近年来随着院前急救、神经外科、神经重症救治等技术的快速发展,因重度颅脑损伤导致昏迷的患者存活率大大提高,随之而来的难题是慢性意识障碍（prolonged disorder of consciousness,pDoC）患者不断增多。pDoC包括植物状态/无反应觉醒综合征（vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome,VS/UWS）与微意识状态（minimally conscious state,MCS）。目前对于pDoC,神经调控技术被认为是极具潜力的新兴治疗手段。有创神经调控技术（脑深部电刺激、高位颈髓电刺激）由于其技术门槛高、手术风险大、术后维护难、费用较高、家属不易接受等问题,制约了其在pDoC中的应用。无创神经调控技术近几年备受关注,非侵入性神经刺激避免了手术风险,无明显副作用,患者也更容易接受。其中,经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）被认为是pDoC治疗中具有重要价值的无创神经调控技术之一。目前,国内尚缺乏tDCS治疗pDoC的专家共识,存在高质量循证医学证据不足、治疗靶点及疗程不统一、各治疗靶点疗效不一等问题。为进一步推动pDoC患者tDCS治疗的规范化,提供更加全面、系统且精准的临床指导,本共识组结合国内外相关指南、临床研究及实践情况,就tDCS对pDoC的促醒机制、tDCS刺激靶点、刺激参数及疗效评价等方面的研究进行总结,制定tDCS治疗pDoC的专家共识。本共识使用者和目标人群包括康复医学科医师及治疗师、神经内科及神经外科医师、重症医学科医师及相关护理人员等。

1 共识制定方法

本共识由国家科技部重点研发计划（2022YFC3601204,2022YFC3601200）项目组发起和组织,由康复医学和神经科学等领域多学科专家组成,专家选择遵循多学科、权威性、专业性的原则。通过系统检索临床研究数据,在循证医学方法学的指导下评价临床证据、判断证据质量,经多轮会议讨论后形成共识,以期为成人pDoC患者的tDCS治疗方案的制定和临床应用提供指导意见。

本共识所检索的数据库包括Pubmed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、中华医学期刊全文数据库等,检索时间范围为建库至2025年4月30日。英文检索词为“prolonged disorders of consciousness”、“pDoC”、“vegetative state”、“VS/UWS”、“minimally conscious state”、“MCS”、“transcranial direct current stimulation”、“tDCS”、“treatment”、“clinical research”,中文检索词为“意识障碍”、“植物状态”、“微意识状态”、“经颅直流电”、“临床研究”等；纳入文献类型包括临床指南、专家共识、综述、系统评价/荟萃分析和原创论著,剔除重复文献、无法获取全文的文献。参考牛津循证医学中心证据等级评价系统对证据质量进行评价^[1]。根据临床证据分级标准和推荐强度系统将循证等级划分为5级（1~5级）,推荐强度采用A~D（从强到弱）。证据水平及推荐强度的评定标准见表1。

2 tDCS对pDoC的促醒机制

tDCS是通过两个或多个电极将微弱的直流电输入大脑皮层的一种无创神经调控方法。阳极对大脑皮层具有兴奋作用,而阴极对大脑皮层具有抑制作用。虽然tDCS不会诱导神经元动作电位,但它可以影响神经元的静息膜电位^[2]。tDCS对pDoC患者促醒主要基于神经可塑性理论,神经可塑性和皮层兴奋性的改变是许多神经精神疾病的重要病理生理基础^[3]。早在1968年人们就发现通过对颅脑施加直流电,能够在受试者大脑皮层诱导出足够大的电流,以实现生理和功能效应^[4]。随后的一些研究证实,tDCS可以通过干扰长时程增强和长时程抑制影响神经重塑。Bai等^[5]在左侧背外侧前额叶皮层（left dorsolateral prefrontal cortex,L-DLPFC）进行tDCS治疗后予经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）评估,发现tDCS可以调节pDoC患者的皮层兴奋性。此外,Naro等^[6]使用运动诱发电位（motor evoked potentials,MEPs）研究了阳极tDCS对眶额皮层（orbitofrontal cortex,OFC）的影响,发现MCS患者和某些VS患者的皮层兴奋性提高。

一些脑电图（electroencephalography,EEG）研究也探讨了tDCS的促醒机制。Zhang等^[7]研究听觉事件相关电位下的EEG变化,发现tDCS增加了MCS患者的P300振幅,但没有减少潜伏期。研究者还观察到P300波在MCS患者中比在VS患者中出现得更频繁。更多的研究集中在静息脑电图指标上,如波段功率和连接性。例如,Naro等^[8]通过脑电图评估了额顶网络（fronto-parietal networks,FPN）的功能连接,发现在VS和MCS患者小脑上进行阳极tDCS能够调节θ和γ波段的功率,并增加FPN内的相干性。Bai等^[9]观察到MCS患者只有在L-DLPFC接受tDCS后才会出现θ波段相干性增加和γ波段相干性降低。在一项多阶段研究中,Cavinato等^[10]发现,MCS患者在L-DLPFC接受多次阳极tDCS后,额叶和顶叶α和β波段的功率和相干性增加。

总之,MCS患者在接受tDCS治疗后,其功能连接有增强的趋势,这在对刺激有应答的患者中更为明显。因此,静息状态EEG或MEPs变化可能是亚临床改善的指标,这表明可能需要进一步优化刺激参数,才能将这些变化转化为临床可测量的变化。然而,正如Bestmann等^[11]之前提出的观点,我们还不能很好地理解tDCS的生理效应与其对行为影响之间的关系。这可能会导致不合理的机制推断,并延误开发更有效的治疗方法。

3 tDCS治疗pDoC的适应证和禁忌证

适应证主要包括各种脑损伤引起的pDoC,包括颅脑外伤、脑梗死、脑出血、缺血缺氧性脑病等。禁忌证则包括：①颅内或表面有金属异物或其它植入体内的电子装置,如起搏器、分流泵,动脉夹、非自体金属颅骨等；②刺激点周围皮肤破损；③恶性肿瘤等使用物理因子刺激可能导致扩散的疾病；④女性妊娠期,tDCS在妊娠期的安全性尚未明确。值得注意的是,体内植入其它电子装置、非脑部恶性肿瘤、妊娠期并不是绝对禁忌症,若意识障碍患者并无较好促醒方式可用的情况下,可以考虑酌情放宽使用（推荐等级为D/5）。

4 tDCS治疗pDoC的评定

4.1 康复评定  目前,pDoC患者的鉴别诊断和预后评估主要依靠一系列临床行为学量表^[12-13]。常用的量表有修订版昏迷恢复量表（coma recovery scale-revised,CRS-R）、感觉模式评估与康复技术（sensory modality assessment and rehabilitation technique,SMART）量表等^[13]。其中,CRS-R在检测意识内容方面比其他量表更为敏感^[12,14],该量表由6个分量表组成,包括听觉、语言、视觉、交流、运动和觉醒水平,临床中应用广泛^[15]。

4.2 神经电生理评定  目前应用较广的是EEG技术、事件相关电位（event-related potential,ERP）、经颅磁刺激结合脑电（transcranial magnetic stimulation-electroencephalogram,TMS-EEG）技术。其在pDoC的病理生理机制研究及临床pDoC的诊断和鉴别诊断中提供了重要的信息。

EEG技术是监测大脑功能的理想工具,它可以记录毫秒级神经元群的自发和节律性电活动,为pDoC患者的脑损害程度、疗效评估以及预后提供了重要的客观证据^[16]。在静息态脑电图中,背景活动、反应性和癫痫样特征是评估疗效的重要指标^[17]。如果能在行为量表评分得到改善之前检测到tDCS治疗后EEG指标的变化,就能为临床决策提供证据,优化患者的个体化神经调控方案并提高治疗效率。

ERP和诱发电位（evoked potential,EP）是评估pDoC患者隐蔽认知功能和感觉信息处理的实用神经电生理学工具^[18]。ERP是在刺激的直接作用下测得的脑电反应,该指标涉及广泛的神经通路,并能从多维度评估大脑的信息处理能力^[19]。听觉刺激提供了最直接的感官通道,其在临床中应用广泛,失匹配负波（mismatch negative,MMN）和P300是听觉刺激常用的指标,它们的存在可靠地预示着昏迷患者意识转清的可能性,但由于灵敏度低,其缺失也并不一定预示着不良预后^[20]。其中,P300被认为与注意力和意识感知相关,也是最为广泛应用于tDCS治疗pDoC患者后疗效评定的指标之一^[7,21]。

TMS-EEG技术是一种结合磁刺激的脑电图技术,这种技术可直接刺激皮层神经元的一个子集,并以良好的时空分辨率评估大脑的反应性和连通性^[22]。与自发脑电图相比,这种测量技术可以探测神经元相互作用的复杂性,且不受患者处理感官刺激、理解遵循指示或沟通能力的影响。部分研究表明在tDCS治疗后静息态EEG并没有任何变化^[23-24]。此时,研究人员就可以选择TMS-EEG作为一种补充技术。

4.3 神经影像学评定  主要包括功能磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）、功能近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy,fNIRS）。fMRI已经成为判断患者意识障碍程度的重要评定工具^[15,25],包括静息态fMRI（用于评估干预刺激对患者大脑功能连接产生的影响）以及需要患者主动参与配合的任务态fMRI（评估患者在执行特定任务时的大脑激活特征）^[14,26,27]。在目前的研究中,许多研究人员利用fMRI来探索tDCS对大脑的调节机制、刺激位置和刺激效果等问题^[28]。fNIRS是一种便携式的非侵入性脑功能检测设备,它通过血红蛋白浓度的变化来反映大脑皮层的相应活动。相比于fMRI,fNIRS可以更方便地在患者的床边对大脑的静息状态或执行任务状态进行评估。同时,fNIRS拥有更低的成本,更容易使患者接受检测,可以在进行运动活动时检测皮层变化。虽然在辅助诊断和评估pDoC患者时,fNIRS相比fM-RI和EEG还处于起步阶段,但fNIRS可以同时提供大脑空间和时间信息,并可结合tDCS在内的多种治疗手段同步检测,在未来具有广阔的研究和应用前景^[29]。

5 tDCS治疗pDoC的临床应用

fMRI研究表明,tDCS可以通过刺激M1或小脑调节皮层与丘脑之间的神经功能^[30]。多疗程的阳极tDCS配合被动肢体活动可以增加丘脑与M1区的兴奋性连接^[31],这可能有助于改善pDoC患者的运动反应。fNIRS研究发现,tDCS治疗可以调节大脑皮层运动网络内的功能连接,增强与运动学习相关的皮层活动^[32]。目前已有tDCS应用于pDoC患者的促醒治疗的报道,但研究结果的证据等级不高,尚未形成较为统一的临床干预方案。需要进一步的高质量随机对照试验验证。表2对近年来tDCS在pDoC患者中的临床试验进行总结和分析,以期提供较为明确的tDCS干预方案,推动tDCS在临床的应用。

尽管现有研究表明,tDCS对DoC患者具有潜在促醒作用,疗效异质性仍是临床转化的关键挑战。患者的基础病因如创伤性脑损伤和缺氧缺血性脑病的神经可塑性存在基础差异,脑损伤的部位与范围如丘脑、DLPFC等为意识网络重要节点,病程长短如急性、亚急性期具有更强的神经可塑性,甚至不同的合并用药亦对tDCS的疗效产生一定影响。此外,迄今为止,仍少有证据指向tDCS的长期治疗价值。一些研究包含了tDCS治疗周期结束后的随访评估,时长有12个月^[48,53]、3个月^{[35,50,52,54]}、7d^[49]和5d^[47]。其中,只有2项研究^[35,53]发现了持久的治疗效果。综上,tDCS在pDoC患者中的应用是安全的,且对pDoC患者的意识水平具有一定的促进作用。推荐tDCS应用于MCS患者,作为促醒的辅助手段（推荐强度A/1a^[55]）。

6 经颅直流电刺激治疗pDoC的方案选择

6.1 治疗靶点的选择  不同脑区的损伤会对意识水平造成不同的影响,影响意识状态的关键脑区的损伤可导致严重的意识障碍,因此刺激靶点是促醒效果和意识恢复的关键因素。tDCS理想的刺激靶点应该符合以下几点：①该靶点位于大脑皮层,电流可以达到刺激区域；②易于操作、安全性高；③是意识相关神经环路里重要的皮层节点,在皮层-皮层和皮层-皮层下脑区的整合神经网络里扮演重要作用。目前tDCS在pDoC促醒研究应用的靶点除了L-DLPFC外,还有初级运动皮层^[35,53,56]、双侧DLPFC^[51,54]、顶叶皮层^[47,57]、眶额皮层^[6]、小脑等^[8]。值得注意的是,关于tDCS的最佳干预靶点仍在持续探索中,共识组总结了质量较高的临床研究供读者参考,见表3。总体而言,左侧DLPFC是研究最多的干预靶点,它除了能够提高局部皮层兴奋性外,还能够增加额叶与全脑皮层和其它脑区,特别是顶叶运动皮层、颞叶及丘脑的连接。因此,本共识组推荐的治疗靶点为左侧DLPFC阳极刺激（推荐强度A/1b^[41]）。

6.2 刺激参数的选择  多数研究刺激强度为1~2mA,单次治疗时间多为20min,也有40min者。大部分研究进行了共10~20次的干预,少数研究干预次数为单次或5次^[7,49],干预次数最多的研究共进行了每周6次,连续8周,共48次干预,但增加干预次数并没有改善临床结局^[40]。本共识组推荐的治疗时间为20min/次,1~2次/d,共10~20d（推荐强度A/1a^[55]）。

6.3 脑功能检测方法  建议结合简易评估方法（如CRS-R联合便携式EEG）来辅助判断tDCS的疗效。如基层医院或条件限制无法进行fMRI检查,推荐替代方案（如fNIRS联合CRS-R）评价疗效（推荐强度D/5）。

7 安全性及注意事项

目前,还没有研究报告tDCS治疗后的严重不良反应,但在应用tDCS前仍应进行充分的风险评估,考虑其安全性。tDCS最常见的不良反应是局部皮肤瘙痒,其它不良反应包括刺痛、头痛、烧灼感,这些不良反应都是可逆转的。tDCS的一种潜在的严重不良反应是癫痫,这可能与刺激大脑皮层相关,然而由于现有研究普遍缺乏长期（>3个月）系统性随访,tDCS在pDoC患者中应用的长期安全性,尤其是潜在的迟发性不良反应（如癫痫）风险,尚未得到充分评估。为了尽量减少使用tDCS时的不利影响,可考虑使用tDCS安全性指南推荐的问卷调查表格^[60]。建议在后续的研究中增加长期随访评估,并开展多中心长期研究。

用于治疗或研究的tDCS设备需具有三证,即医疗器械产品注册证（包括一类生产备案凭证、二三类注册证）、医疗器械生产许可证和医疗器械经营许可证。使用的电极尺寸一般为25cm2（5cm×5cm）或35cm2（5cm×7cm）。阳极一般放置于大脑靶治疗区域上方的头皮上,参考电极可置于眶上缘或对侧肩部、手臂或胸部等头外区域。

8 总结与展望

tDCS治疗在pDoC患者的促醒中已经显示出一些有益的结果。目前大部分研究证实了在L-DLPFC进行阳极tDCS干预对pDoS患者的有效性,尤其是MCS患者。然而,报告的数据是初步的、小样本量的。临床量表及脑功能连接的测量结果也不尽相同。所推荐的意见供临床医生参考。对于脑组织结构严重损伤、存在颅骨缺损或头皮伤口愈合不佳的患者,如何选择理想靶点也是接下来tDCS治疗pDoC不可回避的重要问题。

END

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