引 言
脑动静脉畸形（AVM）是中枢神经系统的先天性血管异常，其特征是动脉和静脉之间异常的直接连接，缺乏正常的毛细血管网络。由于AVM破裂引起的颅内出血是最常见且最严重的表现，通常导致显著的发病率和死亡率。生理变化如激素波动、血容量增加和血流动力学的改变被认为会增加破裂风险。然而，目前在评估妊娠期和产褥期AVM破裂风险的证据上仍存在争议。
一些研究报告指出怀孕期间AVM破裂风险显著增加，年破裂率从5.7%到10.8%不等，远高于非怀孕期间的1.1%到1.3%，表明怀孕期间的破裂风险是非怀孕期的3到8倍。然而，另一些研究表明怀孕期间的风险与非怀孕期间相似。这些偏差结果主要归因于研究方法的不一致、样本量小以及怀孕相关暴露期的定义不清晰。因此，临床医生和患者在决定怀孕和干预时往往面临不确定性。
此外，怀孕期间AVM破裂的风险并不是所有的患者都一致。AVM的大小、深部位置、静脉引流模式等已被证明是AVM破裂的危险因素。然而，怀孕特有的风险因素仍未得到充分探索。识别出怀孕期间AVM破裂风险较高的女性患者，对于改善临床决策和母婴结局具有重要意义。
鉴于这些研究空白，本研究旨在利用来自全国多中心前瞻性MATCH研究数据库，系统评估妊娠期和产褥期AVM破裂的风险，探索相关危险因素，并讨论适当的管理策略。
方 法
研究设计与参与者：
本研究采用病例交叉设计，旨在探讨妊娠期及产褥期AVM破裂的自然史。研究设计的详细说明和图解见图S1（略）。数据来源于全国多中心前瞻性MATCH研究数据库（MATCH数据库：中国大陆脑动静脉畸形多模式治疗注册研究），该登记库已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04572568）。关于该登记库数据质量管理方案的更多细节见材料S1（略）。本研究遵循1964年《赫尔辛基宣言》的指导原则进行，并获得了机构伦理委员会的批准（机构审查委员会批准号：KY2020-003-01）。在进入研究前，于入院时获得了书面知情同意。本研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）报告指南。
在2011年8月至2021年8月期间，共招募了3,476名AVM患者。经过对病历和影像资料的详细审查后，应用了若干排除标准。排除的患者包括：（1）缺乏关键基线临床数据者，（2）男性患者，（3）无妊娠史的女性患者，或（4）妊娠前AVM病灶已完全闭塞者。最终，共有588名有至少一次妊娠史的女性AVM患者被纳入最终分析（图1）。
基线特征：
研究人群的特征考虑了以下潜在混杂因素：年龄、孕前干预史、孕前破裂史、形态学、血管构筑特征、AVM位置、Spetzler-Martin（SM）分级以及妊娠相关特征均被系统地记录为潜在混杂因素。形态学和血管构筑特征所使用的术语遵循了由美国介入和治疗性神经放射学学会领导的联合委员会提供的定义，这些特征包括供血动脉扩张、穿支供血动脉、伴发动脉瘤、引流静脉狭窄、深部引流静脉和静脉瘤。妊娠相关特征包括妊娠年龄、妊娠次数、流产史、妊娠次数和分娩方式。这些妊娠相关特征主要通过由妇产科医生进行的结构化患者访谈或电话联系进行回顾性确认。
影像学特征由两名具有资历的高级神经介入放射科医生独立评估。若存在不一致，则由一位拥有超过30年临床经验的神经介入放射学资深教授做出最终判定。功能区定义与SM分级系统中的评估标准以及既往的神经解剖-功能定位研究保持一致。深部位置定义为涉及脑干、小脑、基底节、丘脑、胼胝体或岛叶的任何位置。
妊娠相关暴露期的定义：
在关于妊娠期和产褥期AVM破裂风险的研究中，使用了两个不同的患者人群来检验结果的稳健性：有至少一次妊娠史的女性AVM患者（人群I）和育龄期（15-45岁）有至少一次妊娠史的女性AVM患者（人群II），因为此年龄范围外的年龄被认为与妊娠相关风险的直接关联性较小。参考既往一项研究，足月妊娠的暴露期计算为妊娠40周加产后6周，而流产的暴露期计算为6周。对于人群I，非暴露期的终点定义为病灶完全闭塞时或末次随访时的年龄减去暴露期。对于人群II，非暴露期的终点定义为病灶完全闭塞时或末次随访时的年龄，减去风险期和15年的时间。不同样本和时间段定义的图示见图S1。此外，妊娠年龄分类为青少年妊娠（≤19岁）、最佳育龄妊娠（20-34岁）和高龄妊娠（≥35岁）。
结局与随访：
本研究的主要结局是AVM破裂引起的出血性卒中，其定义为有症状的事件（任何新发的局灶性神经功能缺损、癫痫发作或新发剧烈头痛）并伴有计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）上的典型影像学表现（颅内血肿或蛛网膜下腔出血），且可归因于AVM。
通过门诊或远程医疗进行随访，分别在初始治疗决策后的3个月、每年（1、2、3年）以及每5年进行。在每次门诊或电话联系中，重点记录疑似发生脑血管事件的个体。
妊娠期AVM患者的治疗：
对于未发生破裂的妊娠期AVM患者，我们建议接受保守治疗，并等待产褥期结束后再考虑进一步干预。若在妊娠期或产褥期发生破裂事件，将由包括神经外科、妇产科、新生儿科、重症监护和麻醉科在内的多学科团队评估介入治疗和保守治疗的风险，并制定个体化治疗方案，以确保母婴安全。
统计分析：
分类变量以计数（和百分比）表示，连续变量在符合正态分布时以均值±标准差表示，不符合正态分布时以中位数和四分位距（IQR）表示。酌情使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。经正态性检验后，连续变量酌情采用独立样本Student t检验（双尾）或Mann-Whitney U秩和检验进行分析。
AVM破裂的发病密度通过确定暴露期或非暴露期内的出血事件数与随访人年数的比率来计算。采用泊松率比检验比较发病密度的相对风险（RR）。为确保结果的稳健性，分别对两个患者人群进行了进一步分析。分别计算了妊娠期和产褥期各阶段的AVM破裂发病密度和RR。考虑到与妊娠时机相关的基线破裂风险可能存在差异，我们进一步将非暴露期细分为两个区间：首次妊娠前时期和首次妊娠后时期。根据妊娠年龄、出血史、治疗史、SM分级、病灶位置、流产史和妊娠相关特征进行了亚组分析。考虑到个体内破裂风险的潜在相关性，我们在计算RR时使用了广义估计方程（GEE）方法。
采用单变量和多变量逻辑回归分析来估计妊娠期和产褥期AVM破裂的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。多变量分析中变量选择的标准包括单变量分析中p值小于0.05的变量以及妊娠相关变量。我们还应用了惩罚回归分析，如LASSO回归、Ridge回归和Elastic Net方法，来探究前五个显著变量。为探索母亲年龄对AVM破裂风险的潜在非线性效应，我们使用4节点限制性立方样条对年龄重新拟合了多变量逻辑回归模型。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics（版本26.0；IBM，Armonk，NY）和R软件（版本4.2.1）进行。统计学显著性设定为p<0.05
结 果
基线特征：
在人群I中，共纳入588名患者，中位年龄为41.04岁。在这些患者中，5.95%在怀孕前有AVM破裂史。AVM病灶的中位最大直径为33.57毫米。约一半的患者被归类为低级别AVM（Spetzler-Martin分级I-II：n=292，49.7%）。此外，共记录了895次妊娠事件和121次流产事件。
在人群II中，共纳入357名(15-45岁)AVM女性患者，记录了548次妊娠事件和97次流产事件（表1）。
妊娠期和产褥期AVM破裂的风险：
在人群I中，暴露期内发生了31次破裂事件（689人年），而非暴露期内发生了410次破裂事件（25,047人年），这表明在妊娠期和产褥期破裂风险显著更高（4.50% vs 1.64%，RR 3.09；95%CI 2.26-4.22；p<0.001）。
有趣的是，当进一步区分妊娠期和产褥期时，AVM破裂风险在妊娠期间显著更高（5.00% vs 1.64%；RR 3.44；95%CI 2.51-4.72；p<0.001），而在产褥期的风险与非暴露期相比则相似（1.13% vs 1.64%；RR 1.34；95%CI 0.50-3.60；p=0.566）。
我们在人群II中也观察到了类似的结果（表2）。
当细分非暴露期以考虑时间顺序时，暴露期内的AVM破裂风险显著高于首次妊娠前的时期（RR 16.22；95%CI 9.99-26.35；p<0.001）（表S1，略），但与首次妊娠后的非暴露期相比无显著差异（RR 1.25；95%CI 0.87-1.79；p=0.229）。该结果在人群II中是一致的。
妊娠期和产褥期破裂的AVM：
当重点关注在暴露期内发生破裂事件的31例女性AVM时，我们分析了AVM破裂的具体阶段。图2显示，破裂事件主要发生在妊娠中期和晚期，在分娩期间未观察到破裂事件。在这31名患者中，29名（93.6%）神经功能结局良好（改良Rankin量表[mRS]评分，0-2），1名（3.2%）存在持续性残疾（mRS评分，3-5），1名（3.2%）死亡（表S2，略）。新生儿结局各异，其中足月分娩15例（48.4%），早产12例（38.7%），终止妊娠4例（12.9%）。
亚组分析：
亚组分析显示，在多个亚组中，妊娠期和产褥期AVM的破裂风险均显著升高，这与妊娠年龄、孕前脑出血史、SM分级、病灶位置、流产史和妊娠次数无关。我们注意到，在妊娠前接受过治疗的AVM患者中，暴露期内破裂风险的升高似乎有所减弱（4.85% vs 2.88%；RR 1.67；95%CI，0.22-12.42；p=0.617）（图3）。然而，考虑到接受孕前干预的患者数量非常少，这种看似风险降低的结果必须谨慎解读。
与妊娠期和产褥期AVM破裂相关的风险因素：
在本研究中，大多数患者（63.95%）仅有一次妊娠史，绝大多数（99.49%）为单胎妊娠，12.41%有流产史（表S3，略）。无论患者是接受阴道分娩还是剖宫产，在分娩期间均未报告AVM破裂事件。
在多变量逻辑回归分析中，我们对单变量分析中p<0.05的因素以及妊娠相关因素进行了调整。青少年或高龄妊娠（OR 8.32；95%CI 2.09-28.12；p=0.001）、妊娠前AVM破裂史（OR 4.20；95%CI 1.37-11.40，p=0.007）、弥漫性病灶（OR 2.32；95%CI 1.07-5.12；p=0.033）以及多胎妊娠（OR 18.31；95%CI 1.14-293.27；p=0.040）与妊娠期和产褥期AVM破裂的发生独立相关（表S4，略）。通过惩罚回归方法识别出的前五个显著变量列于表S5（略）。在不同方法中一致选择的最重要因素包括多胎妊娠、青少年或高龄妊娠、妊娠前AVM破裂史以及流产史。在样条模型中，年龄与AVM破裂风险显示出强相关性（p<0.001），并有明显的非线性证据（p=0.005）；如图S2所示，估计的破裂几率在大约25岁时达到最低点，随后随年龄增长逐渐上升。
妊娠期和产褥期AVM的管理：
在557名未在暴露期经历AVM破裂的患者中，采取了保守治疗方法，在暴露期结束后才考虑进一步干预。对于31名在暴露期经历AVM破裂的患者，进行了急诊头部CT或MRI扫描以评估颅内出血程度，并由包括神经外科、妇产科、新生儿科、重症监护和麻醉科在内的多学科诊疗团队进行管理。在2例妊娠早期发生AVM破裂的病例中，实施了颅内AVM切除术联合刮宫术。在28例妊娠中晚期发生AVM破裂的病例中，21名颅内出血量小且稳定的患者接受了保守治疗并继续妊娠，尽管其中1名患者不幸因疾病快速进展而死亡。6例因AVM相关颅内血肿占位效应显著需要手术干预，其中1名患者接受了急诊开颅血肿清除术，5名患者接受了颅内AVM切除术。1名患者在剖宫产后接受了靶向栓塞术。此外，1名在产褥期发生AVM破裂的患者接受了颅内AVM切除术。总体而言，母婴结局普遍良好（表S2，略）。
讨 论
了解妊娠期和产褥期AVM的自然病史，以及治疗选择，对于指导这一特殊患者群体的临床诊疗至关重要。这个问题影响着几乎所有患有AVM的女性。本研究表明，妊娠期间AVM破裂风险显著增加，年破裂风险为5.00%，但在产褥期则不然，其年破裂风险为1.13%，与非暴露期的年破裂风险1.64%相似。大多数AVM破裂发生在妊娠中期和晚期，并且未发现分娩方式与破裂风险之间存在关联。此外，我们的研究确定了妊娠期及产褥期AVM破裂的几个独立危险因素，包括青少年或高龄妊娠、妊娠前AVM破裂史、弥漫性病灶和多胎妊娠。这些发现对临床实践至关重要，并为管理妊娠期和产褥期AVM女性提供了宝贵的见解。
在妊娠期和产褥期间，母体经历着显著的生理变化。心输出量增加约50%，血浆容量增加45.6%，这些变化满足了母体和胎儿日益增长的代谢需求。然而，这些变化也可能对预先存在的脑血管病变施加额外压力，从而增加AVM破裂的风险。此外，激素波动，特别是孕酮和雌激素的增加，可能进一步削弱血管系统，使其更容易破裂。与这一假设一致，许多研究表明妊娠期和产褥期AVM破裂风险增加。既往研究报告怀孕期年破裂率在5.7%至10.8%之间，而非怀孕期为1.1%至1.3%。一些研究指出，怀孕期破裂风险是非怀孕期的3.27至7.91倍。然而，这些结果的可靠性受到样本量小、未能区分妊娠期和产褥期、以及非暴露期定义不一致的影响，导致可能高估了怀孕期间破裂风险。相反，一些研究表明妊娠期及产褥期风险并未增加，这凸显了进一步研究的必要性。
在本研究中，我们采用了全面的设计来确定妊娠和产褥期是否会增加AVM破裂的风险。我们关注至少有一次妊娠史的女性AVM患者，并排除了那些在妊娠前AVM已闭塞的患者。此外，我们明确将暴露期分类为妊娠期和产褥期。我们的结果显示，妊娠期年破裂风险为5.00%，产褥期为1.13%，非暴露期为1.64%。这些发现与大多数既往研究一致，证实了妊娠显著增加AVM破裂的风险。重要的是，我们未发现证据表明产褥期AVM破裂风险增加。
有趣的是，我们发现AVM破裂主要发生在妊娠中期和晚期，这与一项涉及2,426例女性AVM病例的荟萃分析结果一致。这表明在这两个妊娠时期，对AVM患者保持高度警惕和密切监测至关重要。关于分娩方式，我们的研究未发现其与AVM破裂有关联，尽管这在既往研究中仍是一个有争议的问题。在临床实践中，分娩方式的选择应基于个体化评估，并应由多学科团队参与，以确保最佳的母婴结局。
希望生育的AVM女性常常面临艰难的决定：是先在妊娠前接受治疗，还是先怀孕。我们的探索性分析发现，对于在妊娠前接受过干预的患者，暴露期和非暴露期的破裂风险无显著差异。这表明孕前干预可能会降低妊娠期AVM破裂的风险。
准确识别怀孕期间AVM破裂的高风险患者，可以为及时的临床干预提供帮助。与既往研究一致，我们发现妊娠前AVM破裂史和弥漫性病灶与AVM怀孕期间破裂独立相关。这些危险因素很可能与AVM独特的血管构筑和血流动力学效应有关。我们的研究还发现了另外两个显著的危险因素：青少年或高龄妊娠以及多胎妊娠。
在青少年妊娠中，心血管系统的生理性不成熟，以及高血压疾病发生率较高，可能导致了AVM破裂风险的增加。青少年母亲面临的社会经济挑战和产前保健不足，也可能延迟像妊娠期高血压和子痫前期等疾病的诊断和管理，进一步增加了风险。另一方面，高龄产妇妊娠有其自身的风险。高龄女性血管弹性降低和慢性高血压患病率较高，可能增加了AVM破裂的可能性。研究表明，35岁以上的女性发生妊娠相关脑出血的风险显著更高，这通常是因为妊娠期高血压和子痫前期的发生率增加所致。此外，我们的研究发现，多胎妊娠虽然罕见，但与AVM破裂独立相关。这可能是由于怀有多胎时血流动力学需求增高，对AVM病灶施加了额外压力。
妊娠期和产褥期AVM的管理面临重大挑战。对于未破裂的妊娠患者，保守治疗可能是合适的，但密切监测患者病情至关重要。如果怀孕期间发生AVM破裂，应由多学科团队制定个体化治疗计划，平衡患者的临床状况、出血风险和胎儿状况，以优化母婴结局。
我们的研究存在一些局限性。首先，患者人群在种族上是同质的（主要为中国人），而多项既往研究发现有色人种与AVM破裂之间存在显著相关性。然而，这项针对中国人群的研究发现的妊娠期破裂风险与全球大多数研究一致，表明我们的发现也可能适用于其他种族。其次，由于MATCH登记库数据收集方案的限制，无法获得妊娠期生理变化的详细信息，如妊娠期高血压、子痫、血容量和激素水平。这一限制限制了对影响妊娠期AVM破裂风险因素的全面理解，并限制了更深入的分析。由于回顾性收集的性质，回忆偏倚也可能影响了暴露时间判定的准确性。此外，我们的分析假设AVM的血管构筑在初次诊断和后续妊娠期间保持不变，但这可能并非在所有情况下都成立。未来需要收集更多妊娠相关信息的前瞻性数据的研究，以进一步阐明破裂风险增加的背后机制，并完善怀孕期间AVM的临床管理策略。
结 论
总之，本研究证实，在妊娠期间，AVM的破裂风险从非暴露期的每年1.64%增加至每年5.0%，而在产褥期的破裂风险则保持相似。值得注意的是，妊娠期间的破裂风险显著高于首次妊娠前的时期，但与首次妊娠后的时期相比无显著差异。破裂的独立危险因素包括青少年或高龄妊娠、AVM破裂史、弥漫性病灶以及多胎妊娠。
通讯作者简介
陈玉 主治医师
首都医科大学附属北京天坛医院
● 博士后，主治医师，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科
● 主要研究方向为脑血管病的外科治疗与血流动力学研究
● 入选中国科协“第十届青年人才托举工程”人才项目，入选北京慢性病防治与健康教育研究会、中关村人才协会“医工领域未来人才”项目，获得“王忠诚”优秀研究生奖学金、国家奖学金，首都医科大学优秀毕业生
● 主持国家自然科学基金面上项目1项，国家自然科学基金青年项目1项，主持首届首发脑专项优秀青年创新项目1项，北京天坛医院青年临床科学家项目1项，作为课题骨干参与科技部“十四五”国家重点研发计划2项，参与国家自然科学基金面上项目2项
● 截至目前发表SCI论文81篇，其中第一/通讯作者37篇，H指数18，累计影响因子200余分；代表作发表于《JAMA Network Open》《SVN》《JNS》《JNIS》等期刊上
● 任中华医学会神经外科分会官方期刊《Chinese Neurosurgical Journal》青年编辑，《Frontiers in Neurosciences》客座编辑、 《Brain-X》特邀编辑，《SVN》青年编委、以及任《European Radiology》《JNIS》等期刊审稿人
王嵘 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
● 医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科血管二病区副主任
● 主要从事颅脑血管病的诊疗及其相关基础研究，专注缺血性脑血管疾病，尤擅长颅内外动脉搭桥术、颈动脉内膜剥脱术及头颈动脉疾病的复合手术
● 在国内率先开展烟雾病、颈内动脉狭窄等缺血性脑血管病的临床诊疗新技术，编写治疗指南规范
● 主持国家自然科学基金面上项目2项，参与“十三五”国家重大疾病的防控策略、诊疗规范及效果评估研究项目，并负责烟雾病相关分课题研究；多次获得国家科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖等荣誉
● 作为主讲者，在首都医科大学研究生班开设显微操作技术课程，申请并获得包括“国家级继续教育项目”在内的多项显微操作培训项目，每年进行相关的讲座授课10余次，传授手术技巧及临床诊疗经验
● 近十年烟雾病领域发表论文78篇，责任作者发表中文核心期刊论文及SCI论著40余篇，参编出版如《烟雾病诊断与治疗》、《颅脑术中超声图谱》（副主编）、《血管神经外科学》、《微创神经外科学》等多部专业著作
冯力民 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
● 主任医师，教授，博士生导师，首都医科大学附属北京天坛医院妇产科主任
● 中国医师协会妇科微创委员会宫腔镜学组组长，中国妇幼协会宫内疾病防治专委会主任委员、宫腔镜学组主任委员，中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会副主任委员，北京女医师协会常务理事，白求恩基金管理委员会副主任委员，中华医学会北京妇产科学会妇科肿瘤分会常委，北京医学会妇产科分会第十三届委员会常务委员，中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜分会常务委员，海峡两岸医药卫生交流协会妇科专业委员会常务委员，中国医疗保健国家交流促进会常务委员，中国医疗器械行业协会妇产科专业委员会常务委员，中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会常务委员，北京医师协会医学科普分会常务委员，北京市住院医师规范化培训张业委员会妇产专业委员
● 《中国妇产科临床》、《中国微创外科》、《首都医科大学学报》、《国际妇产科杂志》、《中国计划生育及妇产科》、《中华腔镜外科杂志》等杂志的编委
陈晓霖 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
● 天坛医院神经外科脑血管病1病区副主任，主任医师，教授，博士生导师，博士后指导老师，留美回国人员（美国罗彻斯特大学医学中心及UCSF访问学者）
● 在多个学术团体任职，荣获省部级科研奖项2项，北京优秀医师（2022），获得实用新型专利4项；作为项目负责人负责科技创新2030-国家科技重大专项，作为课题负责人主持十四五国家重点研发计划，国家自然科学基金、北京市首发专项课题等多项国家级省部级课题
● 临床负责天坛医院神经外科脑血管病一病房的脑血管病手术，每年主刀完成脑血管病手术500余台，包括：动脉瘤夹闭手术、脑心共患疾病临床诊治、复合手术治疗复杂脑血管畸形和复杂脑动脉瘤搭桥、颈动脉内膜剥脱、烟雾病颅内外搭桥及颅内肿瘤手术等
● 临床科研主要方向：主导建立了中国规模最大的多中心脑动静脉畸形、脑心共患病、破裂颅内动脉瘤及出血性脑卒中多模态影像数据库
● 作为第一作者或通讯作者发表49篇SCI论文，其中IF＞5分的15篇，总影响因子219.24，主要代表作发表在《JAMA Netw Open》《CNS Neuroscience & Therapeutics》《Stroke》《Transl Stroke Res》《Stroke and vascular neurology》《International Journal of Surgery》等国际权威杂志发表
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