引言：
脑膜淋巴血管（mLVs）的发现打破了“脑免疫豁免”的长久认知。近十年来研究发现脑膜淋巴管受损参与到阿尔兹海默症、创伤性脑损伤等神经系统疾病中，可其潜在神经机制并未阐明。此外，兴奋性/抑制性神经元释放的信号偏倚是许多神经/精神疾病的根本原因，兴奋性信号过强在精神分裂症、自闭症、阿尔兹海默症中都有发现。基于此背景下，圣路易斯华盛顿大学Jonathan Kipnis教授在Cell上发表题为“Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology”的文章。研究通过外科干预及基因杂交验证了脑膜淋巴管受损激活小胶质细胞分泌IL-6，过量积累的IL-6抑制了抑制性突触后电位IPSC的触发，造成了兴奋性/抑制性神经递质释放失衡，引起认知功能障碍。
研究结果
01
脑膜淋巴管受损作用于抑制性突触兴奋减弱而不是兴奋性突触
研究团队首先利用外科结扎颈深淋巴结验证了脑部淋巴引流受损可以引起认知能力下降。之后，选取前额叶内侧区域（mPFC）神经元进行微小兴奋性/抑制性突触电流(mE/IPSC)频率和幅度检测，发现结扎组和假手术组之间，mEPSC频率和幅度以及mIPSC的幅度并无统计学上的差异，而mIPSC的频率在结扎组中明显低于假处理组。为了加强这个结果的可信度，他们加试了单个神经元自发性兴奋或抑制的突触电流以及在相同刺激后比较了同一神经元上抑制性突触反应与配对兴奋性突触反应的差异，均支持脑部淋巴引流会导致抑制性突触电流减弱，而不影响兴奋性突触电流。
02
小胶质细胞介导脑膜淋巴管受损和突触电流改变
通过比较结扎组和假手术组的蛋白及代谢组学，多种炎症瀑布分子在结扎组升高。研究者以此为基础，猜想小胶质细胞在其中可能发生作用。团队利用集落刺激因子受体拮抗剂干扰小胶质细胞的存活，发现逆转了结扎组行为及突触的改变，并用基因敲除技术获得单纯丧失小胶质细胞而不影响其他巨噬细胞群的小鼠研究证实，没有小胶质细胞介导，脑膜淋巴管受损无法引起下游神经突触变化，即mIPSC触发频率减低现象消失。据此，研究人员发现结扎会影响小胶质细胞的转录组、形态学、功能方面，并显著增加IL-6（qPCR测定）细胞因子的数量。相较于IL-6存在，IL-6消除后结扎小鼠组的行为学改善，抑制性突触电流明显增加。在野生型小鼠中，mIPSC下降程度随IL-6浓度增加而越明显。以上证据表明脑膜淋巴管引流障碍会引起小胶质细胞过量分泌细胞因子IL-6，对抑制性突触产生抑制作用，使得脑内E/I神经元功能平衡失调，从而影响整体行为学改变。
03
VEGF-c修复脑膜淋巴管，减少IL-6，改善认知功能
在已知上述机制通路后，研究团队转眼于治疗。他们通过注射AAV1-CMV-mVEGF-C促进衰老小鼠的脑膜淋巴管结构功能恢复，发现VEGF-C治疗组衰老小鼠新事物认知能力提升，mIPSC下降的程度减少，mEPSC并无差别。之后，研究团队将VEGF-C治疗组小鼠结扎颈深淋巴管，这种部分修复现象消失，证明了VEGF-C可以促进脑膜淋巴管新生加速不利因素引流出脑而有助于认知改善。
研究局限
(1)该研究团队发现衰老小鼠对年轻小鼠中兴奋性突触减少程度较抑制性突触减少更为显著，这与恢复脑膜淋巴引流而减轻抑制性突触减弱效应促进认知改善并无直接关系，需要一个合理的解释；
(2)IL-6介导抑制性突触兴奋减低的具体机理未明，且IL-6来源比较复杂，无法排除其他胶质细胞的参与；
研究展望
(1)进一步阐释在长期暴露于IL-6环境下，导致抑制性突触特异性减少的确切生化级联反应和亚细胞定位机制；
(2)对脑膜淋巴管的恢复治疗仍局限于啮齿动物的颅内注射，需要开发更安全、有望临床应用的给药方式。
结 语
本文的通讯作者Jonathan Kipnis教授是10年前发现脑膜淋巴管的关键科学家之一，本篇文章的发表也是对促进人脑免疫认识的关键进展的致敬。研究团队通过展示脑膜淋巴管对颅内兴奋性/抑制性神经突触的调节作用，正式开启了一个脑膜淋巴管管理中枢神经系统内环境稳定的新的方向。
文献分享团队介绍
杨泽一
● 中国医学科学院北京协和医院2024级神经外科专硕研究生
● 师从魏俊吉教授，主要研究方向为创伤性脑损伤与类淋巴系统的关系，以及类淋巴系统与神经退行性疾病的关系，在《Molecular Psychiatry》发表综述一篇
魏俊吉 教授
中国医学科学院北京协和医院
● 中国医学科学院北京协和医院神经外科行政副主任，主任医师，教授，博士生导师。美国哈佛大学医学院附属BWH及克利夫兰医学中心访问学者
● 重点亚专业为神经外科急重症：包括重型颅脑创伤、急性脑血管病、脑积水、中枢神经系统感染及其他神经外科相关手术后的重症管理。2010年以来，积极推动中国神经外科重症患者的规范化管理工作以及特发性正常压力脑积水的规范化评估及诊治工作，牵头成立中国神经外科重症管理协作组，第一届、第二届中国神经外科重症管理协作组秘书长，第三届中国神经外科重症管理协作组组长；带领全国相关协作单位共撰写相关中国共识及指南十余部，主编、主译及参编相关书籍及教材20余本
● 科研方向：神经损伤的机制、干细胞及其他相关修复机制研究，正常压力脑积水发病机制研究，中枢神经系统感染及神经重症患者的颅内压研究。主持国家自然科学基金委面上项目、国家教育部、北京市科委及中国医学科学院等多项课题的研究。参与国家科技部重大技术研发计划，以及3项国家“863计划”研究及多项国家自然科学基金、首都发展基金的研究，曾获2014年教育部高等学校科学研究成果二等奖（自然科学奖）。2000年以来，第一作者或者通讯作者发表SCI英文文章50余篇，发表中文文章50余篇
● 社会兼职：全国卫生产业企业协会神经系统疾病防治分会常务副会长；第三届中国神经外科重症管理协作组组长；中华医学会神经外科分会神经创伤学组委员兼秘书；中华医学会创伤学分会神经创伤专业组委员；中国医师学会神经外科学分会神经重症专家委员会委员；国家卫健委脑出血外科诊疗能力提升项目副理事长；中国卒中学会重症脑血管疾病分会副主任委员；中国神经科学学会神经外科基础与临床分会学术委员；中华医学会肠外肠内营养学分会神经营养支持学组委员；《中华医学杂志》、《临床神经外科》、《中国现代神经疾病杂志》、《中华神经创伤杂志》编委；国家自然科学基金评审专家；国家卫健委卫生应急处置指导专家；国家级临床医学继续教育项目负责人
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
