本文源自公众号：神经病学思辨

创伤性脑损伤是由外力引起的脑功能改变,全球每年约有6400万至7400万人遭受创伤性脑损伤（TBI）。TBI严重程度从轻度到重度不等，可能导致创伤后综合征，包括抑郁、认知缺陷、情绪障碍及行为异常。

创伤性脑损伤（TBI）会增加癫痫易感性并提高癫痫发病率，这种现象称为创伤后癫痫（PTE）。由于PTE的起始诱因明确且发生过程相对较短，不少的学者认为PTE是研究癫痫发生机制和测试抗癫痫治疗的理想模型。然而实际情况是PTE的病因病理学及发生机制并不单纯，而且相当复杂，目前尚不明确且研究不足，这使得PTE的预防和治疗极具挑战性。尽管抗癫痫药物（AEDs）被用作预防性策略来管理TBI、控制急性发作及预防PTE发生，但其对PTE的疗效仍存争议。例如，左乙拉西坦和苯妥英钠等抗癫痫药物可有效控制创伤性脑损伤（TBI）后第一周内发生的早期癫痫发作，但这些治疗并不一定能降低创伤后期癫痫的发生风险。约三分之一的PTE患者存在抗癫痫药物治疗抵抗而导致难治。目前尚无有效疗法能限制继发性损伤或促进修复再生。  

1，流行病学：创伤性脑损伤常见，是导致癫痫病发病率上升的因素之一

青少年和年轻成人新发症状性癫痫最常见病因包括发育障碍、感染、颅骨骨折、颅内出血以及蛛网膜下腔或硬膜下出血。而在老年人群中，颅内血肿、卒中和肿瘤是更常见的诱因。创伤性脑损伤（TBI）是青壮年死亡的主要原因，也是获得性癫痫的危险因素。

创伤性脑损伤可引发癫痫发作，占癫痫病例的4%。是所有癫痫病的第三大常见病因，超过50%的重度创伤性脑损伤患者会发展为创伤后癫痫。PTE是TBI最常见且最具破坏性的并发症之一。在遭受严重创伤性脑损伤的患者中，超过50%会发展为PTE。根据美国神经病学学会定义，重度创伤性脑损伤指伤后昏迷超过24小时或需神经外科干预的情况。在重度创伤性脑损伤后发生癫痫的患者中，近40%于伤后6个月内首次发作，50-60%在一年内发作，约80%在晚年出现癫痫发作。

美国每年有超过300万人遭受创伤性脑损伤（TBI）。其中80%为轻度，10%为中度，约10%为重度，每年导致约30万例住院和5万例死亡。许多TBI会导致长期残疾、认知衰退、精神疾病及创伤后障碍。约35%的TBI由跌倒引发，17%源于机动车事故，10%因暴力袭击所致，另有21%的病例未记录明确诱因。发病率在9岁以下儿童、青少年及老年群体（＞74岁）中较高。美国约2%的人口因TBI遗留永久性残疾，该病症更是45岁以下人群死亡和终生致残的首要原因之一。

图一，创伤性脑损伤后癫痫发生的病理生理学基础。原发性损伤期间触发的复杂多层面事件会导致继发性损伤。这些持续数月乃至数年的原发与继发事件构成了癫痫发生期。突触蛋白的翻译后修饰、神经回路重组及神经炎症分子/通路的产生与激活等变化最终导致创伤后癫痫（PTE）。PTE是由苔藓纤维出芽、海马硬化、神经炎症、神经退行性变及自发性反复癫痫发作（SRS）共同作用的渐进性病理过程。

2，创伤后癫痫发作，分为早期和晚期癫痫发作，为什么会出现这样的临床现象？要从其发生机制进行探讨，目前尚缺乏有效机制来改变PTE慢性演进的潜在过程。

PTE是一个动态，涉及范围广却又相互联系的过程。通过加重神经退行性变而引发继发性病变。创伤后癫痫发作通常按伤后时间分为三类（图一）：即时性（伤后24小时内）、早期（伤后1周内）和晚期（伤后1周后）。早期癫痫发作是在创伤性脑损伤后1周内发生的急性事件，复发风险相对较低；而晚期癫痫发作是在创伤性脑损伤后1周以上发生。约40%的创伤后癫痫发作患者于创伤性脑损伤后6个月内发病，50%在1年内发病，约80%在2年内发病，也可能超过15年才发病。由于脑创伤造成的神经变性有慢性隐匿进展的特点，即使在PTE开始后，癫痫仍在进展，从而进一步强化和发展新的异常电路，导致PTE的反复自发性癫痫发作。故这类患者癫痫复发率高且对药物治疗多具有耐药性。

这种发病模式反映了不同的病理生理过程。表明可能涉及脑创伤后一系列渐进性细胞变化和分子事件，涉及大脑中三种时间上相互重叠的病理反应：原发性损伤、继发性损伤及"自我修复"机制。癫痫反复发作的过程通常涉及因神经元逐渐损伤与潜伏期不同阶段形成的“自我修复”机制导致的神经回路结构改变，最终发展为自发性反复发作。该过程还具有可变的潜伏期。创伤会引发多维度的细胞和分子事件级联反应，这种病理特点也是PTE的诊治过程中需要注意的关键点之一。这一特点涉及治疗时机的把控和治疗效果的评估，例如急性期药物控制的持续时间？是否需要长期用药？急性期无发作患者是否需要预防性治疗等等。

由于存在潜在性发病的因素，创伤后癫痫发作需要预防使用抗癫痫药吗？为防止癫痫并发症的发生，临床上常常会思考在急性期给TBI患者抗癫痫药物预防发作，但是这样真的会使患者获益吗？由于创伤后癫痫发作发病率较高，且可能出现难治性癫痫相关的严重功能障碍，因此许多学者都致力于观察不同预防措施的效用，较早的研究多数聚焦在重度创伤性脑损伤上，且有证据表明预防用药可使这类患者获益，但是轻中度创伤性脑损伤预防性使用抗癫痫药的获益仍然不明确，存在争议。能否从高质量证据中找到一些证据？2024年JAMA Neurology报告了来自印第安纳大学的研究最终结论，认为轻中度创伤性脑损伤患者预防性使用抗癫痫药确实可以在统计学层面上显著降低早期创伤后癫痫发作发病;而对于预防晚期PTE早期应用抗癫痫药物是否可以有预防作用，当前还缺乏可靠的循证依据。

3，PTE的发病机制复杂，涉及大脑结构和网络相关机制，以及神经递质，炎性免疫机制以及共病干扰等等

癫痫是由中枢神经系统中兴奋与抑制之间的失衡引起的。相应地，能够增加神经系统兴奋性或降低抑制性的因素可能诱发癫痫。创伤后癫痫（PTE）的发生也不例外。尽管损伤类型和严重程度可部分预测PTE易感性，但相似损伤并不总导致PTE。因此认为创伤性脑损伤后癫痫的潜在机制并不单纯。

创伤性脑损伤由脑实质的直接（原发性）或间接（继发性）损伤引发。创伤或脑损伤会导致中枢神经系统（CNS）的局灶性和弥漫性损伤，从而可能引发癫痫发生。局灶性损伤通常引起脑挫伤、出血、梗死和坏死，导致皮质瘢痕形成，影响突触可塑性和恢复。另一方面，弥漫性损伤会导致轴突剪切、微血管系统损伤、炎症介质释放以及自由基过载。这些损伤破坏了脆弱的神经元群和白质束；以及神经炎症后随之发生的反应性胶质增生。一些最早的神经病理学研究表明，脑损伤部位的进行性胶质细胞增殖是癫痫灶形成的主要因素。越来越多的证据支持创伤后癫痫中存在胶质瘢痕和其他神经炎症机制。

血脑屏障（BBB）局灶性损伤是创伤后早期癫痫发作的始发因素。正常皮质富含毛细血管网络和软脑膜动脉，而瘢痕与正常皮质之间的中间区域则是缺乏毛细血管的软膜动脉与硬膜动脉的吻合区。同时观察到髓鞘和神经元受损以及神经突触再生。该中间区域的血流量仅为正常脑组织的1/50。由缺血引发的进行性灰质萎缩、胶质细胞增生及瘢痕形成会向瘢痕中心牵拉周围组织。此外，血管搏动对中间区域神经元树突产生机械张力。树突对此张力高度敏感，致使中间区域成为癫痫灶。

神经炎症机制重新受到关注。基于日益增多的人体和动物研究证据，神经炎症反应在TBI后迅速发生，在PTE发展中起重要作用. 通常，炎症因子、趋化因子和补体蛋白在TBI后迅速释放。这一免疫反应信号由多种细胞介质组成，启动急性期反应。基于这些信号，星形胶质细胞和常驻小胶质细胞被激活、增殖并迁移至损伤部位。在TBI反应过程中，外周免疫细胞也会浸润大脑。一旦这种以重建组织稳态为目的的免疫/神经免疫反应被激活，免疫细胞便会清除碎片并识别潜在的病原信号。尽管最强烈的神经炎症反应出现相对较早（伤后数小时或数天内），但低水平的神经炎症往往持续较长时间。急性、早期及慢性神经炎症还与癫痫存在关联。

继发性损伤机制会重组神经回路并破坏大脑稳态，其损伤程度主要取决于原发性损伤的严重程度。轻度损伤可能仅导致神经回路较小程度的恶化与重塑，而重度损伤不仅会重组神经网络，还会引发长期退行性改变，脑稳态可能永远无法恢复。由于平衡被破坏，神经病理变化如回路重塑、神经网络重组、结构与功能可塑性改变、同步活动倾向性增加以及突触蛋白的翻译后修饰可能开始主导大脑(突触蛋白的翻译后修饰类型主要包括：磷酸化、泛素化、乙酰化、SUMO化、糖基化、甲基化、脂基化、乳酸化、ADP-核糖化、硝化、氧化、截短以及棕榈酰化等。这些修饰不仅影响蛋白质的结构、稳定性与定位，还参与调节突触可塑性、神经递质释放)。

严重头部外伤后谷氨酸的释放会通过过量钙释放和自由基（如活性氧/氮物种ROS/RNS）的产生引发兴奋性毒性细胞死亡，这些自由基会诱导线粒体氧化应激反应。此外，胶质细胞和外周免疫细胞（如白细胞和巨噬细胞）的募集通过分泌细胞因子加剧神经炎症反应。这种增强的促炎反应与内皮活性氧共同作用，会损害血脑屏障（BBB）的完整性。

原发性和继发性损伤的共同机制开启了神经退行性病变的恶性循环，持续数月乃至数年，最终导致大脑永久性退行性改变。这些病理变化随时间推移会促成创伤后癫痫（PTE）以及阿尔茨海默病、痴呆、焦虑障碍及等疾病。

总之，创伤性脑损伤后，正常的脑组织经历一系列的生物过程，逐渐形成癫痫网络，最终导致创伤后癫痫。PTE的主要病理机制包含四个关键要素——兴奋毒性、神经炎症、氧化应激及神经退行性变。众所周知，PTE的发生率与TBI的严重程度呈正相关，其中脑实质性挫伤是最主要的危险因素。创伤性脑损伤（TBI）会引发神经炎症事件的循环，这些事件通过激活氧化应激反应，触发一系列加剧急性期损伤并导致慢性病变的级联反应（图2）。基于现有研究得出以下核心结论：

（1）TBI后细胞兴奋毒性的主要来源是细胞外谷氨酸水平升高、免疫细胞浸润增加，以及由细胞因子和趋化因子网络主导的胶质细胞-神经元间相互作用；

（2）初始的损伤免疫反应具有保护性，其作用是维持系统失衡后的代偿平衡。

(3)癫痫发生过程中，因活性氧/活性氮（ROS/RNS）过度生成导致的线粒体损伤是一个持续进程，该过程与炎症反应及神经退行性变密切相关；

(4)促炎细胞因子和趋化因子是由浸润血细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元释放的关键介质；

(5)细胞因子、脂质及趋化因子的长期过量产生会引发细胞死亡；

(6)白细胞浸润与小胶质细胞持续激活将导致后期脑组织损伤

图2，提示从TBI到PTE的病理生理级联事件。

TBI后，一系列细胞和分子事件对大脑造成冲击。TBI引发神经血管损伤并激活损伤的生物分子介质。这种神经血管损伤导致血管源性水肿和坏死性细胞死亡，而生物分子介质则引发坏死性细胞死亡和脑损伤。TBI还造成结构性损伤，导致脑水肿并降低脑血流，引起急性神经损伤。此外，细胞外间隙释放的细胞因子和其他分子触发神经元和胶质细胞的自由基产生，促进神经元兴奋性和神经元死亡。线粒体生物能量学改变、DNA和结构蛋白断裂以及神经炎症通路激活，共同导致伴随复发性癫痫发作的大脑结构和功能变化。所有这些事件在TBI后相互交织，并依赖于其他改变的细胞和分子事件，从而加剧创伤后癫痫发作。           星号标示的变化也可能直接或间接导致继发性损伤。

4，预防为主的思路应在脑创伤救治的全过程中加以注意，特别注意注意危险因素的防控

创伤后癫痫发作的危险因素包括：

创伤性脑损伤严重程度、损伤程度越严重， PTE风险越高，在遭受穿透性颅脑创伤的军人患者中风险增加10倍。极端情况下，严重穿透性颅脑损伤后PTE的发生率超过50%。

病变部位可能影响PTE风险，创伤性颞叶病变与早期癫痫高发病率及PTE纵向发展相关。运动区和顶叶的穿透性病变与PTE风险增加有关。海马是与癫痫相关的重要结构区域，其中齿状回尤其脆弱，相关的受损齿状回突触网络改变，通常会经历时间依赖性的结构重组。   

危险因素还包括：弥漫性轴索损伤、部穿入伤、凹陷性颅骨骨折继发脑损伤、脑损伤早期癫痫发作、脑创伤伴颅内出血或颅内感染、外科手术（包括清除血肿和脑室造口术）、创伤患者年龄较大、脑电图示癫痫样异常、神经系统出现定位体征等。

伴有脑部基础疾病或功能障碍的患者也是PTE的危险因素，如酒癖患者的头部损伤。

在TBI早期治疗和管理方面就要有防止继发PTE的警惕性，并贯穿于脑创伤治疗的全过程，如控制脑肿胀和预防缺氧或缺血可成为另一种有效疗法。若在某一时刻，颅内压（ICP）随颅内容积增加而急剧升高，大脑便会显著肿胀。预防这种情况至关重要，因为颅内压的程度直接关系到脑灌注压（CPP），即大脑为获取氧气及其他营养物质所需的关键压力。

随着颅内压（ICP）升高，脑灌注压（CPP）下降，随之而来的营养物质和氧气输送减缓将对大脑产生有害影响。这种情况可能进一步影响脑血流，降低血液中的氧含量。因此，开发能在早期救治时维持脑血流处于适当水平的技术至关重要，即在避免升高ICP的同时保持CPP，以防止创伤性脑损伤（TBI）造成的永久性梗塞。降低ICP的策略可能包括分阶段药物管理或手术方案（如放置脑室引流管引流脑脊液），或采用扩大颅腔容积的方法（如去骨瓣减压术）。药物管理治疗可涵盖维持正常体温、正常血糖、控制血压、保持血氧和二氧化碳饱和度水平、纠正低钠血症、降低脑代谢需求/速率、通过提高平均动脉压来增强CPP，以及使用去甲肾上腺素和多巴胺等血管加压药物以防止脑水肿。

目前尚无明确有效的治疗方法能预防创伤后癫痫（PTE）的长期神经退行性改变，但靶向清除炎症急性期的自由基可能更为有效。例如，创伤性脑损伤（TBI）后NADPH氧化酶水平升高会损害线粒体及其他细胞器。与降低促氧化剂水平不同，增加抗氧化剂可作为一种有效的替代疗法，用于预防TBI后大脑的长期变化。针对常规靶点（如COX-2、IFN和前列腺素）的抑制剂也有助于对抗不良后果。过去十年中有40多种试验失败的抗癫痫药物进入临床试验，其中大多数以离子通道为靶点。这些化合物均未能治疗PTE，可能是由于PTE的复杂性以及TBI后调控癫痫发生的新未知机制所致。因此相关机制的研究，学者考虑了许多的方向，除离子通道外，还包括了酶类、胶质细胞、神经血管成分、氧化应激分子及核蛋白等新型非神经元靶点/机制。

5，已经发生的PTE通常采用与其他症状性癫痫相似的治疗方法，以抗癫痫药物（ASM）为主。主要用于控制发作，新旧药物在疗效上差异不大。应该采用规范化的药物治疗。临床常用的药物主要包括：苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、卡马西平等。根据癫痫发作的次数和性质，选择单一药物治疗，或两种、或多种药物联合治疗。新一代ASM如左乙拉西坦可能是更好的选择。与其他局灶性癫痫一样,药物抗性是PTE治疗的主要挑战。

由于创伤性脑损伤后，正常的脑组织经历一系列的生物过程，逐渐形成癫痫网络，最终导致创伤后癫痫（PTE）。这些过程包括神经炎症、神经元过度兴奋性和细胞死亡。即使在癫痫发作开始后，癫痫仍在进展，进一步强化和发展新的异常网络，导致PTE的反复自发性癫痫发作。因为现有ASM无法有效修饰或改善脑创伤癫痫演进的病理过程。ASM无法降低PTE的长期风险，无法可靠地用药物干预癫痫发生，对于PTE高危患者，推荐使用7d抗癫痫药物预防早期癫痫样发作。不建议常规采用抗癫痫药物预防晚期癫痫。PTE病情有演变的潜在病理特点，常为药物难治，需要结合脑创伤的病程，病变部位，基础脑部疾病等因素综合调整治疗措施。PTE接受癫痫手术评估的比例较低，与PTE存在多灶性、独特的发病机制和解剖异质性有关。神经调控疗法可能在治疗难治性PTE中发挥作用。

结束语 

创伤后癫痫在人类中表现型异质性显著，理解这种表型异质性对开发抗癫痫发生疗法至关重要。局灶性和弥漫性机制均可导致PTE，约25%-30%的PTE病例与内侧颞叶硬化相关。虽然手术可作为替代选择，但通常不被推荐，因此抗癫痫药物仍是治疗首选。然而AEDs对PTE疗效有限，仅用于控制症状而非改善基础病理。接受AEDs治疗的患者往往需终身服药，部分患者会随时间出现严重副作用。此外，癫痫发作控制失败还会导致死亡率上升、生活质量下降、共病及抑郁。尽管现有多种AEDs，但在预防新型癫痫发作方面进展甚微。迄今为止，重新利用抗发作药物预防癫痫发生的尝试均未取得成功。

将癫痫理解为一种网络性疾病表明，应在失衡扩散至大脑其他区域前针对癫痫发生的早期阶段进行干预。然而，这并不像表面看来那么简单，因为许多正在研究的候选化合物具有多重效应，并作用于多种通路。这些通路在人类和动物模型中可能存在差异，从而削弱了后者的转化意义，并凸显了在实验设计中把握正确时机、剂量、靶点选择及采用适当动物模型的重要性。此外，需根据不同的损伤机制定义靶点，并在特定时间点调整治疗方案。最终，更清晰地理解癫痫的分子机制将为创伤后癫痫开发真正创新的治疗靶点奠定基础。

参考文献：

Shaunik Sharma et al.Neuropathophysiological Mechanisms and Treatment Strategies for Post-traumatic Epilepsy. Front. Mol. Neurosci.,2021. 14.

Matthew Pease et al. Early Seizure Prophylaxis in Mild and Moderate Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2024,81(5):507-514.