本文源自公众号：神经病学思辨

僵人谱系疾病（stiff-person spectrum disorders，SPSD）是一组罕见及严重的中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，是一种具有多种表型和自身免疫基础的异质性疾病。在疾病早期或其亚型经常被误诊；延迟诊断可能导致不可逆的残疾。了解病理生理学对于治疗至关重要。

SPSD，主要与谷氨酸脱羧酶 (GAD) 抗体或甘氨酸抗体有关，其特征是间歇疼痛性痉挛、近端和躯干肌肉的僵硬和强直。神经眼科和胃肠道症状也会出现。这些症状是由于(GABA和甘氨酸受体) 抑制性神经传导受损而引起的神经元兴奋。PERM 通常是由针对甘氨酸受体的抗体引起的。一些 SPS 病例是副肿瘤性的。诊断延迟通常与不可逆的残疾有关，由于其发病率低，国内外相关研究较少，目前对该病的认识不足。因此临床医生常需要在高度的临床怀疑时才会做出早期诊断。

SPSD是更大谱系抗GAD 抗体疾病的一部分，这些疾病与自身免疫性癫痫、小脑共济失调、肌克隆、进行性脑脊髓炎、僵硬和PERM)以及边缘脑炎有重叠。SPSD包括典型僵人综合征（classic-stiff person syndrome，C-SPS），变异性SPS包括下列表型变异：僵肢综合征（stiff-limb syndrome，SLS）、伴强直及肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、婴儿僵人综合征（stiff baby syndrome）、副肿瘤性僵人综合征（paraneoplastic-stiff person syndrome，P-SPS）、局灶节段性、抽动性僵人综合征、sps-plus重叠综合征、SPS 小脑综合征、等。

抗GAD抗体谱系疾病是一种由抗谷氨酸脱羧酶抗体介导的自身免疫性脑炎，属于抗神经元细胞内突触蛋白抗体相关脑炎，临床表现包括僵人综合征、小脑性共济失调、边缘性脑炎、癫痫发作等，常合并多种自身免疫性疾病，极少伴发肿瘤，

图1抗GAD抗体谱系疾病与SPS谱系疾病的表型变异关系。

1956年，Moersch和Woltman在梅奥诊所2发现了30多年来14名具有典型SPS特征的患者，即肌肉僵硬、僵硬、反射亢进、躯干和近端肌肉痉挛。Howard等人首次将diaz-epam作为一种治疗方法。1999年，由于认识到女性多见，僵硬男性综合征stiff men的最初描述被改为stiff person SPS。此后，有报道称存在局灶性SPS和SPS谱系障碍，其中包括经典的SPS合并认知障碍、脑干病症、小脑性共济失调、癫痫发作或肌阵挛。Gordon等人首次给出的SPS诊断标准并得到适时地更新。Solimena等人于1988年认识到其与抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体的关联后，建立了该疾病的自身免疫基础。Piccolo等人报告了皮质类固醇的可能益处。第一次显示静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗效的研究是在1994年；2001年，高剂量IVIG被证明是有益的，但长期IVIG维持治疗的疗效直到最近才确定。图1描述了SPS谱系障碍知识的演变。

图2，僵人综合征诊疗进展中的关键节点

病因和发病机制

无论是否合并其他自身免疫性疾病，典型的自身免疫性SPS患者有阳性的抗GAD抗体。近三分之一的SPS患者患有1型糖尿病，5%-10%的患者患有白癜风、恶性贫血或甲状腺相关疾病，5%的SPS患者可能有副肿瘤原因，通常与神经元突触前膜蛋白抗体（amphiphysin）和桥尾蛋白抗体(Gephyrin，抑制性突触后蛋白网络的核心骨架蛋白)抗体有关。一些患者还具有其他副肿瘤抗体，如抗 Ri 抗体。常见的恶性肿瘤是乳腺癌、胸腺癌、结肠癌和肺癌；间皮瘤（mesothelioma）、血液系统恶性肿瘤（淋巴瘤和白血病）和黑色素瘤不太常见。多达19%的患者没有癌症或自身免疫的证据（血清和CSF阴性），被诊断为隐源性SPS。

最近有两份报告称病毒感染后sps疾病恶化：分别是冠状病毒，西尼罗河病毒。有报告称进行性脑脊髓炎相关的僵直和肌阵挛 (PERM), 可能与EB 病毒、新冠肺炎病毒、丙型肝炎病毒和布鲁氏菌病有关联，但证据是推测性的。

动物模型中被动移入抗 GAD 抗体，产生了喜忧参半且不可重复的结果。主动免疫引发了抗体的产生，但没有疾病症状。在接受脑源性T辅助细胞诱导血脑屏障泄漏的大鼠中，抗GAD抗体可能会引起SPS样症状，细胞毒性T细胞和辅助T细胞都在发病机制中发挥作用。推测抗GAD抗体可能是T细胞自身免疫的标志，而不是直接参与发病机制。GAD65（谷氨酸脱羧酶65）对线性表位的识别，也突显了记忆T细胞的关键作用。

GAD抗体

γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸是抑制性神经递质，可引起突触后膜电位的超极化，从而增加动作电位阈值。 GAD是谷氨酸转化为GABA的限速酶，存在于胰腺β细胞、大脑、卵巢、睾丸、肝脏和肾上腺的突触囊泡中。

GAD存在两种亚型：GAD65（发生在神经末梢，具活动依赖性）和GAD67（于细胞质中，提供稳定的产出）。高滴度的抗GAD抗体（放射免疫测定法>20nmol/L或ELISA法>10000IU/mL）对SPS具有高度特异性。非特异性神经系统疾病中可能出现较低的滴度，而1型糖尿病中可能出现2000IU/mL以上的浓度。高GAD65抗体滴度支持诊断，而低滴度抗体则出现在近80%的1型糖尿病患者和8%的健康人中。

抗体浓度、疾病严重程度和治疗反应之间缺乏相关性，囊泡中GAD抗体的获取有限，这引发了人们对GAD是直接致病还是仅仅是免疫反应标志物的怀疑。各种研究表明，GAD阳性的自身免疫性疾病可能与人类白细胞II类抗原有关，也有零星的报告表明与SPS有关。这一现象是否与遗传易感性有关联，需要更可靠的研究报告来证实。越来越多的证据支持 SPS 中 B 细胞介导的自身免疫性因素，脊髓中枢神经炎可能是更多局灶性表现的原因，例如僵直肢体综合征。

（图3），显示了GABA途径和其他抗体靶点。这些抗体限制了GABA的产生或其在突触后末端的相互作用，从而允许下运动神经元的不受抑制。导致对下行的网状脊髓束活动亢进。GABA通路的改变也会影响自主神经功能、觉醒和行为改变（表1）。也可能出现非器官特异性抗体，如针对细胞结构或核成分，而不是靶向特定器官或组织。包括核抗体、甲状腺胃抗体（thyrogastric antibodies是一类与自身免疫性甲状腺疾病和胃部疾病相关的自身抗体，主要涉及甲状腺球蛋白抗体和胃壁细胞抗体等‌）、平滑肌抗体、胰岛细胞抗原和线粒体抗原的抗体。但它们在发病机制中的作用尚不清楚。

图3，GABA通路和SPS中的抗体靶点。谷氨酸脱羧酶（GAD）（1）负责将谷氨酸转化为GABA。两性蛋白（双载蛋白），Amphiphysin（2）回收GABA囊泡膜。GABAA受体（3）控制抑制性信号传导，GABABA受体相关蛋白（GABARAP）（4）为GABAA接收器提供结构支持。桥尾蛋白，Gephyrin（5）是一种支架蛋白，在微管（9）的帮助下与GABAA受体和甘氨酸受体（6）结合。甘氨酸转运蛋白2（GLY T2）（7）从突触中回收甘氨酸。抗二肽基肽酶样蛋白-6（DDPX）（8）调节Kv4.2钾通道。目前，只有抗GAD和抗甘氨酸抗体在临床管理中实际有用。抗两性蛋白抗体主要出现在副肿瘤变体中。

表1，SPS中的抗体靶点和临床表现