本文为西安交通大学第一附属医院影像医学科张明教授、Mu Junya 教授和空军军医大学第二附属医院放射科/陕西省功能与分子影像重点实验室王文教授共同通讯作者发表于 Communications Biology 的工作，题为 “Brain connectome gradient dysfunction in patients with end-stage renal disease and its association with clinical phenotype and cognitive deficits”。DOI：10.1038/s42003-025-08132-6。

Abstract

皮质层次结构对于编码与整合感觉运动至认知信息至关重要。然而，这种梯度结构是否在终末期肾病(ESRD)患者中被破坏，以及这种破坏如何为潜在临床症状提供有价值的信息，目前仍不清楚。我们前瞻性纳入77名ESRD患者和48名健康对照者，利用静息态功能磁共振成像技术研究了ESRD相关的皮质层次结构改变，并结合Neurosynth平台及十折交叉验证的机器学习模型进行分析。研究发现，ESRD患者在默认模式网络、感觉运动网络及额顶网络的核心区域出现梯度指标异常，这些变化与肌酐水平、抑郁状态及认知功能受损相关。逻辑回归分类器达到最高84.8%的准确率，ROC曲线下面积为0.901。本研究揭示了ESRD患者皮质层次结构失衡与多种认知障碍的相关性，其可能成为评估临床症状的潜在神经影像学生物标志物。

Introduction

终末期肾病（ESRD）是慢性肾病最严重的阶段，其定义为估算肾小球滤过率低于15 mL/min/1.73 m²。作为一个日益严峻的全球公共卫生问题，ESRD患者出现脑功能障碍（如认知障碍、感觉运动异常及情绪障碍）的风险显著高于普通人群。除具有尿毒症瘙痒、衰弱、焦虑、抑郁、疲劳等特征性临床症状外，神经心理学研究还揭示ESRD患者在低阶感觉处理（如痛觉感知、感觉运动处理）和高阶认知功能（如学习、注意力、记忆力、决策力和推理能力）方面均存在缺损。我们前期的研究已发现ESRD患者存在广泛的大脑结构和功能异常，但导致这些多维度感觉-认知缺损的神经机制尚不明确。

静息态功能磁共振成像（R-fMRI）通过分析血氧水平依赖（BOLD）信号，已成为探究ESRD患者感觉运动异常与高阶认知障碍神经病理机制的重要工具。既往神经影像研究主要关注默认模式网络（DMN）核心区域的功能连接异常（如内侧前额叶（mPFC）和楔前叶）、感觉运动网络核心区域功能连接降低、认知控制网络与情感网络间的异常交互，以及DMN分离度与肠道菌群、全身炎症的复杂关联。然而，现有网络研究均基于单一分析框架展开，即所有网络均在同一层级进行处理，未能充分体现ESRD患者大脑宏观组织结构的层次化特征。

皮层层级结构是大脑的基本组织原则之一，其支撑着从感知到认知的信息编码与整合过程。近年来概念与方法学研究进展表明，通过多元机器学习方法可将宏观脑组织与层级特征映射至低维流形表征（即皮层梯度），实现其紧凑呈现。研究者利用R-fMRI的梯度分解框架，可将脑功能网络解构为不同梯度成分，通过呈现脑区连接模式在连续谱上的相对差异来捕捉连接组的拓扑特性。第一主梯度描述了神经功能的连续过渡谱，其两端分别对应单模态初级感觉运动区与高阶跨模态默认模式网络；第二主梯度将感觉运动/听觉皮层与视觉皮层相分离；第三主梯度则表征多需求-静息模式的层级皮质轴。研究广泛证实主梯度可表征语言、工作记忆、注意等层级认知过程，亦能揭示重度抑郁、自闭症、精神分裂症、癫痫等精神神经疾病中的梯度扰动。既往研究已发现ESRD患者存在涉及初级感觉运动区与跨模态DMN的内在脑活动及功能连接异常，这些异常与感觉认知缺陷及尿毒毒素积累、贫血、全身性炎症、钙磷代谢紊乱等临床风险因素相关。然而，目前尚未有研究揭示此类患者的功能连接组梯度是否及如何发生紊乱，亦未明确这种紊乱能否作为临床症状的潜在生物标志物。

填补这些研究空白，我们收集了77名ESRD患者及48名健康对照者（HC）的多维度临床数据与R-fMRI数据。通过Neurosynth平台的元分析技术，系统探究了ESRD相关的脑功能梯度改变与多种认知功能术语的关联性。进一步地，我们构建多种机器学习分类模型，以评估基于ESRD患者与对照组的连接组梯度特征在疾病鉴别中的效能。具体研究假设为：（I）从初级感觉运动系统到跨模态系统的全局及局部连接组梯度指标均在ESRD患者中呈现异常改变；（II）连接组梯度发生改变的脑区与多种功能域相关联，且与ESRD临床风险因素（包括尿毒症毒素蓄积、钙磷代谢紊乱、系统性炎症及情绪障碍）存在密切联系。研究结果揭示，这些核心连接组梯度内的功能失调脑区可作为ESRD的神经生物学标志物，其对于阐释ESRD相关大规模脑网络重组及其支撑疾病认知表型的层级化特征具有重要价值。

Materials and methods

Participants

本研究已在ClinicalTrials.gov注册，并获得当地研究伦理审查委员会批准（注册号NCT03191409；批准号：2020G64）。所有实验均遵循《赫尔辛基宣言》进行，全体参与者均签署书面知情同意书。研究纳入了2020年7月至2023年1月期间接受维持性血液透析的77例右利手ESRD患者（男性50例，女性27例；平均年龄：34±10.05岁）（Fig.1及Table 1）。所有患者透析时长均超过3个月。排除标准包括：（1）年龄<18岁或>60岁；（2）精神障碍或神经退行性疾病；（3）基于常规MRI或病史确认存在脑部病变（出血、头部创伤、肿瘤、卒中或脑软化）；（4）存在吸烟、酗酒或药物滥用行为；（5）糖尿病肾病；（6）视觉或听觉障碍（听力损失、视力模糊及其他不符合神经心理学评估要求的临床症状）；（7）幽闭恐惧症或其他MRI禁忌症。通过社区广告招募了48名人口学特征匹配的右利手HC（男性23例，女性25例；平均年龄：31±8.16岁）。健康对照者的入组标准为年龄18-60岁，且无神经系统疾病、全身性疾病或精神疾病相关病史。

Clinical characteristics and neuropsychological assessment

本研究从医疗记录中收集了人口统计学特征与临床数据。ESRD的原发病因包括肾小球肾炎（n=58）、免疫球蛋白A肾病（n=12）以及膜性肾病（n=7）。所有ESRD患者均接受每周三次血液透析治疗，其中周中透析间隔较短。每次血液透析治疗时长约4h，尿素平均动力学转移量/容积比（Kt/V）大于1.253。在血液透析治疗前一天，所有患者于安静房间内完成神经心理学测试及血液检测。神经心理学测试包括听觉词语学习测验-华山版（AVLT-H）、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)以及连线测试(TMT)，用于评估受试者的整体认知功能、视空间能力、注意力、定向力、语言功能、概念思维、执行功能及记忆力。此外，研究采用贝克抑郁量表(BDI)与贝克焦虑量表(BAI)评估患者情绪障碍状况。

MR data acquisition and preprocessing

所有参与者的MRI扫描方案包括T1液体衰减反转恢复序列（T1-FLAIR）、T2加权周期性旋转重叠平行增强重建序列（T2-PROPELLER）、个体高分辨率T1加权结构像以及R-fMRI扫描。其中T1-FLAIR与T2-PROPELLER序列用于排除颅内病变。所有数据均采用配备八通道相控阵头部线圈的Discovery MR750 3.0T磁共振扫描仪采集。扫描过程中要求参与者闭目静卧并保持清醒状态，通过适配泡沫垫与耳塞减少头部运动及噪声干扰。若参与者出现不适或无法完成扫描则终止检查。扫描结束后均确认受试者配合情况。解剖与功能数据预处理采用fMRIPrep v23.1.4及 eXtensible Connectivity Pipeline完成，具体流程详见 supplementary materials。

Connectome gradient analysis

我们使用开源软件BrainSpace为每位参与者生成连接组梯度。首先，我们采用基于Schaefer七网络分区图谱定义的400个脑区，通过计算每对脑区间时间序列的Pearson相关系数，为每个个体构建功能连接矩阵。保留每个脑区前10%的连接以表征连接组最典型的连接模式，所得相关系数经Fisher r-to-z转换。基于阈值处理后的连接模式，利用稀疏向量的适用性计算每对脑区间余弦相似度。随后应用扩散映射嵌入法——一种对噪声相对稳健且计算成本较低的非线性降维方法，以捕获能够按功能连接组方差降序解释变异的主梯度成分。扩散映射嵌入将连接模式的关系转化为高维嵌入空间中的距离，确保连接模式表征的稳定性，使具有相似连接模式的网络脑区在空间中更接近，而连接稀少或无连接的脑区则相互远离。根据先前研究建议，在扩散嵌入过程中设置流形学习参数α=0.5以保留全局关系。通过普罗克鲁斯特旋转对所得梯度图进行跨个体对齐分析。我们主要关注前三个成分中与ESRD相关的改变，这些成分可解释38%的方差。最后将这些成分映射回皮层表面，以可视化系统层面整体连接模式的宏观转变。

针对每个梯度图，我们计算了三个全局梯度指标：方差、范围和解释比率。具体而言，解释比率反映了特定梯度所能解释的功能连接方差百分比。解释比率越高，表明该梯度的嵌入轴在功能连接组中捕获了更具主导性的组织模式。梯度范围衡量了特定梯度中脑区最大正值与负值之间的差异。范围越大，意味着位于梯度两端的脑区在编码连接模式上的分化程度越高。梯度方差代表全脑梯度得分的标准差，其值越高说明区域连接结构的异质性越强。我们采用以年龄、性别和教育水平为协变量的一般线性模型来评估功能连接组梯度的组间差异。对于全局梯度指标，统计显著性阈值设定为P < 0.05；对于基于表面的梯度得分图，经FDR校正后的统计显著性阈值设定为P < 0.05。

Statistics and reproducibility

Association analysis of between-group gradient alterations, clinical characteristics, and neuropsychological variables

采用Kolmogorov–Smirnov检验、Levene检验及独立双样本t检验（Kolmogorov–Smirnov检验用于正态性评估，Levene检验用于方差齐性判定，t检验用于均值差异比较），通过社会科学统计软件包（SPSS 22.0版）对人口统计学特征（年龄与教育程度）及神经心理学变量的组间差异进行比较。性别构成的组间差异采用卡方检验进行验证。为消除年龄、性别、教育程度及情绪障碍对神经心理学结果组间差异的影响，采用多元线性回归分析进行校正。采用Pearson 或 Spearman相关分析评估梯度变化与临床特征、梯度变化与神经心理学变量之间的关联性。经错误发现率校正后，显著性阈值设定为P<0.05。

Association analysis between ESRD-related gradient alterations and meta-analytic cognitive terms

我们使用Neurosynth平台探究ESRD患者前三个连接组梯度的改变与元分析认知术语之间的关联。首先，将各组间在每个梯度上的差异划分为ESRD阳性图（即ESRD组＞对照组）和ESRD阴性图（即ESRD组＜对照组）。接着，利用Neurosynth的“解码器”功能分析所得图谱，计算这些ESRD阳性图与阴性图分别与Neurosynth数据库（第7版）中每个术语的元分析图谱之间的空间相关性。随后筛选出相关性最高的前30个认知术语，并通过10000次置换检验及经生成模型校正空间自相关性的错误发现率（FDR）校正，进一步评估各认知术语相关系数的统计学显著性。

Feature extraction and machine learning classification based on the ESRD-related gradient alterations

本研究使用Python 3.11（sklearn库）中七种常用分类器——包括K最近邻、逻辑回归、支持向量机、决策树、随机森林、梯度提升决策树及XGBoost模型——以探究组间梯度变化能否有效区分ESRD患者与健康对照者。采用LASSO方法进行特征选择作为降维步骤，筛选出最重要特征以避免过拟合并增强模型鲁棒性。经LASSO处理后，保留系数非零的特征用于构建分类模型。我们采用十折交叉验证策略来评估分类器的泛化能力，该方法能提供良好的泛化性能估计。为检验各分类模型性能的显著性，通过置换检验对全体受试者标签向量进行5000次随机置换，每次置换均执行上述相同的训练与测试流程。经5000次置换后，得到各模型性能指标（准确率、灵敏度、特异性及95%置信区间的AUC值）的零分布。通过计算非置换模型实际性能值优于置换结果的次数占总置换次数的比例，得出各指标的P值，当P值小于0.05时认为具有统计学显著性。最后，根据计算得到的各特征判别权重值，量化其对分类结果的贡献度。

Validation analyses

为验证研究结果的稳健性，我们进行了多项验证分析。首先，在主体分析中我们对BOLD数据进行了0.01–0.08 Hz的时域滤波预处理，同时设置0.008–0.09 Hz滤波范围进行对比验证。其次，计算并比较了组间平均帧位移差异。最后，采用LOOCV作为补充验证手段。

Results

Demographic, clinical, and neuropsychological results

Fig.1展示了ESRD患者从筛选到纳入的完整流程。Table 1呈现了各组人口学及临床数据。在年龄、性别及教育水平方面，未观察到显著的组间差异。神经心理学测试显示，与HC相比，ESRD患者在听觉词语学习测验华山版（AVLT-H）的分项测试（即时回忆[P<0.001]、长时回忆[P<0.001]及再认[P=0.004]）及MoCA的分项测试（总分[P<0.001]、视空间能力[P<0.001]、命名[P=0.032]、语言[P<0.001]、抽象思维[P<0.001]、延迟记忆[P<0.001]）中表现较差。此外，ESRD患者在TMT、BAI及BDI中的表现也显著低于HC（均P<0.001）。

Fig. 1 | Flowchart demonstrating the phases in patients with end-stage renal disease from screening to inclusion and completion of the study.

Alterations in the connectome gradients in ESRD patients

我们主要关注前三个主成分中ESRD相关的的改变，这些成分共解释了38%的方差。第一主梯度解释了总连接变异的15.6%±1.9%（ESRD组15.7%±2.0%；HC组15.5%±1.7%），该梯度呈现出自低级初级视觉/感觉运动网络至跨模态默认模式网络的渐进轴向，其间分布着过渡网络（Fig.2a），复现了近期健康成年人功能连接组梯度研究结果。第二梯度解释了总连接变异的12.5%±1.5%（ESRD组12.4%±1.4%；HC组12.8%±1.5%），该梯度延伸于感觉运动网络与视觉网络之间（Fig.2b）。第三梯度解释了总连接变异的10.2%±1.0%（ESRD组10.0%±0.9%；HC组10.4%±1.0%），该梯度同样延伸于感觉运动网络与视觉网络之间（Fig.2c）。全局梯度指标的组间统计比较显示，ESRD患者的初级-跨模态梯度（梯度1）空间变异度显著低于HC组[经FDR校正后P<0.05，Fig.3a]。

Fig. 2 | Connectome gradient mapping in ESRD patients and HC. a Gradient 1 was organized along a gradual axis from VIS/SMN to DMN. b, c Gradient 2 and gradient 3 extended between the SMN and the VIS. a–c Regions with similar connectivity patterns demonstrate similar coloring. The gradients were overall similar between-group, while lower/higher values in ESRD patients are presented as blue/red. The statistical significance level was set as P values of < 0.05 after FDR correction. d–f Global histograms of the gradients 1–3 showing contracted extremes in ESRD patients relative to the HC range, whereas those of gradient 1 and gradient 3 in the middle axis increased and gradient 2 in the midrange decreased. g–l. Systembased analysis of the gradient score between-group. VIS visual network, SMN sensorimotor network, DAN dorsal attention network, VAN ventral attention network, LIM limbic network, FPCN frontoparietal network, DMN default mode network.

Fig. 3 | Statistical comparison of gradient metrics. a Between-group differences in global metrics of the first three gradients. b Between-group differences in gradient scores and correlations with clinical and cognitive variables across all patients. c Word clouds of cognitive functions associated with brain regions showing lower (blue) or higher (red) between-group gradient scores. The resulting font size of the cognitive term corresponds to the correlation coefficient (r) of the between-group Zmap of the first three gradients and the meta-analytic map of that word generated by Neurosynth. All correlations were significant (P < 0.05, FDR corrected).

梯度1的组间比较显示，ESRD患者主要在跨模态内侧前额叶皮层（mPFC）、背侧前额叶皮层（dPFC）、顶下小叶（IPL）、楔前叶/后扣带皮层（pCun/PCC）以及颞中回等区域的梯度值降低，同时躯体运动皮层和视觉皮层的梯度值升高（Fig.2a 和 Supplementary Table 1）。梯度1的整体直方图显示，相较于HC的范围，ESRD患者的极端值范围缩小，而中轴区域的梯度值增加（Fig.2d）。在系统水平上，与HC组相比，ESRD患者在DMN和额顶控制网络（FPCN）中的梯度评分较低，但在SMN和VIS中的评分较高（经FDR校正，Fig.2g, j 和 Supplementary Table 4）。

梯度2的组间比较显示，ESRD患者在mPFC和背外侧前额叶皮层区域的梯度值降低，而主要在躯体运动皮层和脑岛（Ins）区域升高（Fig.2b 和 Supplementary Table 2）。梯度2的直方图显示，与HC组相比，ESRD患者的极端值范围缩小，而中轴区域的梯度值降低（Fig.2e）。在系统水平上，ESRD患者在FPCN中的梯度评分较低，但在SMN、腹侧注意网络（VAN）以及VIS中的评分显著高于HC组（经FDR校正，Fig.2h,k 和 Supplementary Table 4）。

梯度3的组间比较显示，ESRD患者在mPFC、dPFC和躯体运动皮层等区域的梯度值降低，而主要在后内侧额叶皮层（pmPFC）、腹外侧前额叶皮层（vlPFC）和眶额皮层等区域升高（Fig.2c 和 Supplementary Table 3）。梯度3的直方图显示，与HC组相比，ESRD患者的极端值范围缩小，而中轴区域的梯度值增加（Fig.2f）。在系统水平上，ESRD患者在DMN和SMN中的梯度评分较低，但在FPCN中的评分高于HC组（经FDR校正，Fig.2i, j 和 Supplementary Table 4）。

Clinical and neuropsychological variables associated with gradient alterations in ESRD patients

组间梯度差异与临床特征的相关性分析显示，ESRD患者梯度2的运动感觉皮层与血清肌酐水平呈正相关（Pearson相关：r=0.464，P=0.002）。组间梯度差异与神经心理学评分的相关性分析表明，ESRD病患者梯度2的背侧前额叶皮层与BDI评分呈负相关（Pearson相关：r=-0.388，P=0.045），而梯度1的脑岛与MoCA量表命名子项评分呈正相关（Spearman相关：r=0.419，P=0.013）（Fig.3b）。

Meta-analytic cognitive functions related to gradient alterations in ESRD patients

Fig.3c及Supplementary Tables 5–7展示了元分析认知术语的结果。在ESRD患者中，梯度1分值较高的脑区与多项元分析认知术语相关，这些术语主要涉及运动和感觉过程，如运动、体感和感觉运动处理。而梯度1分值较低的脑区则与多项高阶认知术语相关，包括语义、理解、语言和思维。在ESRD患者中，梯度2分值较高的脑区与运动、动作、体感、执行、发声及感觉过程相关；梯度2分值较低的脑区则与奖励、选择、自主神经过程及决策等多项高阶认知术语相关。梯度3分值较高的脑区与高阶认知术语相关，包括认知控制、反应抑制和冲突处理；而梯度3分值较低的脑区则与导向性及内部导向性认知过程相关。

Feature selection and classification based on ESRD-related gradient alterations

在使用最小绝对收缩与选择算子（LASSO）方法进行降维后（Supplementary Fig. 2），从梯度评分组间差异中提取的93个特征指标被筛选为10个特征，作为输入数据导入七个分类器以构建相应的分类模型（Supplementary Fig. 3）。这些特征涉及的区域包括：梯度1中的右侧dPFC、右侧mpPFC与左侧视觉皮层；梯度2中的右侧躯体运动皮层与左侧岛叶；以及梯度3中的右侧dPFC、vPFC与双侧vlPFC。随后，我们采用十折交叉验证法评估七个模型的准确率、灵敏度、特异度及AUC。其中逻辑回归模型的准确率达84.8%，AUC值为0.901，优于其他分类算法（Fig. 4a, Supplementary Tables 8 和 9）。Fig.4b展示了特征相关性热图，而Supplementary Fig. 3显示贡献度最高的三个特征分别为：梯度2中的右侧感觉运动皮层、梯度3中的右侧dPFC以及梯度1中的左侧视觉皮层。

Fig. 4 | Performance of machine learning algorithms for classification. a ROC curve of the classifiers. The accuracy and AUC of logistic regression were 84.8% and 0.901, respectively, which was better than those of the other classifier algorithms. b Features correlation heatmap. ROC receiver operating characteristic, AUC area under the curve, KNN k-nearest neighbor, SVM support vector machine, DT decision tree, RF random forest, GBDT gradient boosting decision tree.

验证分析结果

验证分析的结果支持了我们研究发现的稳健性。首先，在0.008–0.09 Hz时间滤波范围内获得的组间功能梯度指标（全局、系统及区域层面）与0.01–0.08 Hz范围内所得结果具有高度相似性（Supplementary Fig. 1 和 Supplementary Tables 10–13）。其次，留一交叉验证（LOOCV）法的结果与十折交叉验证法的结果总体一致（Supplementary Figs. 4–6 和 Supplementary Tables 14 和 15）。最后，组间平均帧位移值未呈现显著差异（Supplementary Fig.7）。

Supplementary Figure 1. Connectome gradient mapping in ESRD patients and HC (temporal filter of 0.008-0.09 Hz). a. Gradient 1 was organized along a gradual axis from VN/SMN to DMN. b~c. Gradient 2 and gradient 3 extended between the SMN and the VIS. a~c. Regions with similar connectivity patterns demonstrate similar coloring. The gradients were overall similar between-group, while lower/higher values in ESRD patients are presented as blue/red. The statistical significance level was set as P-values of < 0.05 after FDR correction. d~f. Global histograms of the gradient 1-3 showing contracted extremes in ESRD patients relative to the HC range, whereas those of gradient 1 and gradient 3 in the middle axis increased and gradient 2 in the mid-range decreased. g~l. System-based analysis of gradients score between-group. VIS: visual network, SMN: sensorimotor network, DAN: dorsal attention network, VAN: ventral attention network, LIM: limbic network, FPCN: frontoparietal network, and DMN: default mode network.

Discussion

本研究首次揭示了ESRD的连接组梯度异常及其与临床表型和认知功能障碍的关联。无论在整体、系统还是脑区水平上，我们都发现了ESRD患者DMN、SMN及FPCN核心区域的梯度指标异常，这些异常与多个功能领域相关。血清肌酐累积与认知障碍可能与ESRD患者SMN和DMN网络紊乱有关。机器学习分类结果显示，DMN和SMN核心区域的梯度特征可用于区分ESRD患者与HC 。我们的研究结果强调了ESRD患者功能连接组层级结构的失衡，这可能作为临床症状的潜在神经影像标志物。

网络层级结构已被公认为大脑组织架构的关键原则，梯度被认为能引导信息流在大脑皮层的传递方向，使感觉信号逐步与其他信息整合，并转化为更抽象的认知表征。我们的主连接组梯度图显示，两组被试均呈现出从低级VIS和SMN经中间网络向跨模态DMN的渐进轴。然而，ESRD患者主梯度的变异范围缩小、极端值收缩及中段范围扩大，表明其初级感觉运动区与跨模态DMN区域间的连接模式分化程度降低。在系统水平上，与对照组相比，ESRD患者在DMN表现出更低的梯度分值，而在SMN和FPCN则显示更高分值。既往神经影像研究已发现ESRD患者DMN核心节点(如mPFC、pCun/PCC和IPL)存在异常的自发神经活动和功能连接，这些异常与患者的认知缺陷相关。近期研究认为，ESRD患者的某些感觉运动症状(如不宁腿综合征)可能与SMN功能连接异常有关。本研究结果显示，ESRD患者的感觉运动/执行控制区域(如mpPFC)与跨模态枢纽区(如mPFC、IPL和pCun/PCC)之间的分离程度减弱。无论在解剖空间还是功能连接层面，DMN与视觉和感觉运动系统都保持着最大的测地距离，这表明DMN区域的神经活动可能相对隔绝于直接环境输入。物理距离与连接差异性的最大空间分离与分化，保障了从具体刺激映射到抽象概念整合的完整处理路径，同时增大了初级感觉区与跨模态区域的差异，避免输入噪声干扰，促进抽象认知形成。总而言之，本研究提供了整合性证据，表明皮层层级结构功能障碍是ESRD患者感觉运动与认知功能在系统层面发生病理交互作用的神经基础。

人类神经影像学的一个基础性作用在于大脑“解码”，即通过观测到的大脑活动推断个体的认知状态。我们前期的神经影像研究发现，ESRD患者认知功能损伤与神经活动减弱、髓鞘脱失、脑灌注异常及神经血管解耦密切相关，这些异常指标与肌酐、尿素及血液透析充分性存在紧密关联。本研究聚焦ESRD患者的大尺度功能梯度异常，进一步探究此类梯度异常与临床指标及认知量表的相关性。结果显示，MoCA的命名得分与脑岛梯度值呈显著正相关，而抑郁评分与dPFC梯度值呈显著负相关，这为ESRD患者认知障碍与情绪障碍的大尺度功能层级结构基础提供了依据。此外，通过运用NeuroSynth框架的“解码器”功能，我们的元分析认知结果证实，ESRD相关的连接组梯度功能障碍定位于涉及多领域认知功能（包括低阶感觉运动处理和高阶功能）的脑区。ESRD患者功能梯度值较低的区域与理解、语言、奖赏、执行功能等高级认知功能相关，而功能梯度值较高的区域则与运动、体感及感觉运动处理等感觉运动功能相关。ESRD患者常出现运动控制障碍、感觉异常及高阶认知缺陷。因此，本研究为ESRD患者低阶感觉运动与高阶认知损伤的神经机制提供了大尺度连接组梯度证据。

ESRD患者认知功能障碍的潜在脑损伤机制尚不明确，其中最重要的因素之一是尿毒症神经毒素（如肌酐等）破坏血脑屏障导致的脑结构与功能损害。ESRD患者常伴有多样化的感觉运动障碍，如不宁腿综合征和尿毒症性瘙痒，这些症状与透析不充分导致的肌酐等尿毒症毒素蓄积密切相关。作为一种小分子水溶性尿毒症毒素，ESRD患者血清肌酐水平与感觉运动区域的梯度评分呈显著正相关，提示尿毒症毒素在ESRD相关连接组梯度功能障碍中的作用。虽然本研究未评估ESRD患者的尿毒症性不宁腿和尿毒症性瘙痒症状，但元分析认知术语结果同样发现，感觉运动网络的梯度值升高与感觉运动症状密切相关。我们前期的神经影像研究发现，血液透析充分性指标（Kt/V）与尿毒症毒素（肌酐和尿素蓄积）和ESRD患者认知功能障碍及脑血管解耦联相关，而单次血液透析治疗能显著降低肌酐等尿毒症毒素的循环水平，从而改善认知功能与神经血管耦联。因此，本研究结果发现ESRD患者血液循环中肌酐的蓄积与大脑感觉运动区域的梯度功能障碍密切相关，这或许提示临床实践应从充分清除尿毒症毒素的角度改善ESRD患者的感觉运动障碍。

此外，本研究采用多种机器学习分类模型以捕捉ESRD患者脑连接组梯度模式信息。其中最具鉴别力的连接组梯度特征主要集中于PFC（dPFC, vPFC, vlPFC, 和 mpPFC）、感觉运动皮层、pCun/PCC以及脑岛区域。PFC作为相互联结的脑区集合，与几乎所有感觉皮层、运动系统及多种皮层下结构形成了独特而重叠的连接模式。dPFC与mpPFC主要关联处理运动信息和视觉空间信息的皮层区域，vlPFC则更紧密联结于处理刺激识别与视觉形态信息的皮层区域，而vPFC更多参与处理内稳态等“内部信息”的皮层下结构。pCun/PCC作为高连接性、高代谢活性的脑区，内在支撑着指向性认知、情景记忆提取、视觉空间意象及自我加工过程43,44。脑岛则具备从感觉处理到情感表征、运动控制、决策制定、自我意识乃至复杂社会功能的多重作用。既往研究已提示ESRD患者存在脑功能紊乱与微观结构异常，异常区域主要分布于PFC、感觉运动皮层、扣带回皮层及脑岛。本研究结果表明，这些核心连接组梯度功能障碍区域可作为ESRD的神经生物学标志物，凸显了其在理解ESRD及其认知表型背后宏观脑组织结构与层级特征方面的重要价值。

本研究存在若干局限性。首先，我们未评估ESRD患者的感觉运动症状，如尿毒症不宁腿综合征与尿毒症瘙痒症。作为替代方案，我们采用Neurosynth平台探究了ESRD相关功能梯度改变与元分析认知术语间的关联。其次，本研究未排除药物对认知功能的潜在影响，例如ESRD患者常规使用的促红细胞生成素、降压药物及维生素D。第三，ESRD患者常主诉疼痛与疲劳，但本研究未评估这些症状的严重程度。后续研究应记录这些变量以评估其对ESRD患者认知功能及功能梯度的影响。第四，R-fMRI数据采集包含185个功能容积，其数量对数据分析而言略显不足，且未采集场图以优化图像畸变校正。慢性肾病患者（特别是ESRD患者）因无法长时间平躺保持静止，难以完成全套磁共振扫描。因此在保证T1加权结构像与R-fMRI图像质量的前提下，我们最终采用了本课题组既往ESRD患者R-fMRI研究中应用的扫描方案。后续研究将优化扫描参数以确保R-fMRI图像质量。最后，尽管组间比较中性别与年龄差异未达统计学显著性，但其接近临界值。因此在比较组间梯度差异及认知量表评分时，我们将年龄、性别及教育程度作为协变量纳入回归分析，以控制潜在的混杂效应。