The Lancet Regional Health - Western Pacific 2025;63: 101688
https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2025.101688
通讯作者：江荣才，张建宁，潘伟生
摘 要
背景：慢性硬膜下血肿（cSDH）在老年人群中的发病率逐年增加，传统的外科减压手术因高并发症率和复发率，治疗效果往往不理想。阿托伐他汀因其抗炎特性，成为一种低成本且安全的潜在的药物治疗选择，受到广泛关注。然而，目前有关其在cSDH治疗中的临床效果的证据仍较为有限。本研究旨在评估阿托伐他汀治疗cSDH的时间趋势、疾病特征及临床结局。
方法：本研究为一项全国范围的多中心注册研究（MR-CSDH），于2019年11月1日至2024年10月30日期间在61家医疗中心纳入接受每日20 mg阿托伐他汀治疗8周或未接受该治疗的成年患者，并在治疗后随访6个月。主要终点为6个月时的功能恢复情况（改良Rankin量表评分0-3分）。次要终点包括3个月时的良好临床结局及复发情况、6个月时的死亡率及复发情况、住院费用、不良事件和住院时长。
结果：共纳入2422例患者（平均年龄70.3岁，女性占18.7%），其中1777名患者（73.4%）接受了阿托伐他汀治疗。治疗的时间趋势显示，从2019年到2024年，接受保守治疗的患者比例从14.7%上升至53.4%（P<0.001），而接受手术治疗的患者比例显著下降（P<0.001）。在接受治疗的患者中，阿托伐他汀的使用比例稳步上升。与未接受该治疗的患者相比，阿托伐他汀治疗组在6个月时有显著更高的良好功能恢复率（比值比1.93，95%置信区间1.29-2.89），死亡风险显著较低（风险比0.24，95%置信区间0.06-0.92），住院时间和住院费用也减少（分别为-1.69天和-0.79万元人民币）。然而，治疗组与对照组在复发和不良事件方面的差异未达到显著水平。
结论：阿托伐他汀与良好的临床结局相关，且在中国cSDH患者中广泛应用。进一步研究应在全球范围内开展，以验证这些发现，并优化cSDH治疗策略。
引 言
慢性硬膜下血肿（cSDH）是神经外科常见疾病，尤其在老年人群中发病率较高。随着人口老龄化及抗血栓药物的广泛使用，其全球发病率预计至2030年将达17.4/10万，甚至超过脑肿瘤成为最常见的神经外科疾病。cSDH不仅常见于老年人，随着抗血小板药物和抗凝药物使用的普及，年轻人群的发病率也在逐渐上升。
尽管外科手术治疗是cSDH的标准疗法，但复发率高，且手术并发症频发，治疗效果往往不尽如人意。因此，寻找低风险、高效的非手术治疗方案至关重要。阿托伐他汀作为一种他汀类药物，除了其降脂作用外，近年来的研究显示它具有抗炎、促进血管生成等多种生物学效应，这些作用可能有助于加速血肿的吸收，改善cSDH患者的预后。尽管一些小规模研究已经初步证明阿托伐他汀在cSDH治疗中的潜力，但其在真实世界临床应用中的效果仍缺乏系统性数据。
本研究旨在通过全国范围的大样本、多中心前瞻性队列研究，评估阿托伐他汀在cSDH治疗中的时间趋势、疾病特征及临床结局。
方 法
研究设计与患者选择：本研究是一项全国性、多中心前瞻性队列研究，涉及2019年11月1日至2024年10月30日之间，在61家医疗中心就诊的cSDH患者。纳入标准包括：年龄≥18岁，确诊为cSDH，且能够完成随访的患者；排除标准为：缺乏基线人口学数据、临床和影像学数据的患者，无法遵守治疗方案的患者，以及预后为临终的重症患者。患者入院后经评估接受每日20 mg阿托伐他汀治疗，治疗期间定期监测肝肾功能，出现不良反应时停药。出院后继续治疗至少8周，并通过电话随访确认实际用药情况。遵循意向性治疗（ITT）原则，即使中途停药仍纳入分析。
结局指标：本研究的主要终点为患者在6个月时的功能恢复情况，改良Rankin量表（mRS）评分0-3分定义为良好恢复。次要终点包括：3个月时的临床结局、复发情况、6个月时的死亡率、复发率、住院费用、阿托伐他汀相关的不良事件（如肝肾功能异常、高血糖、感染）和住院时长。
统计分析：使用Logistic回归和倾向评分匹配（PSM）方法进行数据分析。对比不同组间基线特征，采用t检验、Mann-Whitney U检验和卡方检验。使用多变量Logistic回归分析阿托伐他汀治疗与临床结局之间的关系。使用Cox比例风险回归模型分析死亡率的风险比，采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。为了减少组间的混杂偏倚，研究人员还进行了PSM分析，进一步平衡不同组间的基线特征。
患者入组流程图
结 果
本研究共纳入2422名患者，平均年龄为70.3岁，其中453名（18.7%）为女性。1777名患者（73.4%）接受了阿托伐他汀治疗。PSM后各变量标准化均数差（SMD）均<0.2，匹配效果良好。
时间趋势显示，从2019年到2024年，接受保守治疗的患者比例从14.7%增加至53.4%（P<0.001），而接受手术治疗的比例显著下降（P<0.001）。阿托伐他汀的使用在cSDH患者中的比例逐年增加。
2019年至2024年间中国慢性硬膜下血肿治疗的时间性和地理性趋势：
A表示在中国61个省级医疗中心，保守治疗的比例。
B表示在中国61个省级医疗中心，阿托伐他汀治疗的比例。
C显示了阿托伐他汀治疗、保守治疗和外科手术干预的时间性趋势。左侧Y轴显示患者数量；右侧Y轴显示百分比。趋势检验模型的参数以时间为自变量，表中显示了这些参数，包括趋势的P值和β值的95%置信区间。
主要终点方面，接受阿托伐他汀治疗的患者在6个月时的良好功能恢复率（mRS 0-3）显著高于未接受该治疗组（比值比1.93，95%置信区间1.29-2.89）。阿托伐他汀治疗组的死亡风险显著较低（风险比0.24，95%置信区间0.06-0.92），住院时间和住院费用显著减少（分别为-1.69天和-0.79万元人民币）。
然而，治疗组与对照组在复发率和不良事件方面未见显著差异。亚组分析显示，阿托伐他汀在分隔型血肿或血肿体积较大患者中效果更显著（交互作用P<0.05）。敏感性分析与多重插补结果均与主分析一致。
阿托伐他汀治疗（未使用阿托伐他汀作为对照）与主要和次要终点的关联
主要终点匹配后的亚组分析
讨 论
本研究分析了阿托伐他汀在治疗慢性硬膜下血肿（cSDH）中的作用，并发现其具有积极的临床效果。研究表明，阿托伐他汀的机制可能与其抗炎、促血管生成以及神经保护作用有关。
这些结果与阿托伐他汀在心血管疾病中的肾脏保护作用相一致。已有研究表明，他汀类药物有可能延缓慢性肾病的进展，并降低蛋白尿。本研究还发现阿托伐他汀在分隔型血肿患者中的疗效更佳，这类血肿通常预后较差，复发率较高，提示阿托伐他汀可能在这类患者的特定病理机制中发挥了更显著的作用。
尽管阿托伐他汀在大多数患者中展现出显著的疗效，仍有部分患者对治疗反应不佳。未来的研究应探索个体化的给药方案、联合用药（例如低剂量地塞米松）以及辅助治疗（如颅颈淋巴引流）等策略，以进一步提高疗效。
本研究的优势包括大样本量、全国性设计，并通过多种统计方法控制了混杂因素。然而，作为一项观察性研究，仍存在潜在的残余混杂因素，且未能评估剂量-效应关系。此外，研究排除了临终患者，因此本研究的结论仅适用于非危重的cSDH患者。
结 论
阿托伐他汀作为cSDH的保守治疗或辅助治疗手段，在中国真实世界应用中显示出良好的功能性结局、较低的死亡率和医疗成本，且安全性良好。建议将其纳入cSDH标准治疗方案，并开展更多随机对照研究以明确其机制与最佳用药策略。
通讯作者简介
江荣才 教授
首都医科大学宣武医院
● 主任医师，教授，博士研究生导师，神经外科危重症中心主任
● 2024年8月被全职引进到首都医科大学宣武医院神经外科担任NICU主任。曾任天津市神经病学研究所所长，天津医科大学总医院神经外科副主任，二级教授，主持创立了天津医科大学总医院神经外科NICU
● 兼任中华医学会神经外科学分会委员兼脑外伤组副组长、中国医师协会神经外科医师协会委员兼神经重症专委会副主任委员、中国神经外科重症管理协作组副组长和国家卫健委医院感染控制标准委员会委员等20个国家级和省部级学会主任委员或副主任委员或委员
● 擅长神经重症诊疗，包括急性意识障碍预后判断。是阿托伐他汀钙治疗慢性硬膜下血肿的两发明人之一并优化了该疗法，持有该疗法5项专利（含美国欧盟和澳洲专利）。应用他汀疗法治疗慢性硬膜下血肿患者超过1500名，且病例数在快速增长，治愈率为90%左右，含小儿硬膜下血肿患者31例。海内外包括北京、上海、香港、美国和澳大利亚等地都有他成功治愈的难治性或术后复发慢性硬膜下血肿患者。先后被被评为天津市海河医学学者，2020重点领域推进计划创新团队带头人，131第一层次人才和131创新团队负责人。是我国神经外科重症管理和脑外伤领域的著名一线临床专家和应用基础研究专家，以第一作者或通讯作者发表SCI论著101篇
张建宁 教授
天津医科大学总医院
● 主任主任医师，国务院特殊津贴专家，国家卫生计生突出贡献中青年专家，天津市杰出人才。曾任天津医科大学总医院党委书记
● 完成各类神经外科手术4000余例，先后主持国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目等多项课题。在国内外期刊上发表论文230余篇，其中SCI收录150余篇，获发明专利10项
● 目前兼任中国医师协会第五届理事会副会长、中华医学会神经外科学会第七届主任委员、天津医师协会会长、天津市高峰学科神经外科学学科带头人
潘伟生 教授
香港大学深圳医院
● 神经医学中心主任，神经外科顾问医生
● 香港大学医学部外科系顾问医生
● 香港医管局神经外科名誉顾问医生
● 香港中文大学荣休讲座教授
● 香港外科学院副会长
● MBChB (Glasgow), FRCS (Glasg), FRCS (Edin), FHKAM (Surgery)
● 兼任Honorary Professor of Surgery HKU，Adjunct Professor of Neuroscience, CUHK，Professor Emeritus CUHK，深圳香港专科学院深圳地区神经外料专科培训主任委员，Chief Examiner FRCS Surgical Neurology (Hong Kong Singapore and Edinburgh)，International FRCS Neurosurgery Examiner
● 主攻神经外科微创手术、显微手术及血管内治疗、脑监察、远程医学的临床应用、基础及临床研究，学术论文520+篇，被引14400+次，h-index 63 (ResearchGate)
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