背景和目的：高分辨C臂CT（HR-CBCT）已广泛应用于术后即时观察血流导向装置（FD）贴壁情况，但其在随访中用于评估支架内皮化程度的研究相对较少。本研究旨在探讨HR-CBCT在FD置入后内皮化评估中的应用价值，并分析影响支架内皮化不良的相关因素。

方法：回顾性分析2019年3月至2023年10月采用FD治疗未破裂颅内动脉瘤（UIAs）患者的临床和影像学资料。通过HR-CBCT评估术后即刻FD贴壁情况；依据术后3个月、6个月和12个月的HR-CBCT联合DSA评估FD内皮化程度，并采用多因素回归分析探讨影响FD内皮化不良的相关因素。

结果：本研究共纳入378例患者（446个动脉瘤），成功置入402枚FD。术后即刻HR-CBCT确认41枚FD存在贴壁不良（ISA）。术后12个月DSA随访显示动脉瘤完全闭塞率为84.8%（378/446），其中8.7%（35/402）FD发生支架内狭窄（ISS）。术后12个月HR-CBCT显示343枚（85.1%）FD内皮化良好，59枚（14.9%）FD内皮化不良。多因素Logistic回归分析表明年龄≥60岁（OR=2.209；95%CI：1.053–4.635；P=0.04）、动脉瘤腔血流入射角度较大（OR=1.102；95%CI：1.071–1.135；P<0.001）、载瘤动脉过度迂曲（OR=9.402；95%CI：1.141–77.479；P=0.04）和ISA（OR=10.967；95%CI：4.290–28.035；P<0.001）是FD内皮化不良的独立危险因素。

结论：HR-CBCT能够较为准确评估颅内动脉瘤FD置入术后内皮化进程及支架内狭窄情况。年龄≥60岁、动脉瘤腔血流入射角度较大、载瘤动脉过度迂曲以及支架贴壁不良是FD内皮化不良的独立危险因素。

关键词：未破裂颅内动脉瘤；血流导向装置；支架贴壁性；高分辨C臂CT；内皮化

血流导向装置（Flow diverter，FD）以其较高的安全性和良好的动脉瘤闭塞率被广泛应用于颅内动脉瘤的治疗中。然而，由于其更高的金属覆盖率，相比于传统颅内支架，FD置入后可能面临更高的支架内血栓形成、支架内狭窄风险。因此，围手术期及术后的规范化抗血小板治疗直至FD内皮化稳定是降低支架相关血栓并发症的关键。然而，目前的影像学方法难以准确判定FD内皮化稳定时间节点，从而导致抗血小板药物持续时间难以优化，增加了出血风险和经济负担。

高分辨C臂CT（High-resolution cone-beam computed tomography，HR-CBCT）不仅能够清晰显示支架与血管壁的关系并准确的评估支架贴壁情况，还可以识别支架内新生内膜增生情况，有助于评估血管管腔和揭示支架内狭窄。然而，目前关于HR-CBCT在FD内皮化进程评估中的研究仍然有限，尤其是缺乏动态随访数据来全面评估FD内皮化变化规律。本研究旨在通过HR-CBCT联合DSA观察颅内动脉瘤FD置入后不同时间节点新生内膜增生程度并总结其影像学特征，评估其在FD置入后内皮化监测中的应用价值并探讨影响FD内皮化不良的相关因素。

回顾性分析郑州大学第一附属医院自2019年3月至2023年8月采用血流导向装置（Tubridge FD [TFD; MicroPort Neurotech, Shanghai, China], Flow Redirection Endoluminal Device [FRED; MicroVention, California, USA], or Pipeline Embolization Device [PED; Medtronic, Irvine, California, USA]）治疗未破裂颅内动脉瘤患者的临床和影像学资料。纳入标准如下：1）经头颅MRA、CTA或DSA确诊为未破裂颅内动脉瘤并行单一品牌FD治疗；2）术中行支架置入区域的HR-CBCT扫描；3）临床和影像学随访资料完整，包括术后3月、6月和12月的DSA和HR-CBCT检查等。排除标准：1）使用多枚FD或重叠支架等；2）联合弹簧圈辅助栓塞治疗；3）无术中HR-CBCT扫描；4）临床失访或缺乏随访影像学资料。

收集入组患者基线临床和影像学资料：包括人口统计学信息（年龄、性别），临床数据（合并症、吸烟史、改良Rankin量表评分[mRS]），动脉瘤特征（位置、形态、瘤颈直径、瘤顶直径、纵横比、动脉瘤腔入射角度）和治疗细节（FD类型、直径、长度、载瘤动脉迂曲指数）。其中动脉瘤腔入射角度定义为：载瘤动脉中心线近端与动脉瘤长径方向夹角。载瘤动脉迂曲指数定义为支架实际长度/线性长度（实际长度为支架两端中心线的总路径长度，线性长度为两端中心点之间的直线距离）。（Supplemental FIG 1）

Supplemental FIG 1. Schematic illustrations of the aneurysm inflow angle and the parent artery tortuosity index

A. Schematic illustration of aneurysm lumen inflow angle: The green line denotes the proximal parent artery centerline. The yellow line represents the aneurysm sac long axis. The angle between these two lines represents the aneurysm inflow angle. B. Schematic illustration of parent artery tortuosity index calculation: The green line indicates the actual length (total path length of the centerline at both ends). The red line indicates the linear length (straight-line distance between the two endpoints). The tortuosity index is calculated as: actual length / linear length.

所有患者术前均接受阿司匹林和氯吡格雷的药物基因检测，对两种药物均高反应者术前至少给予5d双联抗血小板药物治疗（阿司匹林100mg/d＋氯吡格雷75mg/d），对氯吡格雷低反应者更换为替格瑞洛（60mg/q12h）。

本研究中的所有FD置入均在全身麻醉下进行，以确保最佳成像条件和患者安全。所有介入手术均在配备HR-CBCT采集的Artis Zeego数字减影血管造影设备（德国慕尼黑西门子）进行。术中通过全脑血管造影和3D-DSA重建图像明确动脉瘤的大小、形态以及动脉瘤远端和近端载瘤动脉的直径，继而确定FD种类、直径和长度。不同FD置入的具体方法参考相关文献。术后即刻依据OKM分级量表评估动脉瘤闭塞程度。

FD置入后立即获得HR-CBCT图像，以评估支架贴壁。对于术中使用稀释造影剂进行HR-CBCT的患者，在后处理工作站通过图像重建观察支架贴壁程度。对于未进行术中稀释造影剂HR-CBCT的患者，将载瘤动脉的HR-CBCT和3D-DSA数据导入后处理工作站。然后，采用双容积重建技术融合图像，用于观察支架贴壁情况。HR-CBCT采集协议（DynaCT Micro，西门子，德国）和图像处理方法基于先前研究中建立的协议。补充数据中提供的详细采集参数。参考Li的标准，将FD贴壁不良分为3型：Ⅰ型为支架的近心端或（和）远心端和血管壁贴合不良；Ⅱ型为支架内局部和血管壁贴合不良，血管壁和支架间呈“新月形”或“马鞍形”改变；Ⅲ型为支架长节段未完全打开并和血管壁贴合不良。

FD置入术后HR-CBCT扫描图像由2名神经介入专科医师各自独立对术后即刻FD贴壁情况进行评估，存在争议的图像由两位医师共同商讨后决定，无法达成共识的图像则由第3名放射影像科医师进行评估。

在连续血管造影随访过程中，若6个月DSA显示动脉瘤未完全闭塞，患者继续双联抗血小板治疗；若动脉瘤完全闭塞，则调整为单联抗血小板治疗，并维持至少12个月。

采用改良Rankin量表（mRS）对患者末次临床随访时神经功能改善情况进行评价。依据术后3、6、12月DSA随访结果评估支架通畅情况以及支架内狭窄（ISS）发生情况。ISS定义为DSA随访时血管狭窄率（SR）≥50%，其中SR定义为FD内最狭窄动脉段直径与FD近心端或远心端5mm以内正常动脉段直径比值。根据SR将其分为轻度狭窄（50%≤SR<70%）、重度狭窄（70%≤SR<99%）或载瘤动脉闭塞（SR=100%）。

在DSA随访期间，采用稀释对比剂法和双容积重建法HR-CBCT扫描评估FD的内皮化程度。通过比较支架轮廓与血管腔轮廓来评估FD内皮化程度。分级标准定义如下：I型，无明显新生内膜形成，表现为DSA下支架内血流通畅，管腔无明显狭窄且支架轮廓整体在血管内腔内，HR-CBCT显示支架编织丝与血管内腔紧密接触，肉眼难以分辨；II型，局部新生内膜形成，表现为DSA下支架内血流通畅，但局部编织丝超出血管腔轮廓，HR-CBCT显示支架局部被新生内膜覆盖，支架局部编织丝与血管内腔之间可见薄层低密度组织影，二者之间有明显分隔；III型，新生内膜增生过度，表现为DSA下支架局部管腔狭窄，HR-CBCT显示支架局部编织丝完全被过度增生内膜覆盖，形成环形或偏心型充盈缺损并导致管腔狭窄；IV型，新生内膜形成完全，表现为DSA下支架管腔通畅，同时支架编织丝均匀的超出血管腔轮廓，HR-CBCT显示支架编制丝均匀地被环形增厚的新生内膜覆盖，并无管腔狭窄。定义I-III型为内皮化不良，IV型为内皮化良好（Supplemental FIG 2）。

Supplemental FIG 2. Schematic illustrations of FD endothelialization assessed by HR-CBCT

A–D: Patterns using HR-CBCT with diluted contrast media（A. Type I: No significant endothelialization；B. Type II: Local endothelialization；C. Type III: Excessive neointimal hyperplasia；D. Type IV: Complete endothelialization）；E–H: Patterns using HR-CBCT with dual-volume reconstruction（E. Type I: No significant endothelialization；F. Type II: Local endothelialization；G. Type III: Excessive neointimal hyperplasia；H. Type IV: Complete endothelialization）(green arrows/area: stent struts; red arrows/area: luminal boundary; hypoattenuating region between boundaries: neointima)

根据术后12个月FD内皮化情况，将患者分为内皮化不良组和内皮化良好组。参考既往文献和临床经验，对年龄、性别、动脉瘤形态学参数、血流动力学参数和治疗相关参数等可能影响FD放置后内皮化过程的潜在因素进行了单因素回归分析。将单因素回归分析中P值<0.05的因子纳入多因素logistic回归，以确定内皮化不良的独立预测因素。

所有统计分析均使用IBM SPSS 29.0版（IBM Corp，Armonk，纽约，美国）进行。正态分布的定量变量表示为平均值±标准差，并使用单因素方差分析进行组间比较。具有非正态分布的定量变量表示为中位数（IQR），使用Kruskal-Wallis H检验进行组间比较。定性变量以频率和百分比[n（%）]表示，并使用2检验或Fisher精确检验进行组间比较。将单因素回归分析中P<0.05的因素纳入多因素Logistic回归分析，以确定内皮化不良的独立预测因素。使用Kappa一致性检验评估两位神经介入医师在评估FD置入后支架并置、支架内狭窄和内皮化方面的观察者间一致性。Kappa值≥0.75被定义为表示良好的一致性。P值<0.05被认为具有统计学意义。

从2019年3月至2023年8月，本中心共筛查612例患者（共708个动脉瘤）。根据FD类型，将患者分为TFD、FRED和PED组。其中234例患者（共262个动脉瘤）因不符合入组标准被排除。最终，378例患者（共446个动脉瘤）符合研究标准并被纳入分析（见图1）。除动脉瘤管腔流入角度和支架长度差异有统计学意义外，3组FD组在其他基线特征上差异均无统计学意义（均P>0.05）（Supplemental Table 1，略）。纳入和排除队列之间的基线数据（包括人口统计学、动脉瘤特征和治疗细节）没有观察到统计学上的显着差异（Supplemental Table 3，略）。

FIG 1. Flow chart showing patient selection

378例患者共使用402个FD，其中198个TFD、130个FRED和74个PED。具体来说：358枚FD用于治疗单个动脉瘤，44枚FD用于治疗2个或多个动脉瘤；其中354例患者为单侧置入1枚FD，24例患者为双侧各置入1枚FD。FD置入后立即进行OKM分级，分别显示A级、B级、C级、D级动脉瘤77例（17.3%）、295例（66.1%）、65例（14.5%）、9例（2.0%）。3种FD类型之间的OKM分级差异无统计学意义（P>0.05）（Supplemental Table 1，略）

FD置入后HR-CBCT显示41枚FD存在贴壁不良（I型28例、II型9例、III型4例）（Kappa=0.841，P<0.001）。其中15枚（I型11枚，II型3枚，III型1枚）为术中经微导丝支架内按摩或球囊扩张后残留的ISA，另外26枚为新发现（I型17枚，II型6枚，III型3枚）。3种FD类型ISAs的发生率差异无统计学意义（P>0.05）（Supplemental Table 1，略）。

所有患者均获得临床随访，平均随访时间为（16.20±2.28）月。末次随访时356例（94.2%）患者的mRS评分为0-2分，其余22例患者评分为3分。

FD置入后3个月、6个月和12个月DSA随访结果显示动脉瘤完全闭塞的比例分别为33.2%（148/446）、71.2%（321/446）和84.8%（378/446），且三种类型FD动脉瘤闭塞率差异无统计学意义（P>0.05）（Supplemental Table 5，略）。术后12个月DSA结果显示共有35枚（8.7%）FD出现ISS（Kappa=0.783，P<0.001），其中30枚为轻度ISS，均未出现相关临床症状，患者继续给予适当延长的口服抗血小板治疗。另有5枚FD出现重度ISS，平均狭窄率为（81.04±3.47）%，其中3例患者未出现明显临床症状，另2例患者出现对侧肢体无力。对于重度ISS的5例患者均进行了支架内球囊扩张术，术后平均残余狭窄率为（28.84±5.67）。

在378名患者中，54.5%（206/378）使用稀释造影剂进行HR-CBCT扫描，而45.5%（172/378）使用双体积重建技术。比较两个HR-CBCT方案亚组（术中稀释造影剂扫描与术后双体积重建技术）之间的基线特征（例如动脉瘤位置、大小、颈宽、患者年龄、FD并置评估和内皮化评估）显示，两组之间的关键参数没有统计学上的显著差异（均为P>0.05）（Supplemental Table 4，略）。

术后3个月，HR-CBCT图像显示FD编织丝部分被增生的血管内膜所覆盖，并且在6-12个月新生内膜形成达到顶峰后逐渐趋于稳定。术后12个月HR-CBCT显示343枚（85.3%）FD内皮化良好（IV型），支架编制丝被均匀增厚的新生内膜覆盖，同时管腔通畅；59枚FD内皮化不良，表现为支架局部无明显新生内膜形成（I型2例，II型22例）以及新生内膜不均匀增厚，呈现偏心或环形充盈缺损并造成管腔狭窄（III型35例）（Kappa=0.791，P<0.001）（图2-3）（Supplemental Table 5，略）。与内皮化良好的患者相比，内皮化不良的患者支架内狭窄发生率显着更高：轻度狭窄[13.6%（8/59） vs. 6.4%（22/343）；P=0.05]，严重狭窄[5.1%（3/59） vs. 0.6%（2/343）；P=0.02]，所有症状性缺血事件仅表现在内皮化不良组，3.4%（2/59）出现有临床意义的对侧肢体无力，而内皮化良好组为0%（0/343）（P=0.02）。在内皮化不良的病例中，动脉瘤闭塞率降低的临床相关趋势是：完全闭塞[76.3%（45/59） vs 86.8%（295/343）]。虽然这10.5%的绝对差异没有达到统计学意义（P=0.06），但它代表了一种潜在的重要临床模式。

基于上述情况，将所有患者分为内皮化良好组（n=343）和内皮化不良组（n=59）。单因素和多因素logistic回归分析确定年龄≥60岁、动脉瘤腔内流入角较大、载瘤动脉过度迂曲和ISA是内皮化不良的独立危险因素（Supplemental Table 2，略）。

FIG 2. Severe in-stent stenosis after treatment of a left internal carotid artery aneurysm using a Tubridge flow diverter

A. A 4.5 mm × 30 mm Tubridge flow diverter was deployed and showed immediate occlusion of the aneurysm (OKM B). B-C. HR-CBCT with diluted contrast media performed immediately after deployment shows incomplete stent apposition at the distal end of the stent in the sagittal section (B) (type I, white arrow) and complete stent apposition at the aneurysm neck can be observed in the transverse section (C). D. DSA performed 12 months after deployment shows severe in-stent stenosis at the distal end of the Tubridge flow diverter (90% narrowing, white arrow). E-F. HR-CBCT with dual-volume reconstruction technique performed 12 months showed excessive neointimal hyperplasia causing severe stenosis; sagittal (E) and transverse section (F) (type III, white arrows).

FIG 3. Mild in-stent stenosis after treatment of a left internal carotid artery aneurysm using a FRED flow diverter

A. A 4.0 mm × 17/23 mm FRED flow diverter was deployed and showed immediate occlusion of the aneurysm (OKM B). B-C. HR-CBCT with diluted contrast media immediately after deployment shows a “crescent-shaped” incomplete stent apposition showing in the sagittal section (B) (type II, white arrow) and complete stent apposition at the aneurysm neck can be observed in the transverse section (C). D. DSA performed 12 months after deployment shows mild in-stent stenosis at the local of the FRED flow diverter (60% narrowing, white arrow). E-F. HR-CBCT with dual-volume reconstruction technique performed 12 months showed excessive neointimal hyperplasia causing mild stenosis; sagittal (E) and transverse section (F) (type III, white arrows).

我们的研究结果表明，三种类型的FD装置的完全闭塞率、ISS和内皮化率具有可比性。此外，稳定的内皮化主要发生在术后6-12个月之间，这与之前的研究一致。术后12个月时，HR-CBCT显示14.7%（59/402）的FD表现出内皮化不良。多因素logistic回归确定了内皮化不良的独立危险因素，包括年龄≥60岁、动脉瘤管腔流入角较大、载瘤动脉过度迂曲和ISA。

多个基础和临床研究表明，颅内动脉置入FD后，支架表面新生内膜的形成不仅有效降低了金属支架裸露导致的继发性迟发血栓形成风险，还与颅内动脉瘤壁的修复和完全闭塞密切相关。然而，由于FD置入后对血管内壁的持续应力作用以及FD编制丝引起的局部血管炎症反应，部分患者可能出现支架表面新生内膜的过度增生，进而导致晚期支架内狭窄，甚至引发缺血性卒中事件。因此，FD置入后内皮化的有效监测以及后续管理与FD的临床预后至关重要。然而，目前临床上缺乏合适的影像学手段来准确监测和评估FD内皮化进程。

高分辨磁共振血管壁成像可以详细观察血管壁并表征各种血管壁异常。然而其容易受到不完全的血液抑制，特别是静脉注射钆剂后，血液反转时间可能缩短，导致血管信号受到干扰，从而引入潜在的成像伪影。最近的研究还探讨了光学相干断层扫描在脑血管介入治疗中的应用。然而，由于其刚度和兼容性问题，目前最先进的成像导管无法安全可靠地用于位于深部和曲折的脑血管解剖结构。此外，现有的光学相干断层扫描系统的视野有限，这可能会限制其对大脑血管和动脉瘤进行综合成像的能力。因此，这些系统主要限于可视化颅内动脉的近端或非曲折段，例如颈内动脉的C1段和椎基底动脉。

HR-CBCT已被证明能够更好地识别和量化支架内组织生长，并且在评估支架贴壁情况方面应用广泛。与“白领征”等传统标志相比，HR-CBCT提供高分辨率体积可视化，能够更准确、一致地评估FD的新生内膜形成，无论是窄颈动脉瘤还是宽颈动脉瘤。本研究通过HR-CBCT联合DSA随访动态评估FD置入后内皮化进程，结果显示术后3个月首次影像随访时，33.8%（136/402）的FD内皮化良好，而术后12个月上述比例达到85.3%（343/402)。此外，研究结果表明，在随访期间，不同FD类型内皮化不良的比例没有统计学意义（P>0.05）。研究结果表明FD置入后内皮化稳定主要发生在术后6-12月内，这与既往相关研究及临床抗血小板药物治疗的时间范围基本一致。

本研究发现，FD内皮化不良在老年患者中更为常见。此外，多因素分析显示年龄≥60岁是导致FD内皮化不良的独立危险因素。这一现象可能与老年人常见的生理变化有关，包括动脉硬化、血管弹性下降以及免疫功能减弱等，这些因素可能削弱血管内皮的修复和再生能力。因此，因此，接受FD置入的老年患者应接受基础疾病、免疫反应和血管生理状态的综合评估。对于这些患者，量身定制的术前评估和个体化治疗计划可以优化治疗结果并最大限度地减少并发症。

过大的流入角使动脉瘤颈与血管壁之间的关系复杂化，使FD无法紧密贴合血管壁，导致支架与内皮之间出现间隙或局部接触失败。此外，这种过大的流入角度会诱发FD置入后的血流动力学异常，改变血流方向和速度。支架区域产生的流动湍流可以进一步减少血流分流，增加动脉瘤颈处的流速和壁剪切应力，抑制内皮细胞增殖，延缓内皮化过程此外，随着FD的置入后血管壁长期受到应力作用，尤其是在角度较大的情况下，血管壁的应力和拉伸作用会更显著。慢性应激可能引发局部炎症反应，破坏内皮修复过程，导致内皮化不完全或延迟，从而增加支架移位、血栓形成和狭窄的风险。

本研究采用载瘤动脉迂曲指数来定量评估载瘤动脉曲折程度，其数值越大代表载瘤动脉越迂曲，且更可能导致FD内皮化不良。这种假设的理由有两个：首先，迂曲的载瘤动脉可能会阻碍FD的完全扩张和完全并置，导致支架与血管壁之间的不规则和不稳定接触，特别是在颈内动脉的虹吸段。本研究中41枚FD贴壁不良中有28枚（68.3%）位于前循环，其中18枚（64.3%）位于颈内动脉虹吸段。其次，迂曲的载瘤动脉可能干扰平直血管血流的恒定特性，导致复杂的非均质流型，这种不规则的血流模式可能延缓内皮化进程。因此，当载瘤动脉过度迂曲时，为避免ISA的发生，应采取缓慢且可控的FD释放策略，并始终保持支架微导管张力与支架推入张力之间的动态平衡，确保FD能够充分贴壁；必要时应及时采取后处理措施以优化治疗效果。

先前的研究一致表明，FD贴壁不良与内皮化不良密切相关。本研究通过HR-CBCT扫描图像准确评估支架置入后贴壁情况，结果显示，贴壁良好的FD内皮化不良比例为10.2%（37/361），而贴壁不良的FD内皮化不良比例为53.7%（22/41）（P<0.001）。多因素分析进一步证实，ISA是内皮化不良的独立危险因素。支架与载瘤动脉贴壁不良无法为内皮细胞生长提供充分的“脚手架”基础，同时在贴壁不良区域局部机械力的传导和基质支持不足，抑制内皮细胞的增殖和迁移，延缓了血管壁的修复过程。此外，贴壁不良部位ISA区域的不规则血流模式可能导致血液停滞或流速异常，促进血小板聚集和血栓形成，进一步抑制内皮化过程，最终可能导致动脉瘤迟发性闭塞甚至复发。

本研究局限性：1）本研究是个单中心回顾性研究，研究结果尚需大样本、多中心的前瞻性随机对照试验进一步验证；2）尽管纳入和排除队列之间的比较分析表明本研究中没有显着的选择偏倚，但不能排除患者选择、支架选择、图像评估和统计方法方面的潜在偏倚；3）随访评估时，患者未处于全身麻醉状态，扫描过程中患者轻微移动可能影响图像质量；4）相对较短的随访期阻碍了FD置入后内皮化和动脉瘤闭塞的长期评估；5）虽然我们的研究使用了标准化标准并证明了观察者之间的高度一致性，但基于HR-CBCT的内皮化分级的半定量性质仍然是一个局限性，这些发现需要在未来的研究中通过OCT/组织病理学进行确认；6）采集方案中的异质性仍然是偏差的潜在来源。虽然我们的质量控制措施旨在尽量减少这种情况，并且我们的亚组分析显示了可比的基线，但我们认识到这是多方案临床研究固有的局限性。同时，我们承认在双容积成像与稀释造影剂HR-CBCT的内皮化评估时可能存在偏差，并且未来的研究结合标准化定量测量（例如，新内膜厚度、狭窄百分比）是必要的，以进一步提高评估FD后新内膜增生的客观性。

HR-CBCT可以准确评估FD置入后UIA的内皮化和ISS。年龄≥60岁、动脉瘤管腔流入角大、载瘤动脉过度迂曲、ISA是内皮化不良的独立因素。