高甘油三酯血症较为常见，且与动脉粥样硬化风险升高相关[1-4]，但目前尚缺乏高效降低甘油三酯水平的治疗方案[5]。载脂蛋白C-III(Apolipoprotein C-III)是甘油三酯代谢的核心调节因子，通过抑制脂蛋白脂肪酶活性及肝脏对富含甘油三酯脂蛋白残粒的摄取，延缓富含甘油三酯脂蛋白的清除[6-8]。Olezarsen是一种N-乙酰半乳糖胺偶联反义寡核苷酸，可靶向作用于APOC3信使RNA。

早期2期临床试验显示[9,10]，Olezarsen可降低甘油三酯水平；在家族性乳糜微粒血症综合征患者中，该药物不仅能降低甘油三酯水平，还可降低急性胰腺炎发生风险[11]。2025年10月来自美国的Brian A. Bergmark等在NEJM上公布了Essence-TIMI（心肌梗死溶栓治疗）73b试验结果，旨在评估Olezarsen对心血管高危的中度高甘油三酯血症患者及重度高甘油三酯血症患者的疗效与安全性。

在这项3期国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，纳入了患有中度高甘油三酯血症（甘油三酯水平150-499 mg/dL）伴心血管风险升高或重度高甘油三酯血症（甘油三酯水平≥500 mg/dL）的患者，按1:3比例随机分配至50mg或80mg剂量组，随后在各组内按3:1比例随机分配至每月皮下注射Olezarsen或匹配安慰剂组。主要终点为中度高甘油三酯血症患者从基线至6个月时甘油三酯水平的最小二乘平均百分比变化，以各Olezarsen剂量组与安慰剂组间的差值（安慰剂校正变化值）表示。

共1349例患者（Olezarsen 50mg组254例、80mg组766例、安慰剂组329例）纳入主要疗效分析。中位年龄64岁，女性占40%，基线中位甘油三酯水平为238.5 mg/dL（四分位距190.5-307.5）。治疗6个月时，安慰剂校正的甘油三酯水平最小二乘平均变化值在50mg组为−58.4个百分点（95%CI −65.1~−51.7, P<0.001），在80mg组为−60.6个百分点（95%CI −67.1~−54.0, P<0.001）。各试验组间严重不良事件发生率基本相似。

最终作者认为，在伴有心血管风险升高的中度高甘油三酯血症患者中，Olezarsen治疗6个月后甘油三酯水平降幅显著优于安慰剂。

N Engl J Med

. 2025 Oct 2;393(13):1279-1291. doi: 10.1056/NEJMoa2507227. Epub 2025 Aug 30.

Targeting APOC3 with Olezarsen in Moderate Hypertriglyceridemia