急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是指由各种原因引起的突发脑动脉严重狭窄或闭塞导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，伴有相应神经功能缺损^［1］，头部CT或MRI显示有新的脑梗死变化的一类临床综合征，是最常见的卒中类型，占我国新发卒中的69.6%~72.8%^［2‑3］。

AIS的病理生理进程以“缺血级联反应”为核心，即血液供应障碍触发能量代谢衰竭，引发钙超载、自由基暴发及兴奋性氨基酸毒性，最终导致神经元死亡。在有效治疗时间窗内，缺血半暗带的存续为脑血流再灌注治疗提供了靶点。值得注意的是，脑血管再通后，脑血流再灌注损伤与血脑屏障破坏可能加剧脑水肿及出血转化，而神经炎症与氧化应激则可导致远期神经功能重塑障碍。这一动态过程强调急性期干预需兼顾脑血管再通与神经保护。传统脑血管再通治疗以静脉溶栓和机械取栓为核心，但受限于严格时间窗、出血风险及技术可及性。近年来影像技术的革新推动了治疗时间窗向个体化发展，新型静脉溶栓药物及取栓器械的迭代提升了脑血管再通效率。同时，脑循环调控（改善脑血流灌注及神经微环境调控等）、神经保护剂及干细胞治疗等策略也为改善AIS的预后提供了新思路。然而，如何平衡脑血管再通获益与并发症风险、优化特殊人群管理、推动基础研究向临床转化，仍是亟待解决的难题。

本文聚焦AIS治疗的最新进展，系统地梳理了脑血管再通、脑血流灌注改善、脑细胞保护、神经微环境调控及急性期综合管理策略等，以期为AIS临床决策及研究方向的确定提供参考。

一、脑血管再通治疗

（一）静脉溶栓治疗

静脉溶栓治疗是干预AIS的核心手段，近年来在药物选择、时间窗扩展、特殊人群管理及联合治疗策略等方面均取得了重要的进展。

1. 静脉溶栓时间窗的扩展：传统4.5 h静脉溶栓时间窗的突破标志着影像技术指导下的个体化治疗迈入新阶段。2018年WAKE‑UP试验纳入了503例MRI示DWI‑FLAIR不匹配且发病时间不明的AIS患者，发现阿替普酶干预可改善患者的功能结局，但死亡和出血风险略有增加^［4］。2019年的EXTEND试验纳入了225例经多模态影像筛选的发病4.5~9 h的AIS或醒后卒中患者，发现阿替普酶可降低患者残疾风险，但症状性出血风险较高^［5］。2019年的一项Meta分析（纳入了EXTEND、ECASS4‑EXTEND和EPITHET试验），结果显示应用多模态影像筛选发病4.5~9 h的AIS或醒后卒中患者接受阿替普酶治疗，可改善患者的功能结局，虽然症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）发生率较高，但并未抵消静脉溶栓的净获益^［6］。提示影像指导下的静脉溶栓时间窗扩展可改善患者功能结局，但需权衡颅内出血风险。

2. 新型静脉溶栓药物：替奈普酶因纤维蛋白特异性更高且使用便捷（单次静脉推注），已具有替代阿替普酶之势。多项随机对照试验和网络Meta分析显示，对于起病4.5 h内的AIS患者，替奈普酶（推荐剂量0.25 mg/kg）在功能改善方面优于阿替普酶，且安全性相近。TRACE‑Ⅲ试验纳入了516例大动脉闭塞患者，发现发病4.5~24 h内接受替奈普酶治疗的患者90 d功能独立性［改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）0~1分］优于标准治疗，但sICH风险更高^［7］。

瑞替普酶：2024年一项3期临床试验纳入了1412例发病4.5 h内的AIS患者，结果显示相较于阿替普酶，瑞替普酶可显著提高90 d功能独立（mRS 0~1分），且二者sICH风险相当。但使用瑞替普酶的患者总体颅内出血和不良事件发生率更高，提示需权衡获益与风险^［8］。

重组人尿激酶原：2023年的一项3期临床试验结果显示，在AIS发作后4.5 h内采用重组人尿激酶原进行静脉溶栓，对90 d功能独立性（mRS 0~1分）的改善效果与阿替普酶相当，但系统性出血风险更低^［9］。随后的2a期临床试验结果显示对于AIS发作后4.5~6 h的AIS患者，静脉注射重组人尿激酶原是有效且安全的^［10］。

3. 特殊人群静脉溶栓的安全性管理：①服用直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOAC）的患者：一项大规模的回顾性队列研究结果显示48 h内使用DOAC与静脉溶栓后sICH的风险降低相关^［11］。2024年的一项Meta分析结果显示，使用DOAC的患者接受静脉溶栓后sICH风险和死亡率与未使用DOAC者相当，支持在特定条件下放宽静脉溶栓的适应证^［12］。②颅内微出血（cerebral microbleeds，CMB）：WAKE‑UP试验的亚组分析结果显示，合并CMB的患者静脉溶栓后sICH风险虽略升高，但功能预后（mRS评分）不受影响，提示CMB并非绝对禁忌证^［13］

4. 静脉溶栓联合血管内治疗与直接血管内治疗的比较：一项Meta分析纳入了6项随机对照试验，包括2313例前循环大动脉闭塞的AIS患者，结果显示直接血管内治疗（endovascular thrombectomy，EVT）组患者90 d时的中位mRS评分为3分，静脉溶栓桥接EVT组为2分，直接EVT组患者颅内出血发生率低于静脉溶栓桥接EVT组，但两组患者的死亡率、sICH发生率差异无统计学意义，未能证实直接EVT非劣效于桥接治疗^［14］。另一项针对基底动脉闭塞患者的Meta分析结果显示，基底动脉闭塞患者接受桥接治疗后的90 d死亡率低于直接EVT，且联合治疗可改善大动脉粥样硬化患者的功能预后^［15］。2024年的一项Meta分析结果显示，对于前循环大动脉闭塞且阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≤5分的患者，桥接治疗与单纯EVT在90 d功能独立性、颅内出血及死亡率方面差异均无统计学意义^［16］。

尽管在AIS脑血管再通治疗方面取得了诸多进展，以下问题仍需进一步探索：对于超时间窗的患者，现有研究多依赖CT灌注或MRI，需简化流程以提高临床可行性；特殊人群的精准治疗，如DOAC停药时间、肾功能不全患者的剂量调整等尚未形成共识；替奈普酶和重组人尿激酶原的推广需平衡疗效与卫生经济学因素等。而生物标志物指导的个体化静脉溶栓策略、人工智能辅助的快速决策系统开发等也是未来研究的焦点。

（二）机械取栓治疗

近年来机械取栓在AIS患者中的应用取得了重要的进展，尤其是在大动脉闭塞的患者中。多项随机对照试验和Meta分析显示EVT在改善患者功能结局方面具有明显优势。

1. 适应证扩展：传统上EVT主要用于前循环大动脉闭塞且发病时间在6 h以内的患者。随着技术的进步和临床证据的积累，EVT的适应证不断扩展。《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》将取栓适应证扩展至发病后24 h、前后循环大动脉闭塞满足特定条件的患者^［17］。2024年的一项Meta分析结果显示，对于发病超过24 h的大动脉闭塞AIS患者，EVT仍能改善功能结局且安全性良好^［18］。此外，对于前循环大梗死核心脑梗死的患者，多项研究结果显示，相较于药物治疗，EVT可进一步改善其3个月功能结局^{［19‑22］}。2024年的一项Meta分析汇总了15项随机对照试验的3897例患者的数据，发现无论梗死核心大小（ASPECTS 0~5分或70~100 ml），EVT联合药物治疗均能降低残疾风险并提高功能独立性，尽管颅内出血风险略高于单纯药物治疗^［23］。

2. 技术优化：近年来双支架取栓技术作为一种新的取栓策略逐渐受到关注。2024年的一项系统综述和Meta分析显示双支架取栓技术在难治性脑动脉闭塞的治疗中表现出良好的再通效果，总体再通率达到92.6%，且并发症发生率较低^［24］。此外，球囊导引导管与抽吸导管和支架取栓器的联合使用也显示出一定的优势，尤其是在减少补救治疗方面^［25］。2024年的一项研究探讨了临时血流阻断在EVT中的应用，发现临时血流阻断虽未提高再通率，但在减少远端栓塞和首次尝试完全脑血管再通率方面具有一定优势^［26］。

3. 麻醉方式选择：EVT的麻醉方式选择也引起了广泛关注。一项Meta分析比较了全身麻醉和清醒镇静在EVT中应用的效果，结果显示全身麻醉在脑血管再通率方面优于清醒镇静，但二者在功能结局和死亡率方面差异无统计学意义^［27］。Gong等^［28］的一项真实世界研究显示清醒镇静时使用右美托咪定与较差的功能结局相关。此外，有研究显示局部麻醉在EVT中应用具有一定优势，尤其是在减少术后并发症和缩短住院时间方面^［11］。提示应根据患者的具体情况和医院的实际条件个体化选择麻醉方式。

4. 术后管理优化：EVT的术后管理也在不断优化。2023年的OPTIMAL‑BP试验结果显示，对于EVT术后的AIS患者，强化降压组［收缩压目标值<140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］患者3个月功能独立性低于常规治疗组（收缩压目标值140~180 mmHg），且未减少sICH或死亡率^［29］。2024年多项Meta分析进一步证实强化降压治疗降低了功能独立性、神经功能恢复和独立行走能力，且未改善颅内出血或死亡率^{［30‑33］}。提示EVT术后应避免过度降压。此外，2024年的MARVEL研究探讨了在EVT术后静脉使用甲泼尼龙的效果，发现在由大动脉闭塞导致的AIS患者中，甲泼尼龙并未改善总体残疾程度^［34］。然而在由颈内动脉颅内段闭塞导致的AIS患者中，静脉注射甲泼尼龙不仅改善了90 d功能结局，还降低了sICH风险^［35］。还有研究结果显示常压高氧治疗联合EVT可降低脑梗死体积，并改善NIHSS评分，其机制可能与减少氧化应激和促进侧支循环开放相关^［36］。

5. EVT在特殊人群中的应用：2020年的一项研究显示年龄≥80岁的AIS患者急性期血管再通的治疗效果差于年龄<80岁的患者，且治疗90 d内病死率更高、功能独立率更低^［37］。2024年的一项研究显示，对于年龄≥85岁的老年AIS患者，EVT仍能显著改善功能结局，且不增加sICH风险^［38］。此外，对于较为年轻的AIS患者（18~49岁），EVT同样显示出良好的效果，尤其是在颈动脉夹层和心原性栓塞所致AIS的患者中^［39］。

尽管EVT治疗AIS取得了很多进展，但仍有许多问题需要解决。例如，如何更好地选择适合EVT的患者群体，如何优化术后管理以减少并发症，以及如何进一步提高再通率和功能结局等。此外，随着新技术的涌现，未来还需要对他们的安全性和有效性进行验证。

二、改善脑血流灌注

在AIS的治疗中改善脑血流灌注非常重要，旨在通过增强侧支循环、优化全身血流动力学状态及调节代谢需求等策略，减轻缺血半暗带的损伤并促进神经功能恢复。

（一）急性期血压管理

（二）脑侧支循环增强策略

三、脑细胞保护

脑细胞保护在AIS治疗中亦非常重要，旨在通过神经保护剂和代谢调控减少神经元损伤并促进功能恢复。

（一）神经保护剂

丁苯酞在AIS患者中显示出明确的神经保护作用。一项纳入了1216例接受再灌注治疗的AIS患者的多中心随机对照试验结果显示，丁苯酞可改善患者90 d功能结局，且可降低严重不良事件发生率^［50］。同样，银杏二萜内酯葡胺的3期临床试验结果显示，其可提高AIS患者90 d mRS评分，且安全性良好^［51］。然而，上述药物的作用机制仍不完全明确，多靶点效应增加了研究解释的复杂性。N‑乙酰半胱氨酸联合阿替普酶的初步试验结果显示其可改善AIS患者早期NIHSS评分，但安全性尚存争议，有学者认为其可能导致谷胱甘肽耗竭，从而加剧氧化应激反应^［52］。其他潜在神经保护剂，如Sovateptide（IRL‑1620）和硫化氢（H₂S），在动物模型中显示出一定疗效，但临床转化仍面临诸多问题^{［53‑55］}。

干细胞治疗目前仍处于实验阶段。已有研究显示间充质干细胞及其外泌体可通过促进神经可塑性和血管生成改善脑功能预后，有随机对照试验证实其可降低死亡率^［54］。然而，其的临床应用尚面临多重挑战，包括移植相关的安全性、伦理争议等，且其缺乏长期疗效的确切证据。

脑细胞保护策略呈现多元化发展的态势，神经保护剂及干细胞治疗的临床证据不断积累，但多数研究仍存在样本量小或偏倚风险高的问题。未来需通过大规模多中心临床试验验证现有药物的长期效益，并探索多靶点联合治疗的可能性。

四、神经微环境调控

神经微环境调控是AIS治疗的重要方向，旨在通过调控炎症反应、修复损伤的血脑屏障等策略改善AIS预后。

（一）炎症与免疫调控

炎症反应是AIS后神经损伤的核心机制。一项Meta分析结果显示基线白细胞介素‑6和高敏C反应蛋白水平与缺血性卒中后血管事件复发独立相关，支持抗炎治疗具有临床价值^［55］。靶向Toll样受体4拮抗剂在2a期临床试验中表现出降低AIS死亡率和残疾率的潜力，为免疫调节治疗提供了新思路^［56］。此外，黄连素作为辅助治疗可降低白细胞介素‑6、高敏C反应蛋白等炎症标志物，并改善颈动脉斑块稳定性，但其长期疗效需进一步验证^［57］。

（二）血脑屏障保护

血脑屏障的完整性对AIS的预后至关重要。一项系统综述结果显示，AIS后血脑屏障通透性在亚急性期达到峰值，并与出血转化风险相关，提示动态监测的必要性^［58］。HY0721作为一种新型SUR1‑TRPM4抑制剂，可通过减轻细胞毒性水肿、保护血脑屏障，减少大脑中动脉闭塞大鼠脑梗死体积，且其在健康受试者的1期临床试验中表现出良好的安全性和药代动力学特征，为后续试验奠定了基础^［59］。2024年的一项研究显示常压高氧治疗联合EVT可降低血清闭合蛋白和基质金属蛋白酶‑9水平，减少颅内对比剂外渗率，证实其具有保护血脑屏障的作用^［60］。

五、急性期综合管理

（一）血脂管理

血脂管理在AIS二级预防中具有重要地位。近年尤其关注他汀类药物的强化治疗时机。INSPIRES试验比较了发病72 h内启动与延迟3 d启动强化阿托伐他汀治疗的效果，发现虽然90 d内两组患者新发缺血性卒中风险相当，但前者可改善患者的功能结局，且不增加中重度出血风险^［61］。这为AIS患者的早期强化他汀治疗提供了证据，其可能通过抗炎和稳定斑块作用促进神经功能恢复。

（二）抗血小板治疗

1. 双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）：ARAMIS试验结果显示，对于发病4.5 h内的轻型非致残性卒中患者（NIHSS≤5），氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗在改善90 d功能结局方面与阿替普酶静脉溶栓治疗效果相当，且sICH风险更低^［62］。一项随机对照试验结果显示，在轻型卒中患者中，相较于单用阿司匹林，72 h内启用氯吡格雷+阿司匹林可进一步降低患者90 d缺血性卒中复发风险，尤其前3周获益更为显著^［63］。在DAPT药物选择方面，CHANCE‑2研究结果显示，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型卒中患者（NIHSS评分≤3分）中，早期替格瑞洛联合阿司匹林预防90 d缺血性卒中复发的效果优于氯吡格雷联合阿司匹林，且未增加严重出血风险^［64］。

2. 替罗非班治疗：一项Meta分析结果显示，对于未接受脑再灌注治疗的AIS患者，替罗非班在改善90 d功能独立性方面优于阿司匹林，但增加出血事件风险，sICH风险二者相当^［65］。另一项Meta分析结果显示，EVT联合替罗非班可改善前循环AIS患者的90 d功能结局，并降低其死亡率，其还可改善后循环AIS患者的脑血管再通率，且不增加其sICH风险^［66］。还有研究显示替罗非班可提高前循环大动脉闭塞AIS患者首次脑血管再通成功率，并可能改善其90 d功能结局^［67］。2025年的一项Meta分析结果显示，静脉使用替罗非班可改善颅内动脉粥样硬化所致AIS患者EVT后90 d功能独立性，并降低死亡率，且不增加颅内出血风险^［68］。

（三）抗凝治疗

TIMING研究结果显示对于伴心房颤动的AIS患者早期（≤4 d）启动DOAC效果不劣于延迟启动^［69］。ELAN试验结果显示，相较于延迟治疗，早期（轻中度卒中48 h内、重度卒中第6~7天）启动DOAC可进一步降低心房颤动相关的AIS患者30 d内复合终点事件（包括复发性缺血性卒中、系统性栓塞、主要颅外出血、症状性颅内出血及血管性死亡）的发生风险，且不增加sICH风险^［70］。ELAN试验的亚组分析结果显示，即使存在出血转化，早期启动DOAC仍是安全的，但需警惕合并脑实质血肿患者神经功能恶化的风险^［71］。对于自发性颈动脉夹层患者，一项Meta分析结果显示，相较于抗血小板治疗，抗凝治疗可进一步降低患者缺血性卒中复发风险，但中重度出血风险增加2.25倍，提示需个体化权衡获益与风险^［72］。

总之，近年来AIS的治疗领域，包括脑血管再通、改善脑血流灌注、脑细胞保护、神经微环境调控及急性期综合管理等，均取得了重要的进展。影像引导下的静脉溶栓时间窗扩展、机械取栓技术革新以及新型神经保护剂的开发，为改善AIS患者的预后提供了新路径。值得注意的是，治疗应答的个体差异、超时间窗再通的疗效争议以及新型疗法的可及性等，是目前面临的重要挑战。我们应聚焦精准医学策略，借助多组学技术与人工智能优化个体化治疗，同时探索新型生物材料与多学科协同的创新模式。唯有持续推动基础研究与临床转化的深度融合，方能为AIS患者构建更高效、安全的治疗体系。

参考文献