO-AIS患者经取栓治疗实现血管再通后，并不等同于脑组织获得有效再灌注，NRP的存在提示需进一步开展辅助治疗。目前，针对NRP的治疗策略主要包括反桥接治疗（intra-arterial thrombolysis following thrombectomy，IATT）及其他辅助治疗手段。

1. IATT：IATT是指取栓治疗成功开通闭塞血管后，经责任动脉给予适量溶栓药物，即取栓术后的动脉内溶栓治疗。鉴于微血管堵塞是NRP的主要发生机制，以微血管堵塞为靶点的IATT治疗逐渐成为研究热点，并在部分研究中获得积极结果。2022年Renú等^[26]的CHOICE研究开启了IATT研究的先河：该研究纳入113例发病24 h内接受取栓治疗且成功再通（eTICI 2b50~3级）患者，其中61例阿替普酶组患者接受动脉内阿替普酶治疗（0.225 mg/kg，为静脉溶栓标准剂量的1/4，输注15~30 min，最大剂量22.5 mg），而52例安慰剂组接受安慰剂治疗，结果显示阿替普酶组患者90 d最佳神经功能结局（mRS评分0~1分）率（59.0%）显著高于安慰剂组（40.4%，绝对风险差18.4%，P=0.047），2组患者24 h内症状性颅内出血率（0%比3.8%）及90 d死亡率（8%比15%）的差异无统计学意义（P>0.05）。该研究提示，对于取栓成功再通的AIS-LVO患者，相比安慰剂，加用动脉内小剂量阿替普酶溶栓治疗可显著改善90 d神经功能预后。Hou等^[27]开展的DATE研究探索了替奈普酶（tenecteplase，TNK）的梯度剂量[分别为静脉溶栓标准剂量（0.25 mg/kg）的1/8、1/4、1/2、3/4]的临床效果，结果提示在取栓成功再通（eTICI 2b~3级）后，辅助性动脉内给予TNK 0.03125 mg/kg（静脉溶栓剂量的1/8）或0.0625 mg/kg（静脉溶栓剂量的1/4）是安全的，未增加症状性颅内出血等严重不良事件风险，但如果进一步增加剂量则会增加症状性颅内出血的风险；就预后结局而言，尽管IATT组与对照组间的临床效益及风险差异均无统计学意义，但0.0625 mg/kg组在关键疗效终点[90 d良好预后率（mRS评分0~2分)]呈现出获益趋势[调整后相对危险度（adjusted relative risk，aRR）=1.12，95%CI：0.80~1.56，P=0.52]，提示该剂量能更有效地改善脑组织微循环灌注，从而促进更优的神经功能恢复。该研究是首项针对动脉溶栓剂量滴定的研究，提示静脉溶栓标准剂量的1/4可能为临床最佳剂量。Miao等^[28]的ANGEL-TNK研究也取得较优结果：为评估动脉内给予TNK溶栓是否能通过改善远端组织灌注进而改善功能预后，该研究纳入255例发病4.5~24 h内均经取栓成功再通血管（eTICI 2b~3级）的AIS患者，结果显示治疗组（接受动脉内0.125 mg/kg TNK注射，静脉溶栓标准剂量的1/2）患者90 d最佳神经功能结局率（mRs评分0~1分）显著高于对照组（接受标准药物治疗）患者[40.5%比26.4%，相对危险度（relative risk，RR）=1.44，95%CI：1.06~1.95，P=0.02]，而2组间48 h内症状性颅内出血率（5.6%比6.2%，P=0.92)及90 d死亡率（21.4%比21.7%，P=0.780）的差异均无统计学意义。该研究证实，采用0.125 mg/kg TNK的IATT有良好有效性与较高安全性，较DATE研究中所用TNK剂量（0.0625 mg/kg）高^[27]，后续临床研究值得关注。Wang等^[29]对接受IATT治疗的7项随机对照研究的荟萃分析显示，对AIS-LVO取栓后血管成功再通患者辅助性IATT可显著改善患者90 d的最佳神经功能结局，且不增加症状性颅内出血或死亡风险。这一结果进一步增强了临床使用IATT治疗的信心。

然而，2025年中国开展的POST-UK研究^[30]和POST-TNK研究^[31]未观察到IATT的显著有效性。这两项研究的入组标准、评价指标相同，仅所用溶栓药物不同。POST-UK研究根据入组标准[发病24 h内，术前未接受静脉溶栓治疗，取栓后实现成功再通（eTICI≥2c 级）]，共完成532例入组(治疗组与对照组各266例)，治疗组在取栓再通后经原闭塞动脉导管内一次性给予尿激酶10万单位和0.9%生理盐水10 mL，持续注输10~15 min，结果显示2组间90 d最佳神经功能结局（mRS评分0~1分）率[45.1%比40.2%，调整后风险比（adjusted hazard ratio，aHR）=1.13，P=0.19]、48 h内症状性颅内出血率（4.1%比4.1%，aHR=1.05，P=0.91）及90 d死亡率（18.4%比17.3%，aHR=1.06，P=0.77）差异均无统计学意义。POST-TNK研究与POST-UK研究方案相似，采用TNK（剂量为0.0625 mg/kg），结果也提示治疗组与对照组间效益及风险差异均无统计学意义（P>0.05）。Dippel等^[32]在对这两项研究的分析中指出，尽管研究结果未显示出统计学差异，仅表明当前治疗方案下未观察到阳性结果，而不能排除IATT治疗的潜在获益，换言之，若调整某些变量（如优化病例筛选标准、调整溶栓药物剂量等），可能会得出不同结论。Hu等^[33]开展的ATTENTION-IA研究，也探索了后循环取栓成功再通后动脉内TNK溶栓的疗效，结果显示TNK组与对照组在效益及风险方面同样差异无统计学意义，提示在后循环的研究中，亦未呈现出IATT治疗有效的阳性结果。

当前关于IATT的随机对照研究结果不尽一致，推测与各研究采用的溶栓药物种类、剂量，以及血管开通级别等因素存在差异有关。但相对一致的是，各研究均提示IATT安全性较高，未显著增加出血和死亡风险，这为将来的研究提供了安全依据。

2. 其他辅助治疗：Zhong等^[34]对前循环AIS取栓成功再通后接受替罗非班（负荷剂量为0.4 μg/（kg·min），静脉推注持续30 min，随后0.1 μg/（kg·min），静脉输注持续24 h）治疗的145例患者进行回顾分析，结果显示替罗非班组的90 d神经功能良好预后（mRS评分0~2分）率显著高于对照组(47.1%比24.5%，aOR=3.75，95%CI：1.41~10.02，P=0.008），24 h内发生症状性颅内出血率低于对照组（15.7%比23.4%，aOR=0.74，95%CI：0.23~2.05，P=0.563），90 d死亡率低于对照组（23.5%比37.2%，aOR=0.51，95%CI：0.21~1.25，P=0.142），推测取栓成功再通后联合替罗非班治疗可显著提高患者良好预后率，且未增加24 h症状性颅内出血率及90 d死亡率。但该研究为回顾性设计，其结论尚需进一步通过随机对照试验验证。与之相似，Tao等^[35]开展了一项静脉溶栓后早期（60 min内）应用替罗非班治疗的随机对照研究，结果显示替罗非班组90 d神经功能最佳神经功能结局（mRS评分0~1分）率显著高于安慰剂组（65.9%比54.9%，RR=1.20，95%CI：1.07~1.34，P=0.001），而36 h内症状性颅内出血及90 d死亡率2组间比较差异无统计学意义（P>0.05），提示静脉溶栓后早期应用替罗非班可显著提高患者获得最佳神经功能结局的可能性。Zhao等^[36]的TREND研究表明，卒中后24 h内静脉注射替罗非班可有效预防急性非心源性卒中患者的早期神经功能恶化。以上关于替罗非班的相关研究提示，该药物可通过抗血小板作用，对微血管的再通产生积极促进作用。

Yang等^[37]开展的MARVEL研究观察了1680例发病24 h内前循环AIS取栓治疗后连续3 d行静脉注射2 mg（/ kg·min）甲泼尼龙的患者，结果提示甲泼尼龙组（n=839）90 d良好预后（mRS评分0~2分）率与安慰剂组（n=841）的差异无统计学意义（44.1%比40.9%，aRR=1.07，P=0.26），但甲泼尼龙组死亡率显著低于安慰剂组（23.2%比28.5%，aRR=0.84，P=0.03），症状性颅内出血率显著低于安慰剂组（8.6%比11.7%，aRR=0.74，P=0.04），推测取栓后加用甲泼尼龙虽未显著改善患者整体致残率，但可显著降低死亡及症状性颅内出血风险，仍具有临床价值。对MARVEL研究中579例颈内动脉闭塞患者的事后分析提示，治疗组90 d mRS评分0~3分比例显著高于安慰剂组（53.2%比42.7%，aRR=1.27，P=0.007)，去骨瓣减压术发生率显著低于安慰剂组（5.6%比9.9%，aRR=0.54，P=0.04)，死亡率低于安慰剂组（32.4%比37.9%，aRR=0.84，P=0.13)^[38]。基于此，笔者推测静脉注射甲泼尼龙可作为取栓的辅助治疗，有望成为颈内动脉闭塞患者的潜在治疗选择。

中药在NRP治疗中也展现出一定潜力。实验研究提示，在模型小鼠中，通心络胶囊可通过调节多种白细胞亚型、抑制多种炎性介质表达及白细胞-内皮细胞相互作用等改善微循环灌注，进而在多靶点层面抑制NRP发生^[39]。这提示通心络胶囊这类中药在改善NRP方面具有潜在治疗价值。

值得注意的是，LVO-AIS取栓血管再通后，神经功能预后不良的原因，并不仅限于NRP，诸如恶性脑水肿、再灌注损伤、长时间窗治疗时已形成的不可逆脑损伤等因素也不容忽视，未来研究需综合考量这些因素对患者预后的影响^[40-43]。

LVO-AIS取栓后血管成功再通，并不意味着微血管再灌注同步恢复。目前关于NRP的研究虽取得一定进展，但仍存在诸多未解决的问题：（1）NRP的发生机制尚未完全阐明，现有研究多聚焦于微循环堵塞、炎症反应等单一因素，缺乏对多因素相互作用的系统探索；（2）NRP的评估方法缺乏统一标准，CTP、DSA、TCD等各类影像技术的适用场景与诊断阈值尚未明确，尚未形成规范化的评估流程；（3）临床治疗靶点不明确，现有辅助治疗方案（如IATT、替罗非班应用等）的疗效存在争议，尚未形成公认的最佳治疗策略。

尽管如此，当前研究已证实，取栓再通后的早期管理措施（如优化血压控制，合理应用IATT、甲泼尼龙、替罗非班及中药治疗等）对改善患者预后具有一定积极作用。未来研究可从以下方向深入探索：（1）在机制研究层面，探讨微血管堵塞与神经炎症之间的相互作用，为精准治疗提供理论依据；（2）在评估方法层面，开展多中心、大样本研究，比较不同影像技术的诊断效能，建立标准化的NRP评估体系，并探索可用于早期识别NRP的影像或血清生物标志物；（3）在治疗策略层面，基于NRP发生机制的新发现，开发靶向性更强的药物（如中性粒细胞清除剂、炎性介质抑制剂等），并通过随机对照试验验证新型治疗方案的有效性与安全性；同时，针对不同病因、不同分型的NRP患者开展个体化治疗研究，实现精准医疗。未来，临床研究者将持续推动治疗方案的优化升级，进一步把取栓再通技术的优势转化为患者切实的临床获益，从而改善LVO-AIS患者的神经功能预后，有效降低致残率与死亡率。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 高宗恩：选题、提纲设计及论文撰写；刘文虎、郎野：文献检索、论文修改、支持性贡献