研究显示，全世界约有15亿人患有中枢神经系统疾病。中枢神经系统疾病如神经退行性疾病，包括中风、阿尔兹海默症、帕金森病、脊髓损伤和脑肿瘤等，是一类伤害性比较大，治疗费用昂贵的疾病，给患者带来巨大的精神和经济负担。尽管药物发现已技术取得了进步，但治疗中枢神经系统（CNS）疾病的药物开发仍然具有挑战性。与大多数其他药物发现领域相比，针对重要中枢神经系统疾病的新药的失败率很高。目前有多种治疗方法，包括手术、脑深部刺激、静脉注射（IV）、口服和局部剂型以及康复治疗。然而，传统疗法有一定的局限性，有助于药物在通过不同的生理屏障（如血脑屏障）后进入一般血液循环，血脑屏障是表观血液分布体积的一部分。仅有少量药物到达大脑，疗效有限。相比之下，短期和高度侵入性的手术方法和大脑植入被认为是不安全治疗方法。因此，开发具有能穿越血脑屏障进入脑内的药物用于增强向中枢神经系统疾病的治疗具有很大的前景。

越来越多的研究表明，丹参素是一种治疗中枢神经系统的潜在药物。然而，DSS和血脑屏障的固有特性显著限制了其在大脑中的应用。因此，需要替代方法来取代传统的药物递送方法，以有效地将DSS靶向递送到大脑。纳米递送技术被认为是向脑部递送药物的有效途径。纳米策略可以根据疾病的微环境和或与靶向配体结合，来改善药物在脑内的浓度，提高作用效率。

本发明公开了一种ROS响应前药和逐级靶向纳米药物递送系统及其制备方法和应用。该ROS响应性纳米前药，具有式Ⅰ所示的结构：

以及ROS响应型纳米药物递送系统，包括：以OARB、DSPE‑PEG、DSPE‑PEG‑SHp和DSPE‑PEG‑ANG为基础材料，采用薄膜分散法自组装成纳米颗粒。本发明提供的ROS响应逐级靶向递送系统可实现特异性血脑屏障靶向，和脑损伤区域的特异性靶向，克服了传统药物递送无法实现精准送达的难题，为脑卒中及相关疾病的精准诊疗奠定技术基础。

与现有技术相比：

● 本发明线采用化学方法将水溶性比较强的小分子药物丹参素，制备成具有ROS响应性的两亲性前药，再通过自组装的方法将前药利用DSPE-PEG，DSPE-PEG-Shp和DSPE-PEG-ANG将前药制备成响应性纳米粒，用于脑部疾病的治疗。制备完好的纳米粒不仅能延长丹参素的体内循环时间，还赋予纳米粒靶向能力，使纳米粒能有效地到达损伤部位，定点释放药物。

● 本发明提供的ROS响应型纳米递送药物系统，该系统中包括血脑屏障靶向改性肽DSPE-PEG-ANG帮助整个纳米粒穿越血脑屏障，延长体内循环作用的DSPE-PEG能够提高药物在体内的循环时间，脑损伤区域靶向作用的改性肽DSPE-PEG-SHp能够将整个纳米粒带入脑损伤的部位，以及自制前药OAD具有很好的生物相容性，可以自组装成为纳米粒。本发明所提供的纳米递送药物能有效清除过的ROS，抑制炎症因子产生，降低脑梗死，改善神经功能。

● 本发明构建的TOAD NPs纳米给药体系能够通过逐级靶向和ROS响应有效释放药物，同时达到ROS响应和抗炎协同治疗作用，产生高效的降低脑梗死的效果。该纳米平台的构建为ROS响应性的逐级靶向纳米递送系统为脑部疾病的治疗提供了新的策略。

体内抗脑缺血再灌注损伤评价

其中，A为不同制剂治疗7d后对缺血再灌注损伤得保护作用，B为不同制剂治疗14d后对缺血再灌注损伤得保护作用，C为不同制剂治疗7d后对缺血再灌注损伤得保护作用的量化图，D为不同制剂治疗14d后对缺血再灌注损伤得保护作用的量化图

注：P≤0.05，*P≤0.01；N=4，mean±SD

体内不同制剂处理后对脑内炎症的抑制作用

其中,A为对M1型小胶质细胞的调节作用，B为对M2型小胶质细胞的调节作用，C为CD86的荧光强度统计，D为CD206的荧光强度统计