在不久前召开的2025年SNO年会上，IDH突变型胶质瘤的研究进展成为全球神经肿瘤学界热议的焦点。会议期间，脑医汇-神外资讯有幸与三位深耕该领域的专家——美国丹娜法伯癌症研究所Patrick Y. Wen教授、首都医科大学附属北京天坛医院邱晓光教授、首都医科大学宣武医院汤劼教授进行了一场深度对话，围绕胶质瘤的创新疗法，探讨了从临床实践到前沿探索的多维洞察，以期为同道解读当前的治疗格局，并展望未来的发展方向。欢迎各位同道阅读、分享。

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IDH是存在于所有细胞胞质和线粒体中的关键酶，在正常情况下可将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，并生成还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。而当IDH发生突变时，会将α-酮戊二酸转化为异常代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）。这种异常代谢物在肿瘤组织中高度蓄积，而在正常组织中浓度极低，进而引发表观遗传改变和分化异常，最终导致肿瘤发生。此外，它还会抑制免疫系统功能，进一步促进肿瘤生长。可以认为IDH突变是胶质瘤发生发展的早期驱动因素。因此，抑制突变型IDH有望逆转这一系列病理过程，实现肿瘤生长抑制，甚至缩小肿瘤体积、延长患者生存期。

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在胶质瘤研究中，IDH已被广泛证实是一个重要的“始动”基因。2021年第五版WHO分类正式依据IDH和1p/19q状态，将其分为两大类。其中IDH基因状态具有关键意义——基于IDH分型，可明确区分肿瘤为少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤，有别于胶质母细胞瘤。这一分类体系为临床分层治疗及靶向治疗策略的制定奠定了坚实基础。

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目前，IDH突变在胶质瘤诊断中的重要性日益凸显，其状态对治疗效果的影响也愈加明确。随着针对IDH突变的治疗策略不断发展，胶质瘤的临床治疗模式预计将发生重要转变。以往部分病例可能采取观察等待的策略，而现在则更倾向于进行积极干预，尤其是应用IDH抑制剂靶向药物治疗。这一转变极大地丰富了治疗选择，对提升疗效具有显著意义。

此外，IDH突变状态也将直接影响临床治疗决策，成为关键考量因素之一。例如，在手术方案的制定中，包括切除程度与范围的确定，都可以结合IDH状态进行综合判断。因此，IDH分型不仅推动治疗策略向精准化发展，也为手术等局部治疗提供了重要参考，整体上深刻影响着胶质瘤的临床管理路径。

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随着IDH抑制剂的上市，IDH突变型胶质瘤的治疗格局可能发生转变。既往研究显示，对于低级别IDH突变型胶质瘤患者，此类药物有望延缓疾病进展，推迟放疗介入时机，甚至可能通过增加放疗敏感性而降低放疗剂量，帮助患者维持更好的认知功能和生活质量，具有重要临床意义。

当然，目前尚存在大量的研究空间，仍需后续一系列临床试验进一步验证。这些探索为未来采用新的治疗策略、实现胶质瘤的慢病化管理提供了潜在可能。

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INDIGO研究是一项Ⅲ期随机安慰剂对照试验，研究对象为12岁以上、仅接受过手术治疗且无需立即进行放化疗的2级IDH突变型胶质瘤患者。患者被随机分配至Vorasidenib治疗组或安慰剂组。结果显示，中位随访期为14.2个月时，与安慰剂组相比，Vorasidenib组患者无进展生存期（PFS）显著延长，达27.7个月，而安慰剂组仅为11.1个月，风险比（HR）为0.39。此外，Vorasidenib治疗也显著延迟了患者至下一次干预的时间（TTNI），HR为0.26。（注：中位随访期为20.1个月的更新数据显示，Vorasidenib组的mPFS仍未达到，而对照组为11.4个月，疾病进展风险降低65%（HR=0.35，P<0.001）。同时，Vorasidenib组的mTTNI也未达到，而对照组为20.1个月，疾病下一次干预风险降低75%（HR=0.25，P<0.001））因此，该研究证实，对于仅接受过手术的此类患者，Vorasidenib可显著延长其生存期。

在耐受性方面，患者大多反馈“感觉不到正在接受治疗”。主要不良反应为肝功能指标升高，约10%的患者需要暂停用药，3%–4%的患者需永久停药。总的来说，Vorasidenib的耐受性表现十分出色。

目前的核心问题在于Vorasidenib的用药时机选择。许多临床医生倾向于对术后有肿瘤残留的患者优先使用该药。在一些国家，Vorasidenib也已获批相应适应症，即便患者已实现肿瘤肉眼全切，部分也会在术后立即开始用药。当然，对某些患者采取“观察等待”策略也是合理的。

此外，Vorasidenib的另一潜在应用场景是复发性IDH突变型胶质瘤。Ⅰ期研究表明，其对于既往接受过标准治疗后复发的IDH突变型胶质瘤患者具有一定治疗活性，尤其是在不伴强化病灶的患者中。而对于复发时已出现强化病灶的患者，疗效可能有限。我们推测，这可能是因为此类肿瘤已激活其他分子通路，仅抑制IDH不足以控制病情。

关于Vorasidenib的适用范围，仍在进一步探索中。INDIGO研究虽仅针对2级肿瘤，但该药物有望对3级肿瘤同样发挥治疗作用。事实上，最新版NCCN指南已将其列为仅接受过手术的新诊断3级IDH突变型胶质瘤患者的治疗选择之一。

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Vorasidenib要正式进入中国市场，还需要完成一项桥接试验。待其在国内上市后，我们可能还需要开展更多新的临床试验来进一步探索其应用。

我相信，该药物进入中国后，首先能帮助一批患有IDH突变的2级胶质瘤患者，通过IDH抑制剂的干预，延长其无进展生存期并改善生活质量。正如大家所知，相关研究不仅证实了其延长无进展生存期的作用，也显著推迟了患者需要接受下一次干预的时间。这对于延缓因放疗可能导致的神经功能损伤及生活质量下降，具有非常重要的意义。

通过此类靶向药物的干预，患者不仅有望获得更长的生存时间，还有可能实现更高的生存质量。当前国家对于创新药物，无论是国产还是进口，都给予了较好的政策支持，例如通过“先行先试”等途径保障患者可及。目前，在首都医科大学附属北京天坛医院、中国医学科学院北京协和医院、海南博鳌华西乐城医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院，以及复旦大学附属华山医院等机构，已有患者能够正常获取并使用该药物。随着未来新的临床试验的开展，我相信这类药物将能惠及更多中国患者。

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目前，Vorasidenib等IDH抑制剂主要用于仅接受过手术、尚未接受放化疗的患者。在美国，一项针对3级IDH突变型星形细胞瘤患者的ALLIANCE研究正在进行中，该研究在辅助替莫唑胺化疗的基础上联合使用Vorasidenib，并在化疗结束后继续维持Vorasidenib治疗。这是一项Ⅲ期临床试验，旨在比较“辅助放化疗联合Vorasidenib”与“联合安慰剂”的疗效差异。在欧洲，VIGOR研究也正在开展。该研究纳入已完成放化疗的IDH突变型胶质瘤患者，随机分组至Vorasidenib组或安慰剂组，以评估Vorasidenib在放化疗后作为辅助或维持治疗的效果。

此外，IDH抑制剂在增强免疫应答方面的应用也备受关注。IDH突变肿瘤中高水平的2-HG会抑制免疫功能；而抑制突变IDH可降低2-HG水平，从而增强免疫应答。目前，一项临床试验正在探索Vorasidenib联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗复发性IDH突变型胶质瘤的疗效。另有一项研究则将Vorasidenib与IDH疫苗联用，以期进一步激活抗肿瘤免疫。IDH抑制剂在Ⅳ级星形细胞瘤中的应用潜力也处于探索阶段。一项针对新诊断4级星形细胞瘤的临床试验，正在评估在替莫唑胺基础上联合Vorasidenib的疗效。

正如刚才Patrick Wen教授所提到的疗效与潜在应用，我个人对于胶质瘤未来的治疗策略，尤其是Vorasidenib的治疗前景抱有很高的期待。

从一名神经外科医生的视角出发，我尤其关注如何将Vorasidenib与外科策略更紧密地结合，以利于患者的长期康复。无论是新发还是复发的患者，随着生存期的延长，他们的病情将如何演变，我们又该如何动态调整，将Vorasidenib整合进全程管理中，这些问题都令人深思。

当然，我们必须认识到，胶质瘤的治疗格局，无论是低级别还是高级别，始终处于动态演进之中。同时，治疗手段已涵盖外科、放疗、化疗、肿瘤电场治疗及多种物理疗法等多个学科。

因此，我认为多学科综合治疗（MDT），或者说基于分子分型的肿瘤多学科会诊，在后期的治疗决策中至关重要。这应当是我们每一位临床医生，特别是神经外科医生，必须掌握的核心能力。积极投身于这种多学科协作，不断学习和运用新的治疗工具，是我们为患者提供更优治疗方案应尽的职责。

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