本文为英国伦敦大学学院神经病学研究所痴呆研究中心和国家神经内科与神经外科医院 Angeliki Zarkali 教授一作兼通讯作者联合多学科团队发表于 Movement Disorders 的工作，题为“Impaired Glymphatic Clearance, Measured Using Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space (DTI-ALPS), is Linked to Poor Cognitive Outcomes in Parkinson’s Disease”。DOI：10.1002/mds.30325。

Abstract

Background：类淋巴清除功能受损可能导致帕金森病（PD）中的病理性积聚，但其如何与其他导致痴呆的过程相互作用尚不清楚。沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）已被提出作为类淋巴清除功能的间接替代指标。

Objectives：阐明DTI-ALPS与PD患者认知功能的关系，及其与已确立的影像学标志物的关系。

Methods：我们评估了98名PD患者（31名预后不良PD：在3年随访期内出现痴呆、轻度认知障碍、衰弱或死亡；67名预后良好PD）和28名对照者的DTI-ALPS。我们横断面及纵向地评估了DTI-ALPS与认知功能、白质（纤维束横断面面积）、皮质厚度、铁沉积（定量磁化率成像[QSM]）以及血浆标志物[磷酸化tau-181（p-tau181）和神经丝轻链（NfL）]的关系。

Results：与预后良好PD组和对照组相比，预后不良PD组的DTI-ALPS较低（P=0.005），并且仅在预后不良PD组中观察到进一步的纵向降低（组别×时间交互作用：β=-0.013, P=0.021）。在PD患者中，较低的DTI-ALPS与较低的基线及纵向纤维横截面积相关，但其空间分布与PD认知相关的白质变化不同。基线DTI-ALPS与血浆p-tau181（P=0.642）、NfL（P=0.448）或基线皮质厚度无相关性。较低的DTI-ALPS与左侧中央前回皮质加速变薄以及脑内铁分布的变化相关。

Conclusions：发生不良预后的PD患者表现出较低的DTI-ALPS，这可能反映了类淋巴清除功能受损。DTI-ALPS与白质完整性和脑铁沉积相关。然而，两者显示的空间分布与PD痴呆中观察到的不同，这表明DTI-ALPS捕捉到了对认知下降的独特贡献。

Key Words: glymphatic clearance; white matter degeneration; Parkinson's disease; Parkinson's dementia; iron accumulation; cortical thickness

Introduction

认知障碍在帕金森病（PD）患者中较为普遍，近半数患者在10年内会发展为痴呆症，这不仅给患者个人带来沉重负担，也造成了巨大的社会和经济压力。PD痴呆的形成具有多因素机制：除多巴胺能神经退行性病变和α-突触核蛋白积聚外，白质退化、铁元素沉积、β-淀粉样蛋白与tau蛋白共病理以及脑血管病变等过程共同促使认知功能下降的发生与发展。

近年研究发现类淋巴系统功能障碍与神经退行性疾病的病理机制相关。由Iliff等学者首次提出的类淋巴系统理论]指出，该血管周通路网络能促进脑脊液在脑内流动，并通过星形胶质细胞上的水通道蛋白-4介导可溶性废物清除，在这一过程中发挥关键作用。小鼠模型研究表明，单体α-突触核蛋白可通过类淋巴系统向远端脑区传播，而通过水通道蛋白-4基因敲除或乙酰唑胺给药抑制类淋巴功能，会导致α-突触核蛋白积聚加剧。类似地，在tau蛋白病变小鼠模型中观察到类淋巴清除功能受损，这种障碍也会引起β-淀粉样蛋白沉积并导致小鼠出现认知缺陷。

评估体内类淋巴系统的技术近年来已取得进展，但多数方法具有侵入性，需进行示踪剂注射和连续影像学检查。在非侵入性方法中，沿血管周围间隙扩散张量成像分析（DTI-ALPS）备受关注。该方法通过测量侧脑室水平血管周围水分子的扩散率，被认为可间接反映类淋巴清除功能。虽然这种基于单一脑区的间接测量旨在评估全脑清除能力，但DTI-ALPS与类淋巴功能的金标准测量以及脑血管病的常规磁共振成像标记物均表现出显著相关性。此外，DTI-ALPS最新研究显示其与睡眠质量、年轻化年龄及健康人群的认知功能呈正相关，这与类淋巴清除指标的预期特征相符。

多项研究表明PD患者DTI-ALPS指数降低，包括反映前驱期突触核蛋白病的特发性快速眼动（REM）睡眠行为障碍患者。DTI-ALPS与运动症状及疾病严重程度呈负相关，并与PD患者运动及认知功能加速衰退相关。然而，类淋巴清除功能障碍如何及何时影响PD痴呆的其他病理进程尚不明确；DTI-ALPS与PD认知障碍相关的其他影像学指标间的相互作用机制也有待阐明。

现有证据提示这些因素可能存在交互作用。在阿尔茨海默病（AD）中，DTI-ALPS同样显示降低并与认知相关，该指标与β-淀粉样蛋白及tau蛋白PET负荷具有关联性，且与可能介导认知影响的灰质萎缩相关。在健康老年人群中，较低的DTI-ALPS与灰质体积减少以及通过定量磁化率成像（QSM）评估的基底节区铁沉积相关。PD患者中共病理现象尤为普遍，其认知表现与潜在病理具有高度异质性，因此对风险分层和疾病进展的生物标志物研究日益关注。我们前期研究发现PD患者的认知衰退与神经纤维横截面积减少及QSM信号改变相关。揭示病理性蛋白累积、组织改变（如铁沉积）、小血管疾病与类淋巴清除生物标志物之间的关联，对于理解其在PD认知障碍发生机制中的作用具有重要意义。

在此，我们采用DTI-ALPS（一种被提出作为类淋巴清除功能间接评估指标的测量方法），对98名帕金森病患者及28名对照者进行了为期3年的随访研究，评估该方法预测不良结局（包括3年内发展为痴呆、轻度认知障碍[MCI]、衰弱或死亡）的能力。我们考察了这些患者基线期及纵向随访中DTI-ALPS与认知表现的关系。此外，我们还评估了DTI-ALPS与我们既往在该队列研究中发现的、与PD不良认知结局（横断面及纵向）相关的其他病理过程的关联。具体而言，在PD患者中，我们检测了DTI-ALPS与以下指标的关系：（1）白质宏观结构完整性（通过全脑纤维截面积和血浆神经丝轻链蛋白[NfL]评估）；（2）灰质萎缩（通过皮质厚度评估）；（3）铁沉积（通过QSM评估）；（4）β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积（通过血浆苏氨酸181位点磷酸化tau蛋白[p-tau181]水平评估）。

Methods

Participants

我们纳入了来自英国伦敦大学学院（UCL）《帕金森病视觉研究》项目的98名PD患者及28名对照者，该队列此前已详述于我们既往研究。所有PD患者均符合国际帕金森和运动障碍协会（MDS）临床诊断标准，但已确诊帕金森病痴呆（PDD）或轻度认知障碍（PD-MCI）者被排除。参与者在基线期、18个月后（第2阶段）及36个月后（第3阶段）接受评估。所有受试者均签署书面知情同意书，本研究经机构理委员会批准。

神经心理学评估包含两项总体认知功能指标（简易精神状态检查[MMSE]与蒙特利尔认知评估38 [MoCA]）及每个认知域的两项测试。综合认知评分通过计算每位受试者的MoCA分值加上各认知域一项任务（逆斯特鲁普颜色命名时间、类别流畅性、字母流畅性、识别记忆测试及胡珀视觉组织测试）的标准化z分数平均值得出。运动功能采用国际帕金森和运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）及起立-行走计时测试（TUG）进行评估，并计算左旋多巴等效日剂量（LEDD）。

依照既往研究，我们将随访期间出现以下任一事件定义为帕金森病不良认知结局：死亡、衰弱、痴呆或PD-MCI（指在某一认知域的两项测试或两个认知域的各一项测试中持续表现低于1.5个标准差）。该不良结局定义基于我们前期针对影像学预测因子的研究制定，旨在反映真实世界中的不良预后。

MRI Acquisition

MRI data for all sessions and participants were acquired on the same 3 T Siemens Prisma scanner (Siemens) with a 64-channel coil and parameters: diffusion weighted imaging (DWI): b0 (AP- and PA-directions), b = 50s/mm² 17 directions, b = 300 s/mm² 8 directions, b = 1000s/mm² 64 directions, b = 2000s/mm² 64 directions, 2 mm³ isotropic voxels, TE = 3260 ms, TR = 58 ms, 72 slices, acceleration factor = 2; 3D magnetization prepared rapid acquisition gradient echo (MPRAGE; T1-weighted imaging): 1 mm³ isotropic voxels, TE = 3.34 ms, TR = 2530 ms, flip angle = 7°; susceptibility weighted imaging (SWI; used for QSM): 1 m³ isotropic voxels, 3D flow-compensated spoiled-gradient-recalled echo sequence, flip angle = 12°, TE = 18 ms, TR = 25 ms, receiver bandwidth = 110 Hz/pixel, matrix size = 204 × 224 × 160.

MRI Quality Control and Preprocessing

对原始体积数据进行目视检查，若存在伪影则予以排除。通过质量评估的图像采用既定流程进行预处理。具体而言：

在白质成像方面，弥散加权成像采用Mrtrix3流程预处理，包括去噪、吉布斯伪影消除、涡流与运动校正及偏置场校正。图像经上采样处理（1.3mm³）并执行信号强度归一化。采用多壳三组织约束球面反卷积技术计算每位受试者的纤维方向分布，并将其配准至群体平均模板。通过量化纤维横截面积评估白质完整性——该指标对帕金森病不良预后相关的白质损伤具有高度敏感性，且能反映病理性蛋白沉积及后续神经退行性变，而非脑血管变化。

在灰质成像方面，T1加权图像通过FreeSurfer 6.0软件进行默认横断面参数处理，随后采用纵向流程分析，必要时手动校正并重新处理表面重建数据。

针对QSM，从SWI图像中提取三维复相位数据，基于快速路径最小生成树算法解相位缠绕（ROMEO），采用脑提取工具（BET）生成脑掩模。通过拉普拉斯边界值提取实现背景场去除，并运用多尺度偶极反演完成偶极倒置，最终生成磁化率图。

DTI-ALPS Index Calculation

DTI-ALPS指数是通过MRtrix3软件基于Taoka等研究者提出的方法使用定制脚本计算的。该指标提取自侧脑室体部特定区域的平均扩散率，其计算基于以下解剖学假设：在侧脑室体部水平，血管周围间隙中脑脊液的主要流动方向与髓静脉走行一致——垂直于侧脑室壁，即沿x轴（左右方向）。y轴（头尾方向）包含投射纤维，z轴（前后方向）包含联合纤维，二者均与血管周围间隙方向正交。DTI-ALPS指数的具体计算公式为：

其中Dxxproj表示x轴投射纤维的平均扩散率，Dxxassoc表示x轴联合纤维的平均扩散率，Dyyproj表示y轴投射纤维的平均扩散率，Dzzassoc表示z轴联合纤维的平均扩散率。

我们采用基于图谱的自动化方法，通过具有良好评分者间一致性、扫描仪间一致性和重测可靠性的流程来识别投射纤维和联合纤维。投射纤维的定义依据约翰斯·霍普金斯大学人体功能解剖图谱（JHU）中的上放射冠（SCR；中心坐标：左侧[116, 110, 99]、右侧[64, 110, 99]），联合纤维则依据上纵束（SLF;；左侧[128, 110, 99]、右侧[51, 110, 99]）。

DTI-ALPS指数分别针对左右半球计算，最终取两者平均值作为综合指数。由于双侧半球间的DTI-ALPS指数存在高度相关性（Spearman相关系数=0.819，P＜0.001），本文统一报告该综合指数（以下简称DTI-ALPS指数）。较低的DTI-ALPS指数值反映较低的水分子扩散性，提示类淋巴系统整体清除功能较差。

Plasma Biomarkers

血浆样本于第二阶段采集；其中87名参与者的p-tau181检测结果及88名参与者的NfL检测结果可供分析。受第二阶段检测期间新冠封锁政策影响，共有13名参与者的血浆样本改在第三阶段采集。p-tau181检测采用Simoa p-tau181 Advantage试剂盒，NfL检测使用tSimoa Human Neurology 4-Plex A（N4PA）分析法（Quanterix公司）；检测人员对临床数据采用盲法分析。所有测量值均超过检测限，质控样本的批内与批间变异系数均值均＜10%。

Statistical Analysis

组间差异评估采用以下方法：对正态分布变量使用ANOVA（事后Dunn检验），对非正态分布变量使用Kruskal-Wallis检验（事后Tukey检验）。为评估DTI-ALPS与临床及影像学指标的关系，我们横断面上采用偏Spearman相关分析，纵向上采用重复测量方差分析，并对年龄和性别进行校正。

为探究类淋巴系统功能与白质退变的关系，我们实施了全脑基于纤维束像素的纤维截面积分析。在群体模板上进行了全脑概率性纤维追踪（2000万条流线），通过球形反卷积信息滤波技术筛选至200万条流线。基于JHU图谱的基于连接白质纤维束像素增强分析（5000次置换，家族错误率校正P值q＜0.05，体素范围阈值10）。由于DTI-ALPS源自扩散加权成像，为减少偏差我们采用基于高阶张量模型的纤维束像素指标（纤维截面积）而非DTI指标。同时采用左半球DTI-ALPS指数与右半球纤维束像素关联，右半球DTI-ALPS指数与左半球纤维束像素关联，以降低DTI-ALPS源区域的特定偏差。我们报告合并分析结果，具体包括：（1）基线纤维截面积与基线DTI-ALPS的关系（校正年龄、性别和颅内总体积）；（2）随访纤维截面积与基线DTI-ALPS的关系（校正年龄、性别和颅内总体积、扫描间隔时间）。

为探究类淋巴功能与皮质厚度的关系，我们在Freesurfer中采用广义线性模型。在控制上述相同混杂因素前提下进行：（1）基线DTI-ALPS与基线皮质厚度的关联分析；（2）基线DTI-ALPS与纵向皮质厚度的关联分析。显著性图谱经过错误发现率校正（FDR），左右半球合并处理。

为分析DTI-ALPS与QSM信号的关系，我们首先基于平均T1加权模板对磁化率图进行空间标准化。每位受试者的偏置场校正幅度图像通过刚性和仿射配准至对应MPRAGE序列。QSM图像通过高阶B样条插值转换至模板空间，经3D高斯核平滑（标准差3mm）并进行平滑补偿。全脑QSM分析采用无阈值聚类增强置换检验（10000次置换，FWE校正q＜0.05）。在控制相同混杂因素下进行：（1）基线磁化率与基线DTI-ALPS的关联；（2）随访磁化率与基线DTI-ALPS的关联。

所有全脑分析均在PD患者全体样本中进行，旨在评估DTI-ALPS与PD认知衰退相关影像指标的关联。由于预后不良亚组样本量限制，未进行亚组全脑相关分析。

为探索DTI-ALPS、白质与灰质退变、铁沉积及帕金森病不良认知结局之间的相互作用，我们进行了中介效应分析以获取总效应、直接效应和间接效应，具体详见Supplementary Material。

Results

共纳入98名PD患者与28名对照组对象，人口学特征见Table 1。在预后不良的PD患者中：2例死亡，6例出现衰弱，11例发展为痴呆（其中1例同时出现衰弱，1例死亡），另有14例进展为MCI。

Lower Baseline DTI-ALPS Index is Associated with Poor Outcomes in PD

与预后良好的PD患者及对照组相比，预后不良的PD患者表现出更低的DTI-ALPS指数（预后不良组均值±标准差 = 1.08 ± 0.16 vs. 预后良好组1.19 ± 0.16 vs. 对照组1.18 ± 0.20，P = 0.005）（Fig.1B）。在18个月随访期内，预后不良组还呈现出进一步的纵向下降（组别×时间交互作用β = −0.057，P ＜ 0.001）（Fig.1B）。基线DTI-ALPS指数与基线期（rho = 0.226，P = 0.027）（Fig.1C）及第三评估节点（rho = 0.25，P = 0.014）（Fig.1D）的综合认知评分呈正相关，但不同评估节点间的综合认知评分无显著差异（P = 0.088）。在各亚组（预后不良与预后良好PD患者）内部，DTI-ALPS指数与任何临床指标均无显著相关性，这可能源于统计效力的不足。

在确认了DTI-ALPS指数与PD不良认知结局之间的关联后，我们旨在评估类淋巴清除功能受损（通过较低的DTI-ALPS值反映）如何与我们先前研究中已证实与认知障碍相关的病理过程产生关联——具体包括：白质宏观结构完整性丧失（通过纤维横截面积和血浆NfL评估）、铁沉积（使用QSM测量）、淀粉样蛋白共病理（通过血浆磷酸化tau181蛋白检测）以及灰质萎缩（通过皮质厚度分析）。

Fig. 1. Diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) index is associated with poor cognitive outcomes in Parkinson’s disease (PD). (A) Calculation of DTI-ALPS. DTI-ALPS is based on the assumption that diffusion of fluid in the perivascular space at the level of the body of the lateral ventricle is dominant parallel to the medullary veins which run along the x-axis. Lower values indicate impaired glymphatic clearance. The diagram shows the positional relationship of the perivascular space (x-axis), projection fibers (z-axis), and association fibers (y-axis). Their orthogonal relationship makes it possible to evaluate the diffusion component along the medullary vessels by eliminating the influence of the fiber component using the formula: DTI-ALPS = mean (Dxxproj, Dxxassoc)/mean(Dyyproj, Dzzassoc). We identified projection (1) and association (2) fibers at the level of lateral ventricle body as 5 mm spheres within the superior corona radiata (SCR) and the superior longitudinal fasciculus (SLF) of the JHU-ICBM-DTI-81-white-matter labelled Atlas. Region-of-interest (ROI) center coordinates were SCR: left (116, 110, 99) and right (64, 110, 99) and SLF: left (129, 110, 99) and right (51, 110, 99) in the JHU-ICBM-FA template. (B) DTI-ALPS index is lower in patients with PD who progressed to poor outcomes. Patients with PD who had poor cognitive outcomes had lower DTI-ALPS index (potentially indicating impaired glymphatic clearance) at baseline (P = 0.005) and showed additional longitudinal reductions (group×time interaction β = -0.057, P< 0.001) within 18 months follow-up. (C) Baseline DTI-ALPS index was correlated with cognition at baseline. Baseline DTI-ALPS index was correlated with combined cognitive scores (z-scores of Montreal Cognitive Assessment [MoCA] plus one test per cognitive domain) at baseline in patients with PD (rho = 0.226, P = 0.027). (D) Baseline DTI-ALPS index was correlated with cognition at 3-year follow-up. Baseline DTI-ALPS index was correlated with combined cognitive scores at Session 3 (rho = 0.25, P = 0.014). However, baseline DTI-ALPS index was not correlated with longitudinal change in combined cognitive scores (P = 0.088).

Lower DTI-ALPS Index is Associated with Changes in White Matter Macrostructure but with a Different Spatial Distribution to Changes Linked to Cognitive Impairment in PD

在全脑分析中，较低的DTI-ALPS指数与右侧视辐射、双侧前放射冠及左侧弓状束纤维横截面积减少相关（n=98，已校正年龄、性别及颅内体积），最高减少达33.6%（FWE校正q=0.007）。在第三次检测中，较低的DTI-ALPS值与左前/后放射冠纤维横截面积减少相关（减少40.0%，q=0.006）。Fig.2 展示了DTI-ALPS相关的白质变化，这些变化在空间分布上不同于既往报道的PD认知障碍相关改变，且中介分析表明其独立于DTI-ALPS（Supplementary Material S1）。

基线DTI-ALPS指数与PD患者血浆NfL水平无关联（n=82）（β=−0.351，P=0.448）。DTI-ALPS与p-tau181蛋白亦无显著相关性（n=88，β=−0.266，P=0.642）。

Fig. 2. Lower diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) index, indicating impaired glymphatic clearance, is associated with white matter macrostructural changes in Parkinson’s disease (PD). (A) Baseline reductions in fiber cross-section in whole-brain analysis. In patients with PD (n = 98), lower baseline DTI-ALPS index was associated with reductions in baseline fiber cross-section, in occipital regions, adjusted for age, sex, and total intracranial volume. (B) Reductions in fiber cross-section after 3-year follow-up (Session 3). In patients with PD (n = 64), lower baseline DTI-ALPS index was associated with reductions in fiber cross-section in superior frontal regions, at Session 3, adjusted for age, sex, total intracranial volume, and time between scans. Effect sizes in both cases are shown as percentages and presented as streamlines in template space. Only familywise-error [FWE]-corrected results are displayed (FWE-corrected P < 0.05).

Figure S2. Mediation analysis of factors contributing to cognitive change in Parkinson’s. Standardized coefficients (β) were calculated for each association with (A) change in combined cognitive scores (Session 3 – Baseline) and (B) poor outcomes in patients with Parkinson’s disease, using mediation analysis of baseline values for each variable adjusted for age and sex.  DTI-ALPS: diffusion tensor image analysis along the perivascular space; GM: bilateral hippocampal volume; ns: non-significant (p-value>0.05); QSM: mean quantitative susceptibility mapping value of the nucleus basalis of Meynert; WM: mean fibre cross-section of the corpus callosum. 

DTI-ALPS Index is Associated with QSM Signal, Reflecting Brain Iron Redistribution

在基线QSM分析中（n=98），较低的DTI-ALPS指数与双侧小脑脚、内侧颞叶、后顶叶及额叶内较高的QSM信号相关，同时与双侧枕叶区域较低的QSM信号相关（Fig.3）。经过3年随访后（n=59），较低的基线DTI-ALPS与右侧扣带回及后顶叶较高的QSM信号存在关联（Fig.3）。这种QSM信号变化的空间分布特征既不同于既往报道的与PD患者认知恶化相关的改变，也未被DTI-ALPS指标所介导（Supplementary Material S1）。

Fig. 3. Lower diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) index was associated with bidirectional changes in quantitative susceptibility mapping (QSM) levels in patients with Parkinson’s disease (PD). (A) Baseline QSM. In patients with PD (n = 98), lower baseline DTI-ALPS index was associated with both increases (blue colour scale) and reductions (red colour scale) in baseline susceptibility, adjusted for age and sex. (B) Follow-up increases in QSM. Lower baseline DTI-ALPS index was associated with increases in susceptibility after 3-year follow-up (Session 3) in patients with PD (n = 59), adjusted for age, sex, and time between scans. Results are displayed on the QSM study-template in MNI152 space; numbers represent axial slice location in MNI152 space. Red/yellow clusters represent voxels where a significant positive correlation was seen with DTI-ALPS index (family-wise error [FWE]-corrected P-value, q < 0.05) and blue/green clusters voxels where a significant negative correlation was seen (q < 0.05).

DTI-ALPS and Cortical Thickness

基线时（n=98），DTI-ALPS指数与全脑皮质厚度之间无统计学显著相关性。较低的基线DTI-LPS指数与中央前回区域（n=57；Fig.4）纵向皮质变薄（年化减少百分比）加剧存在关联。

Fig. 4. Lower diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) index was associated with increased cortical thinning at followup. In patients with Parkinson’s disease (PD) there was no correlation between a lower baseline DTI-ALPS index with baseline cortical thickness (whole-brain analysis, family-wise error [FEW]-corrected P-value, q < 0.05, age and sex corrected) but there was an association with percentage reduction in the pre-central gyrus after 3 years of follow-up.

Discussion

类淋巴系统在大脑清除病理蛋白及其他代谢废物的过程中起关键作用，据推测其功能异常与帕金森病症状及认知障碍相关。然而，类淋巴清除功能障碍如何及何时与导致PD痴呆的其他病理过程产生关联尚不明确。本研究采用类淋巴清除功能的间接无创评估指标——DTI-ALPS指数，探究其与白质退化、铁沉积、淀粉样蛋白积聚及灰质萎缩的关系。我们发现较低的DTI-ALPS指数具有以下特征：（1）与认知表现相关，可预测PD患者不良预后；（2）与白质宏观结构改变（纤维横截面积减少）及全脑磁化率变化相关；（3）但对认知功能衰退的独立贡献程度不同于其他病理过程。

首先，本研究显示进展为不良预后的PD患者在基线期已出现DTI-ALPS指数降低，并在随访期间持续下降，而认知功能稳定的患者及对照组该指数保持相对稳定。DTI-ALPS指数与认知功能及PD整体严重程度显著相关，这与既往研究结论一致——类淋巴功能随PD整体病情加重及认知功能恶化而减退。其他评估类淋巴清除功能的间接方法也证实其与PD病认知衰退相关：基底节区血管周围间隙扩大与疾病严重程度及认知表现相关，并能预测5年内的认知下降。类淋巴清除依赖CSF沿血管周围间隙流动，该间隙扩大被视为类淋巴功能障碍的表现。此外，在类淋巴系统中起关键作用的水通道蛋白-4基因多态性，也与PD患者认知下降速率差异存在关联。本研究进一步证实了类淋巴清除功能受损与PD认知障碍相关的证据体系。

关于脑类淋巴清除功能受损如何导致神经退行性变，目前已提出多种假说，主要聚焦于类淋巴系统在病理性蛋白聚集中的作用。动物模型研究表明，类淋巴清除功能受抑制会导致α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白同时积聚，另有假说提出错误折叠蛋白可通过类淋巴系统传播。此外，脑室出血后的大鼠模型中，类淋巴引流似乎有助于中枢神经系统的铁清除，提示其可能参与铁代谢过程；而类淋巴功能障碍可能引发神经炎症。所有这些过程都可能参与PD痴呆的病理机制：尸检发现PD患者存在α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和tau蛋白积聚以及脑血管改变。铁沉积现象，尤其是黑质区，也可能通过细胞应激、组织萎缩及促进α-突触核蛋白聚集参与疾病进程。神经炎症反应则会导致多巴胺能神经元丢失和神经退行性变。这些病理过程共同引起大脑结构和功能改变，最终导致PD认知障碍。然而，目前鲜有研究直接探讨类淋巴清除受损如何导致PD痴呆的结构性改变。本研究通过评估DTI-ALPS指数（类淋巴清除功能的间接标志物）与PD认知相关影像标志物的关联来解决这一问题。

我们研究发现，基线期较低的DTI-ALPS指数（提示类淋巴清除功能较差的间接指标）与基线期及3年后白质纤维横截面积减少相关。但相较于我们先前采用相同方法在PD认知障碍中的发现，这些改变分布范围较局限且涉及不同神经纤维束——值得注意的是，胼胝体纤维横截面积（既往研究的关键区域）与DTI-ALPS无关联。此外，尽管多项研究一致观察到PD认知衰退患者血浆NfL水平升高，但本研究未发现DTI-ALPS与血浆NfL存在关联。一项针对遗传性额颞叶痴呆的研究同样未发现两者相关性。潜在解释可能是类淋巴清除与白质退变存在时相差异：在AD中，淀粉样蛋白清除障碍先于蛋白积聚和显性神经退行性变，PD可能也存在类似机制。在健康人群中，类淋巴功能障碍与白质血管损伤程度相关，表现为DTI-ALPS指数较低者基线期及1年后白质高信号体积更大。而白质纤维横截面积改变与病理性蛋白分布相关，NfL作为轴突损伤标志物反映的机制不同于白质高信号。因此另一潜在解释是：DTI-ALPS主要通过脑血管改变影响白质，这种效应无法被纤维横截面积或NfL捕获。未来研究可专门检验DTI-ALPS指数与PD小血管病指标间的关联以验证这一假设。

我们发现，较低的DTI-ALPS指数与QSM信号的弥漫性改变相关，这些改变包括基线期同时存在的磁化率降低和升高区域，且涉及脑区与既往PD认知研究关注的区域不同。此前仅有一项研究同步评估了DTI-ALPS与磁化率：Zhou等人在213名老年人中发现，在调整年龄和性别后，基底节区QSM与DTI-ALPS存在相关性。该结果被解读为类淋巴系统参与脑铁积累的证据，但该研究采用感兴趣区分析法对健康人群进行横断面关联分析，未评估这些改变是否与行为表现相关。我们关于DTI-ALPS与双向磁化率改变相关的发现，与人类和动物研究证据一致，提示类淋巴清除确实参与脑铁分布调节。然而，鉴于空间分布差异及缺乏中介效应，我们的结果并不支持类淋巴清除功能障碍是PD认知障碍患者脑铁积累的直接原因。

可能出乎意料的是，我们未发现DTI-ALPS指数与血浆p-tau181存在关联。动物模型中类淋巴清除受损会导致β-淀粉样蛋白和tau蛋白积累，且DTI-ALPS指数与AD患者的淀粉样蛋白和tau蛋白PET阳性相关。但在PD中，血浆p-tau181水平与认知严重程度无关。这可能源于PD患者β-淀粉样蛋白和tau病理更高的异质性——某些案例中这些病理可能是偶发存在而非驱动认知衰退。抑或，其他p-tau检测指标（如对淀粉样病理检测灵敏度更高的p-tau217）可能更具发现此类关联的潜力。

我们几乎未发现PD患者DTI-ALPS指数与皮质厚度存在关联的证据：基线期无相关性，而较低的DTI-ALPS指数仅能预测随访期中央前回皮质变薄的加速。既往研究显示AD患者DTI-ALPS指数与皮质灰质体积相关，与额颞叶痴呆患者的皮质厚度相关。但这些研究均在皮质萎缩模式明确且个体间高度一致的疾病中采用感兴趣区分析法，而非全脑分析。相比之下，PD患者的皮质萎缩具有高度异质性，且多出现在疾病后期。

在所有测试模态中，DTI-ALPS相关改变的空间分布特征与认知衰退相关的改变存在差异。这一结果（经DTI-ALPS对纤维横截面积或QSM均无中介效应证实）表明，类淋巴清除功能并不驱动PD的白质轴索变性或脑铁沉积(与既往研究结果不一致：Brain Commun.：类淋巴功能障碍可能是帕金森病脑铁沉积的潜在驱动因素)，但可能在认知障碍中发挥独立作用。另一种解释是，DTI-ALPS指数并非类淋巴清除功能的可靠标志物。该指数属于推导性指标，仅间接反映类淋巴清除功能，且会受到影响DWI信号的其他因素干扰。此外，它只能在侧脑室体部层面特定区域进行计算，因此无法评估类淋巴功能的区域差异。最后，该指标尚未在病理生理学研究中经过广泛验证。尽管存在这些局限性，DTI-ALPS指数在类淋巴功能受损条件下会降低，并与类淋巴功能金标准活体评估方法——鞘内对比剂注射法——具有强相关性。故该指标很可能反映类淋巴清除功能，尽管并非完全或单独反映。目前正在开发其他评估类淋巴系统的无创方法，包括血管周围间隙成像和动脉自旋标记技术。未来采用多模态指标的研究将有助于阐明类淋巴清除在PD痴呆中的作用。

本研究存在若干局限性。未获取T2/FLAIR序列影像，因此无法量化小血管病变。小血管病变既与PD认知相关，又与DTI-ALPS呈负相关；它可能介导DTI-ALPS对PD认知的影响，这值得后续研究验证。DTI-ALPS与纤维横截面积虽采用不同计算模型，但均源自DWI数据。我们通过半球间计算方法尽可能减少DTI-ALPS特定区域的偏差，但未来仍需探究白质改变如何影响DTI-ALPS计算。尽管本研究采用纵向队列设计，但仅能检测组水平效应，DTI-ALPS在个体水平的适用性仍有待确认。此外，作为单中心研究，结论需在不同人群中进行验证。最后，本研究统计效力不足以探讨DTI-ALPS与全脑影像指标在亚组中的特异性关联。

Conclusions

在三年内进展为不良预后的PD患者中，其DTI-ALPS指数较低且与认知功能相关。我们的研究表明，虽然DTI-ALPS指数与PD患者的不良认知结局存在关联，但它并非驱动认知障碍PD患者中观察到的白质轴突变性或铁沉积的主要原因。这一发现究竟反映了该技术的局限性，还是说明脑淋巴清除功能受损在帕金森病痴呆中具有独立作用，仍有待进一步探究。