01
宾夕法尼亚大学/Kite Pharma：双靶点CAR-T（靶向EGFR + IL-13Rα2）
宾夕法尼亚大学医疗系统的研究人员与吉利德科学（Gilead Sciences, Inc.）旗下的细胞治疗子公司Kite Pharma合作，研发出一种双靶点CAR-T细胞疗法，可同时靶向两种抗原，即在约60%的胶质母细胞瘤病例中表达的表皮生长因子受体（EGFR），以及在约75%的病例中表达的IL-13Rα2。
对于这种新型疗法，宾夕法尼亚大学神经肿瘤学主任Stephen Bagley教授表示：“对于胶质母细胞瘤这类具有高度异质性的肿瘤，除非能发现一种在所有胶质母细胞瘤细胞上均稳定表达的新抗原，否则单一靶点的治疗方案几乎不可能成功。我们希望通过新增一个靶点，着手解决肿瘤异质性带来的治疗难题。”
ASCO年会上，Bagley教授公布了Ⅰ期临床研究（NCT04989803，2023年2月启动）的研究结果。研究纳入了18例复发且EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者，其中7例患者此前经历过一次以上的疾病复发。所有受试者均完成了一线放疗，且在疾病复发后接受了手术治疗。随后，研究人员通过Ommaya储液囊，为受试者单次鞘内输注了CAR-T细胞制剂。
研究结果显示，1例患者（8%）达到部分缓解，缓解持续时间为4个月；8例患者（62%）出现不同程度的肿瘤应答，且应答效果持续至输注后1个月的MRI评估节点；5例患者（28%）病情稳定，稳定时间至少达4个月。中位总生存期（mOS）尚未达到，在7例随访时间至少满12个月的患者中，有3例在随访1年后仍存活。截至数据统计截止日期，1例患者的生存期已达18.7个月。另有1例入组时合并严重软脑膜病变的患者，生存期超过16个月，且期间未出现疾病进展。
安全性方面，所有患者均出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中78%为1级，22%为2级，未观察到其他全身炎症、低血压或缺氧相关迹象，这表明此类事件更可能类似于“神经炎症性发热”，反映的是脑内发生的炎症反应，而非白血病或淋巴瘤治疗中CAR-T疗法更常引发的典型细胞因子释放综合征。所有患者均出现了神经毒性反应，其中56%为3级神经毒性，且该毒性反应兼具免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）与肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）的双重特征。
Bagley教授表示，“神经毒性反应通常在细胞输注后12~24小时内出现，持续48~72小时，部分患者既往存在的神经功能缺损症状会出现一过性加重。”研究初期，患者为此接受了大剂量类固醇激素或抗炎药物治疗，但研究人员后续发现，大部分病例通常无需干预即可自行缓解。
研究人员进一步确定了2500万细胞剂量为推荐扩展剂量。1例接受该剂量治疗的患者出现了剂量限制性毒性，表现为3级厌食、肌无力与疲劳。
Bagley教授补充道：“软脑膜病变在胶质母细胞瘤患者中属于极其凶险的情况，患者的生存期通常仅有数周至数月。而我们看到这位患者在单次输注CAR-T细胞后，不仅存活下来，还实现了无疾病进展，这无疑是令人振奋的意外发现。包括脑脊液样本单细胞测序在内的相关分析数据，将为进一步优化治疗效果提供线索。目前已有两项优化策略正在开展评估。研究团队已设立一个3例患者的研究队列，用于评估重复给药方案的疗效。此前的试验方案规定，仅在患者接受初始剂量治疗后出现肿瘤复发时，才允许进行重复给药，但这种策略的收效甚微。在这个新的研究队列中，我们计划主动为患者间隔14天给药两次，争取在肿瘤对治疗更敏感的早期阶段就进行两次冲击，而非等待复发后再实施补救性给药。”
在此基础上，一项新的临床研究已启动受试者招募，该研究将评估这款双靶点CAR-T疗法用于新诊断胶质母细胞瘤患者的疗效。受试者将在接受标准放疗后，输注单次CAR-T细胞制剂作为维持治疗。
02
麻省总医院：CARv3-TEAM-E（靶向EGFRv3 +分泌TEAM抗体）
麻省总医院研究人员设计的一种第二代CAR-T分子——命名为CARv3-TEAM-E，可靶向胶质母细胞瘤细胞高度特异性表达的表皮生长因子受体Ⅲ型突变体（EGFR variant Ⅲ）。同时，它还能通过分泌T细胞衔接抗体分子（TEAM）靶向野生型EGFR。
麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任Marcela V. Maus教授表示：“我们设计这套治疗系统的核心目的，是在最大限度靶向脑肿瘤中野生型EGFR的同时，尽可能降低靶向正常组织的脱靶毒性。”
研究人员在Ⅰ期INCIPIENT临床研究（NCT05660369，2023年3月启动）中，评估了脑室内输注CARv3-TEAM-E CAR-T细胞的安全性与耐受性。研究纳入的受试者为携带EGFR Ⅲ型突变和/或EGFR扩增的复发胶质母细胞瘤患者。试验设置了一个包含3例患者的安全性导入队列，该队列患者均接受单次给药。后续研究团队对试验方案进行修订，允许通过Ommaya导管为患者输注最多6次CAR-T细胞；同时调整给药流程，在氟达拉滨联合环磷酰胺的清淋化疗后再输注CAR-T细胞。这一调整显著提升了CAR-T细胞的体内植入率与存续时间。
本次在ASCO年会上公布的研究数据，纳入了7例至少接受过1次细胞输注的患者，其中2例接受2次输注，1例接受3次输注。研究人员检测发现，CAR-T细胞在患者脑脊液中的平均存续时间达33.6天。5例患者的最佳疗效评价为病情稳定，其中1例在单次输注后病情稳定时间长达6个月；1例接受2次输注的患者，肿瘤直径缩小33%。1例患者在输注后存活12个月，另有1例存活时间超过20个月。
安全性方面，研究中未出现剂量限制性毒性。所有患者均发生1级CRS，仅1例出现2级CRS，且持续时间仅1天；所有患者均发生1级TIAN，持续时间为2~9天，仅1例出现1级ICANS，持续2天。被判定为可能与CAR-T治疗相关的3/4级不良事件仅2例，分别为中性粒细胞计数降低和发热性中性粒细胞减少症。3例患者曾接受至少1剂阿那白滞素治疗，但无患者需要进入重症监护室监测，也无患者需要使用糖皮质激素干预。
Maus教授表示：“我们对本次研究的安全性数据非常满意。试验中未观察到严重脑病或重度神经系统不良反应，也未发现任何具有临床意义的靶向正常组织脱靶毒性的证据。”
目前，研究团队已启动一个新的研究队列，旨在评估该疗法用于新诊断胶质母细胞瘤患者的疗效，入组人群为已完成手术与放疗、尚未出现疾病进展的患者。
03
斯坦福大学：B7H3靶向CAR-T
除了上述针对已知靶点的策略，寻找更优新靶点也是重要方向。斯坦福医学院Reena Thomas教授指出，“跨膜糖蛋白B7H3在98%的胶质母细胞瘤中存在过表达现象。同时，该蛋白在正常脑组织中的表达量极低，因此它是一个极具潜力的CAR-T治疗靶点。”
在ASCO年会上，Thomas教授公布了一项单臂Ⅰ期剂量递增临床试验（NCT05474378）的研究数据。该研究纳入的受试者为接受再次手术切除的复发胶质母细胞瘤患者，给药方式为颅内输注B7H3 CAR-T。
研究人员通过瘤内与脑室内的Ommaya储液囊，为患者每月输注1次B7H3 CAR-T细胞；给药周期持续6个月，或直至患者被确诊疾病进展时终止。本研究中的患者未接受清淋化疗。10例患者至少接受了1次细胞输注，从淋巴细胞单采到首次给药的中位间隔时间为14天。其中6例患者存在MGMT启动子非甲基化状态，这类患者通常对标准化疗药物替莫唑胺具有耐药性。
研究人员在多名患者中观察到了令人鼓舞的疾病稳定状态。该研究的试验设计并未以生存期作为主要终点，但早期生存数据显示出良好前景：患者自治疗启动后的中位总生存期（mOS）达到13.5个月（95%置信区间：3.05~23.95 个月），半数患者的生存期至少达到12个月。
安全性方面，全身性毒性反应包括发热（100%）与淋巴细胞计数下降（80%）；5例患者（50%）出现贫血、寒战、乏力及白细胞计数下降的症状。82%的输注周期后出现了TIAN，其中13%为3级毒性，但未出现4/5级毒性反应；这类症状在第2个CAR-T治疗周期后有所缓解，且可通过阿那白滞素与地塞米松实现有效控制。
研究人员确定了25×10⁶个细胞剂量为推荐的Ⅱ期临床试验剂量；在该剂量水平下，仅报告1例剂量限制性毒性，表现为炎症相关自主神经功能障碍及3级高血压。1例接受该推荐剂量治疗的患者完成了6个周期的CAR-T输注，在末次输注后14个月时仍存活，且无需接受积极治疗。
目前，研究团队已启动一个扩展队列，计划纳入另外5例患者，进一步评估该Ⅱ期推荐剂量的疗效与安全性。
点击左侧二维码
进入风向标专栏
查看更多精彩文章
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
