本文源自公众号：神经病学思辨

中脑导水管又称Sylvius导水管,是连接第三脑室和第四脑室的一条狭窄通道，中脑导水管周围灰质（PAG）因其围绕中脑导水管的灰质结构而得名。PAG是疼痛传导与调节、交感神经反应以及防御性和回避行为学习与执行的关键结构。尤为重要的是，PAG主要负责疼痛感知的下行调节，包括抑制和易化作用，因为疼痛并非仅依赖于外周刺激。通过这些通路对疼痛的抑制和促进是慢性疼痛发病机制的主要组成部分，还可导致抑郁和焦虑等进一步疾病状态，是指导临床研究和治疗的重点方向。

PAG还参与风险预估和威机应对的机制，协助防御行为。这些通路通过交感神经反应、运动反应、情绪反应和意识水平调控的参与，产生习得性厌恶行为。小鼠和大鼠模型中显示与PAG相关的对疼痛厌恶记忆的形成有关联，突显了该结构在动物与环境互动中起着重要的的调控作用。提示了PAG不仅对疼痛调节具有整体性影响，还对疼痛刺激后的行为与记忆反应产生长期持续性的作用。

PAG参与自主神经兴奋性的作用不仅影响防御行为，还会导致受此激活影响的疾病状态，包括惊恐发作和焦虑症。通过其与疼痛处理的复杂关系的研究，发现抑郁症患者的PAG区域会被激活。最近研究进一步发现，PAG可能作为偏头痛发作的触发因素参与疾病进程。

图一：中脑导水管周围灰质

一，中脑导水管周围灰质的解剖结构和机能回路

PAG是沿中脑导水管纵行的结构，从后连合水平延伸至蓝斑水平。内部结构上，PAG通过柱状边界划分：背侧PAG（dPAG）、背外侧PAG（dlPAG）、外侧PAG（lPAG）和腹外侧PAG（vlPAG）。这些神经束的划分基于其化学传导通路，与传入和传出纤维的走行路径相对应，反映了功能性传导通路。

背侧PAG（DPAG，包括DMPAG和DLPAG）主要参与主动防御、攻击行为、心动过速、血压升高和其他相关反应。VLPAG主要参与被动防御行为、阿片类药物介导的深度镇痛和睡眠调节。例如，L/DLPAG作用于可避免的压力源，表现出回避的威胁反应，如“逃跑”和“战斗”，增强与处理情绪区域的联系，并积极应对压力源。因此，人类对急性伤害性刺激反应迅速，避免了危险。VLPAG在对不可避免的压力源的行为反应中发挥作用，表现出与“冻结、僵直”相关的行为。在某些感知到的威胁中，包括感觉呼吸困难加剧，VLPAG与感觉运动结构的联系较少，表现为患者活动减少（Benarroch，2012；Faull和Pattinson，2017）。PAG接收前脑多个区域的投射，并将信息整合到特定区域，如脑桥髓质，以介导主动和被动反应。近年来，对人类PAG各亚区的详细研究提高了我们对PAG功能特征、神经环路和分子机制的理解。

多种神经递质参与中脑导水管周围灰质（PAG）的信号传入与传出。抑制性5-羟色胺能投射被认为是下行痛觉通路的关键组成部分。此外，去甲肾上腺素、多巴胺、脑啡肽、谷氨酸、μ-阿片受体以及GABA能神经元也在此过程中发挥作用。血清素、脑啡肽、μ-阿片受体和GABA能受体通过中间神经元介导参与下行疼痛调控通路。儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）在腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）中浓度较高，可增强对疼痛的反应性警觉。

图二：这张图是脑部导水管周围灰质（PAG）的功能分区示意图，主要展示了背外侧和腹外侧两个区域的不同作用。背外侧PAG（DORSOLATERAL PAG）负责应激反应，比如防御行为、高血压和镇痛；而腹外侧PAG则与安静状态、低血压和抑制性功能相关。通过对比排版，图里很直观地呈现了这两个区域的拮抗作用，对理解脑干功能分区很有帮助。图中ROST是“Rostral”的缩写，表示靠近大脑前端的位置；CAUD是“Caudal”的缩写，表示靠近大脑后端的位置。图中ROST +4.13和CAUD -3.0是具体坐标，用来定位PAG区域不同切片的解剖位置。

图三：人类扩散束追踪中PAG柱的连接] {右，相对连接到预定皮质目标的群组径向图。左，从人类PAG的四个分区到皮质的皮质和皮质下投射的三维纤维追踪，排除了小脑。扩散束追踪显示了来自PAG背内侧（红色）、背外侧（蓝色）、外侧（绿色）和腹外侧（黄色）方面的不同传导模式。

图四：中脑中脑导水管周围灰质（PAG）相关连接模式图

二，中脑导水管周围灰质的功能

至少有五种主要行为的调节归因于中脑导水管周围灰质的部分：（1）疼痛通路的调节；（2）生殖行为；（3）恐惧和焦虑；（4）发声；以及（5）自主调节（即血压控制）。中脑导水管周围灰质在生殖相关行为主要在大鼠和猫身上得到证实，尚未在人类身上进行研究。此外，研究表明，血压、焦虑和镇痛之间存在协调反应，这些反应是通过相互竞争的中脑导水管周围灰质细胞柱介导的。以下讨论将针对五种主要生理功能中的三种：疼痛控制、自主调节（如血压、脉搏、呼吸等）以及恐惧和焦虑的产生。

1，参与疼痛调控

中脑导水管周围灰质在接收来自脊髓的疼痛信息中的作用至少已经被认识了 30 余年。对中脑导水管周围灰质的电刺激产生了一定程度的麻醉，PAG在疼痛的调节和感知中起主要作用。最初对这一结构的认识源于观察发现在手术前刺激PAG会导致麻醉药物需求减少。通过上下行投射通路，PAG能够以双向方式传导伤害性和镇痛性刺激，从而减弱或增强痛觉感知。初始疼痛信号通过脊髓背角上行，具体通过I层（脊髓背角浅层）、II层（胶状质）和V层（脊髓背角深层）。这些信号通过脊髓丘脑束和脊髓延髓束进一步上行至中脑导水管周围灰质（PAG）及其他结构，继而传递至非特异性内侧丘脑。疼痛通路已被广泛研究，但仍十分复杂。已识别的参与疼痛双向调控的特定高级结构包括：扣带回、岛叶皮质、杏仁核、室周及下丘脑后外侧区、PAG、腹内侧延髓（VMM）和背外侧脑桥被盖区。

中脑导水管周围灰质(PAG)有两条主要下行通路，分别涉及延髓头端腹内侧区(RVMM)和蓝斑(LC)。PAG-LC通路通过去甲肾上腺素(NE)传导，通过突触前α-2受体在脊髓背角发挥抗伤害性效应。]5-羟色胺能中脑导水管周围灰质-延髓头端腹内侧区通路被认为是疼痛的关键内源性调节通路，构成脊髓上阿片类镇痛的主要作用靶点。具体而言，中脑导水管周围灰质（PAG）通过谷氨酸激活中缝核，而中缝核又激活脑啡肽能神经元，进而向C纤维痛觉传入神经发出抑制性信号。特定的5-羟色胺受体被认为在PAG中具有抗伤害感受作用，包括5-HT。

尽管五羟色胺能通路是疼痛的主要调节通路，但其他关键神经递质也被证实参与这些通路。在实验环境中，当谷氨酸被施加于大鼠中央杏仁核和导水管周围灰质时，通过提高其爪部回缩疼痛阈值显示出镇痛特性。然而需要强调的是，该系统具有复杂性，因为导水管周围灰质中"开细胞"的激活也表现出促伤害性效应。腹外侧PAG（vlPAG）主要与前额叶皮层（PFC）、杏仁核及腹内侧核(VMN)的连接，已被确认参与疼痛通路。

PAG内的受体成为疼痛研究的重点关注对象。例如，突触前GABA受体敏感性更高的观察结果凸显了巴氯芬及其他α-2受体激动剂在疼痛控制中的作用。除药理学方法外，其他治疗方式如深部脑刺激(DBS)也以导水管周围灰质(PAG)作为顽固性疼痛的治疗靶点。

研究显示中脑导水管周围灰质(PAG)具有更具体的病理性机制，例如其在偏头痛中的作用。PAG被认为可能是偏头痛发作的"发生器"部位。偏头痛患者PAG区域中非血红素铁沉积量较无偏头痛者增加与此证据相关，但目前尚不清楚这是发作的原因还是结果。

2，与防御行为有关

中脑导水管周围灰质（PAG）是防御性和厌恶行为的关键组成部分，通过情绪和自主神经唤起介导。PAG是产生不愉快感觉的源头，包括恐惧、焦虑和危险感。通过NMDA对大鼠dlPAG进行化学刺激可引发这些感觉的表现，如僵直、奔跑和逃避行为。除情绪唤起外，该结构还通过延髓头端腹外侧区（RVLM）的交感前运动神经元引发自主神经和心肺兴奋。研究表明，vlPAG和dPAG向RVLM（网状结构和唤醒通路的组成部分）的投射会在应激反应期间引起心肺兴奋，表现为血压升高、心率加快和警觉性增强。有趣的是，特定的神经亚群似乎与后续防御行之前的风险评估相关。这种预期是一种旨在减少未来疼痛刺激的行为策略。这些感觉的组合促成了在面对压力刺激时习得的厌恶和防御行为。5-HT介导了vlPAG-RVLM系统的作用，这通过5-HT微注射抑制防御反应得以证实。此外，5-HT对vPAG中GABA能神经元的刺激表现出抗焦虑效应。

总体而言，防御行为可分为即时反应和长期反应。刺激背外侧及外侧导水管周围灰质（PAG）可引发短期战斗或逃跑反应，表现为心率加快、血压升高、警觉性增强以及非阿片类抗伤害信号的传递。刺激腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）表现出更多长期习得行为，包括僵直和阿片介导的抗伤害感受信号。恐惧与抗伤害感受信号的共同出现构成了未来回避行为和学习的基础。恐惧诱导的镇痛效应可通过刺激dlPAG（背外侧导水管周围灰质）和上丘引发。

3，参与自主调节（如血压、脉搏、呼吸等）

PAG在心血管系统和疼痛系统之间起着至关重要的作用。外周疼痛感觉可以引起心血管系统、呼吸、情绪和行为的变化。在上述防御和攻击行为期间，伤害性感受器受到刺激后，疼痛信号通过有髓和无髓纤维传递到中枢神经系统，包括几个心脏和肺的调节区域，在那里信息被整合，并引发复杂的运动和自主神经反应。在PAG、LPAG和DLPAG中，皮肤和身体损伤后涉及高血压和心动过速。VLPAG介导失血性休克和内脏疼痛刺激介导的低血压和心动过缓。VLPAG 参与了内毒素性低血压的启动，VLPAG 失活可以防止严重出血和内脏损伤引起的动脉血压下降。一些研究者认为在正常情况下 DPAG 不参与心血管活动。

从杏仁核到中脑导水管周围灰质的前脑连接参与了动物的厌恶反应，以及由于激活中脑导水管周围灰质背侧区域而在人类中产生的恐惧和焦虑。此外，中脑导水管周围背外侧灰质的激活会产生与发声相关的威胁（“战斗”），而中脑导水管附近尾侧腹外侧灰质的活化会产生不动或僵立效应（“逃避”）。这些刺激效应（背外侧与腹外侧）也与血压和内在伤害感受水平的变化有关。维持血压、控制呼吸和心率的主要网络位于脊髓。中脑导水管周围灰质是调节血压以应对情绪状态的间接途径的一部分。中脑导水管周围灰质与下丘脑外侧核、脑室周围核、内侧视前核、杏仁核、前额叶皮层和岛叶皮层相互连接。它还投射到参与血压调节的所有延髓核团。刺激中脑导水管周围背外侧灰质会增加血压，而激活中脑导水管附近腹外侧灰质会导致低血压。

慢性咳嗽是呼吸系统疾病中常见且顽固的症状，L/VLPAG向NTS（延髓孤束核）发送GABA能纤维以抑制咳嗽欲望。呼吸困难被认为是生存的最直接和最强的威胁，常常引起严重的焦虑。人类PAG的功能分区和连接对某些患有慢性肺病和惊恐障碍的患者具有潜在的临床意义。研究认为中脑导水管周围灰质位于整合的呼吸网络中，弥合了自主脑干控制与皮质运动和感知网络之间的鸿沟，在呼吸功能的整合、调节和适应方面发挥关键作用。

对于膀胱控制行为，VLPAG的四个亚区参与其中。电刺激和化学刺激引起猫的膀胱收缩并增加血压。向VLPAG区域微注射D, L-同型半胱氨酸减少了排尿频率，但未破坏排尿的协调模式。在一项先前的研究中，通过将双极刺激电极植入膀胱壁对大鼠进行电刺激，并通过染色脑组织确定了主要激活VLPAG的谷氨酰胺能神经元。PAG 与皮层（前额叶、扣带回和岛叶）、丘脑（丘脑的MPA和下丘脑）、脑桥排尿中心（PMC）和SC（骶神经节）有显著的联系，这些结构参与了排尿反射的启动。

4，对睡眠和觉醒状态的影响

目前，只有VLPAG对睡眠觉醒的调节被详细研究过，而PAG的其他亚区对睡眠觉醒的影响仍不清楚。因此，需要进一步研究。VLPAG在调节快速眼动（REM）睡眠中起着重要作用。VLPAG神经元的损伤会增加猫、大鼠和小鼠的REM睡眠。通过光遗传学和化学遗传学激活或抑制VLPAG GABA能神经元分别会减少或增加REM睡眠。研究表明，VLPAG中存在促进REM睡眠（REM-on）的神经元和抑制REM睡眠（REM-off）的神经元。激活VLPAG中的GABA能REM-off神经元会抑制REM睡眠和觉醒，并巩固非REM（NREM）睡眠。其机制涉及对下侧腹侧被盖区（SLD）谷氨酸能神经元、侧腹侧被盖区（LDT）乙酰胆碱（Ach）和去甲肾上腺素（NE）神经元及其他REM-on神经元的抑制。抑制REM-off神经元是增加REM睡眠的主要机制。

PAG的异常也与包括REM睡眠行为障碍（RBD）和发作性睡病（narcolepsy）在内的睡眠障碍密切相关。研究发现，那些患有特发性RBD的人的PAG存在异常。在患有RBD和认知下降的患者中，也观察到了显著的神经退行性变。此外，刺激PAG可以引发逃避和攻击行为，这类似于RBD的症状，进一步突显了其在RBD表现中的关键作用。

当VLPAG中的REM-off神经元变弱时，这可能导致过早切换到REM睡眠。这是发作性睡病的一个关键特征，在 narcolepsy中，清醒和REM睡眠之间的界限变得模糊，VLPAG的GABA能神经元抑制REM-on神经元，而其谷氨酸能神经元进一步对REM睡眠进行负调节，突显了VLPAG在管理睡眠-觉醒转换中的关键作用。这种理解加强了在开发相关睡眠障碍治疗方法时靶向PAG功能的重要性。

5，可能是精神疾病诊治的重要靶点

人类fMRI研究表明，PAG是神经精神疾病诊断、预防和治疗的主要靶点。总共有48名创伤暴露的患者在创伤后2周进行了静息态功能连接变化扫描，并在6个月后进行了自我评估量表的填写。结果表明，创伤后应激障碍患者的PAG连接显著改变。PAG-前额叶皮质和PAG-扣带回的连接增加可以预测创伤压力障碍的症状和严重程度。另一项fMRI扫描研究发现，PAG的激活可被笑声打断，揭示了该结构在情绪调节中的功能。人类PAG损伤可导致绝对的缄默。各种边缘系统和前额叶皮质的通路投射到PAG，决定言语的音调，这表明PAG是语音产生的必要核团。与某些情感表达、交流有关。PAG 区域作为声音的中转站，主要分为三类：来自基底颞叶、额叶、边缘系统和基底神经节的情感相关通路的兴奋性输入；由上丘和下丘、孤束核、三叉神经脊核和脊髓背角提供的视觉、听觉、味觉和躯体感觉信息；以及运动皮层面部区域的投射。PAG 整合接收到的信息并产生相应的声音。

PAG 广泛被认为参与焦虑、抑郁过程，对 VLPAG 的研究表明，功能抑制 VLPAG  GABA 神经元会导致增强的焦虑样行为。PAG 含有丰富的血清素神经元，通过5-HT纤维与下丘脑-垂体-肾上腺轴密切相互关联途径调节焦虑样行为。慢性束缚压力和慢性疼痛都被证明会降低VLPAG中谷氨酸能神经元的活动，而后者还会抑制VLPAG-腹侧纹状体（VTA）回路，导致疼痛和抑郁症常常同时出现。

总结

PAG表现出多种功能特征，并在哺乳动物的生存和繁殖中起着至关重要的作用。参与本能行为整合、内脏功能调节及痛觉调控等生理过程。 ‌这个复杂的中脑区域作为前脑和脑干之间的桥梁，接收来自多个脑区的投射，并在整合信息后再将其传递下去该区域的功能包括调节负性情绪和与情绪相关的行为，微调疼痛与情绪状态之间的平衡，如恐惧、焦虑、疼痛、捕食和防御行为，以及相应的心血管，自主神经功能的变化。这些功能变化通过PAG调节介导，部分与睡眠-觉醒调节有关。重要的神经递质，包括GABA、谷氨酸、阿片肽、DA和5-HT，参与PAG的调节机制。由于PAG的分区之间存在相互作用，以及神经递质对不同分区受体的复杂影响，当前对PAG功能的全面理解仍然缺乏。需要进一步的全面研究来揭示PAG内部的复杂相互作用，以提高我们对这个关键脑区的理解。

最近的一项研究利用单细胞RNA 测序和荧光原位杂交，提供了有关 PAG 及其周围区域的新分子和功能见解研究人员已经确定了144种神经元亚群，并根据它们的空间模式将它们分类到19个元簇中，这使得对PAG在列中的粗略解剖学分区更加精确，并为理解PAG功能的机制开辟了新的途径

参考文献：

1，Miriam Mokhtar，et al.Neuroanatomy, Periaqueductal Gray，StatPearls Publishing; 2025 Jan

2，David T George，et alPeriaqueductal Gray Sheds Light on Dark Areas of Psychopathology，Trends Neurosci. 2019;42(5):349-360.

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