通信作者：郁金泰，Email：jintai_yu@fudan.edu.cn

基金项目：科技创新2030重大项目（2022ZD0211600）

DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20241218-00807

引用本文：王子芸，杨柳，闵国文，等.阿尔茨海默病诊断影像学标志物研究新进展[J].中华神经科杂志，2025，58（8）：892-898.DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20241218-00807.

【摘要】阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其诊断高度依赖影像学标志物。文中基于2024年阿尔茨海默协会诊断指南提出的β淀粉样蛋白（Aβ）病理、tau蛋白病理、神经变性、炎性反应、突触核蛋白、脑血管损伤生物标志物（AT₁T₂NISV）框架，整合了Aβ-正电子发射体层摄影（PET）、tau蛋白PET、结构磁共振成像、脱氧葡萄糖PET等核心标志物以及炎性反应、突触成像和脑血管损伤等新型影像学标志物的最新进展。随着机器学习和人工智能技术的不断发展，未来研究应着重提高影像学标志物的特异性，同时开发精准诊断AD及共病的相关模型，从而更好地应对AD异质性和复杂病理特征，为AD发病机制、早期诊断、病程监测及治疗评估提供更有力的支持。

【关键词】阿尔茨海默病；影像标志物；分子影像；精准医疗

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是全球最常见的神经退行性疾病之一，占所有痴呆病例的60%~80%^[1]。其主要特征为进行性的认知障碍，表现为记忆减退、语言能力下降及精神行为异常，最终导致患者完全丧失独立生活能力。随着全球老龄化加剧，AD的发病率逐年上升，目前全球约有2400万例患者，预计到2050年这一数字将达到1.35亿，将给社会和患者家庭带来沉重的负担^[2]。2020年流行病学调查结果显示，在中国60岁及以上的人群中，轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的发生率为15.5%，痴呆的总患病率约为6.0%，其中AD约为3.9%^[3]。

2011年美国国家衰老研究所（National Institute of Aging）和AD协会（Alzheimer′s Association，AA）诊断标准首次将AD视为一种连续性的疾病谱，其发展经历3个阶段：临床前期（无症状期）、MCI期（MCI或AD所致的MCI）及痴呆期（AD所致痴呆）^[4]。目前普遍认为在AD源性MCI阶段或更早期干预可有效延缓患者认知功能下降^[4]。

在AD的发生发展过程中，影像学标志物则对其早期诊断、进展和疗效评估都发挥了关键作用^[5]。2024年新版AA发布的AD诊断与分期标准在2018诊断标准提出的β淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）病理、tau蛋白病理、神经变性等生物标志物[Aβproteinopathy and tau proteinopathy（neurodegeneration and others），AT（N）]框架基础上新增3类生物标志物：炎症/免疫机制（I）、α-突触核蛋白（S，alpha-synuclein，α-syn）及血管性脑损伤（V）。其中，AD诊断的影像学标志物包括3类：反映AD核心病理特征的Aβ-正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）和tau病理的tau-PET；反映神经变性的结构MRI（structural MRI，sMRI）和脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）-PET；以及反映脑血管损伤的多种影像学标志物。前两者为AD的核心病理特征，后者为AD潜在共病病理特征^[6]。与此同时，在当前疾病修饰治疗（disease-modifying therapy，DMT）研发取得巨大进展的背景下，医患群体对AD的早期诊断、个体化治疗方案制订及疗效监测的需求愈发迫切，需要更精准、更可靠的标志物。多模态生物标志物谱与共病病理变化的鉴定正逐步成为研究热点^[2]。文中将重点讨论AD诊断影像学标志物的最新进展，深入探讨未来研究方向与挑战，为AD的早期精准诊断提供新的思路和方法。

AD的核心生物学标志物为Aβ和tau蛋白的病理改变。AD的典型时间演变顺序是：Aβ-PET异常先于tau-PET异常，随后出现神经变性和临床症状^[7]。2024年AA诊断标准将tau病理标志物拆分为两类：可溶性tau磷酸化片段的流体生物标志物（T₁）和代表tau聚集体的tauPET影像及流体生物标志物（T₂）两类，确诊AD需满足A+T₁+^[6]。以下将分别详细阐述Aβ-PET和tau-PET的最新研究进展。

Aβ-PET可直接观察大脑中Aβ病理沉积的水平和部位。从分子影像学标志物的角度来看，Aβ-PET可以被视为AD可检测阶段的起始标志^[6]。相较于传统主观判断，Aβ-PET可通过标准摄取值比值（standard uptake ratio）或Centiloid量表进行定量评估，其在Aβ摄取的评估上客观性更高^[8]。与尸检病理结果对比，Aβ-PET在检测Aβ病理方面展现出极高的敏感度（96%，95%CI80%~100%）和特异度（100%，95%CI78%~100%）^[9]。在AD源性和非AD源性痴呆的鉴别诊断中，Aβ-PET相较于FDG-PET具有更高的敏感度（89%和73%）^[10]。纵向Aβ-PET研究结果显示，Aβ沉积的病理进展过程从前颞区开始，逐步向额叶和内侧顶叶区皮质区蔓延，进而扩展至感觉运动区和皮质下结构。但值得注意的是，这一病理进展过程与临床症状的严重程度并不平行，因此难以利用Aβ沉积情况来有效预测疾病进展^[11]。此外，认知未受损的老年人也存在Aβ阳性病理，在临床随访中可能更容易发展为认知障碍，其临床意义和相关的鉴别诊断仍需进一步研究^[12]。

tau-PET能显示大脑中tau神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）沉积的分布和程度。目前，7[-6-（¹⁸F-氟）3-吡啶-3-基]-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚（¹⁸F-T807）已获美国食品药品监督管理局批准用于临床。tau-PET显像剂对AD患者脑内tauNFT具有较高的亲和力，而对其他非AD神经退行性疾病的tauNFT则表现出较低的敏感度，在鉴别诊断方面可达89.9%的敏感度和90.6%的特异度^[13]。

tau-PET与AD进展呈线性相关：通过tau-PET，研究者可观察到典型AD患者tau蛋白沉积顺序与Braak分期一致，并与患者认知功能受损及临床症状的严重程度密切相关^[14]。因此，2024年AA指南基于tau病理特征将AD生物学分期划分为4期，有助于针对不同阶段患者制订相应治疗方案^[6]。根据tau-PET结果，AD患者大脑中tau蛋白有4种沉积模式：边缘叶优势型（沉积于颞叶，影响记忆），顶叶优势-内侧颞叶保留型（沉积于大脑皮质其余部分，影响执行功能），后枕颞叶优势型（沉积于视觉皮质，影响视觉）和左侧偏侧优势的颞顶叶型（沉积于左半球，影响语言），不同类型的沉积模式具有不同临床特征和进展速度^[15]。

综上所述，Aβ病理在AD症状出现前数十年已开始，被认为是tau病理发生的先决条件，因此Aβ-PET在疾病早期诊断和预测中具有重要作用。相较之下，tau病理出现较晚且与疾病进展相关，tau-PET在临床试验中对于筛选受试者、监测疾病进展和评估药物疗效方面更为关键。

sMRI能够提供高分辨脑结构图像，通过定量分析脑区体积变化，能早期识别脑萎缩。内侧颞叶（medial temporal lobe）萎缩是AD的典型影像学特征，包括海马、内嗅皮质、杏仁核和邻近的颞叶结构，这些区域是记忆编码、整合和提取的关键脑区。海马萎缩作为预测MCI患者转化为AD的关键标志，海马亚区的变化，如CA1区和分子层的萎缩，可反映AD病程的动态进展^[16]。内嗅皮质的萎缩速率在AD进展中比海马更显著，结合海马体积分析可进一步提高诊断的敏感度和特异度^[17]。海马体积（hippocampal volume）和侧脑室下角的比值比也能更好地识别MCI及AD患者^[18]。有研究发现，海马体积与脑脊液中Aβ、tau蛋白以及遗传有关，如载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）ε4等位基因携带者通常表现出更显著的海马萎缩^[19-20]。此外，额叶、顶叶和颞叶灰质损失，以及皮质下区域（如杏仁核和嗅球）萎缩也可作为辅助诊断的依据^[21]。

sMRI可以一定程度显示大脑各脑区萎缩情况，并可提供脑区体积、皮质厚度及形态学变化的定量结果，可辅助排除其他脑实质病变，为AD的早期诊断提供客观的依据^[22]。sMRI分辨率的提高可提供更为精确的大脑解剖学信息。Berron等^[23]利用高分辨率MRI（3D-T₁W1）图像实现精准检测内侧颞叶亚区的体积变化和萎缩模式——AD早期的NFT首先累积于内嗅皮质和布罗德曼（Brodmann）35区，并与局部萎缩及记忆功能下降相关。

FDG-PET能够反映脑组织葡萄糖代谢水平，局部摄取水平降低提示突触活性下降和神经变性发生^[24]。研究结果表明，后扣带回和颞顶叶区域的代谢减退与AD高度相关^[25]。研究者分析了FDG-PET在鉴别AD与非AD源性痴呆的准确性，结果显示敏感度为89%，特异度为74%^[26]。通过分析阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库，研究者发现FDG-PET结合Aβ-PET与非影像学变量的联合使用能够显著提高预测MCI向AD发展的准确性，进而对患者进行有效的风险分层^[27]。FDG-PET在MCI和AD早期诊断的潜力尚需进一步验证，同时，其作为AD的非特异性生物学标志物，目前无法充分解释低代谢模式下的神经病理机制。在FDG-PET的临床实践中，仍需结合其他标志物以提高AD诊断的精确度。

突触丢失是AD患者早期认知功能下降的关键结构性因素之一^[28]。突触囊泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）广泛表达于轴突末梢的突触小泡。通过SV2A-PET发现AD患者海马、内侧颞叶和新皮质区域的突触减少，符合AD典型病理特征^[29-30]。代谢性谷氨酸受体亚型5（metabotropic glutamate receptor subtype 5，mGluR5）主要分布于突触后膜，可调节突触传递。¹⁸F-3-氟-5[（-吡啶-3-基）乙炔基]苄腈（[¹⁸F]FPEB）检测发现，AD患者的海马、内嗅皮质、海马旁回及内侧颞叶中，mGluR5有不同程度的降低，进一步揭示其突触异常^[31]。

在AD的病理进程中，脑内5-羟色胺浓度的改变与患者认知、行为症状密切相关，患者中缝核神经元及5-羟色胺能皮质投射丢失。5-羟色胺转运体（serotonin transporter，SERT）、5-羟色胺2A受体（serotonin 2A receptor，5-HT_2A）和5-羟色胺1A受体（serotonin 1A receptor，5-HT1

_A）也成为放射性示踪剂开发的热点。小规模样本研究结果显示，SERT（[¹¹C]DASB）在MCI阶段整个皮质和皮质下广泛区域水平降低；5-HT_2A（[¹⁸F]altanserin，[¹⁸F]deuteroaltanserin和[¹⁸F]setoperone）在AD患者前额叶等区域分布减少；5-HT1_A（[¹⁸F]MPPF和[¹¹C]WAY-100635）在AD早期密度增高，痴

呆后期显著降低^[32-35]。

蓝斑（locuscoeruleus）也是AD早期变化的重要区域，磷酸化tau蛋白首先在此沉积^[36]。其成像可作为肾上腺素功能障碍的影像学标志物，在AD等神经退行性疾病的早期阶段，蓝斑因为含有顺磁性物质神经黑色素复合物在T₁W1上呈高信号，能追踪AD的Braak阶段^[37]。蓝斑完整性与情景记忆关联性较高，病程中MRI对该区域成像的可重复性和可靠性良好。但在其他神经系统退行性疾病中也会出现，对AD早期精准诊断的特异性和应用价值仍需进一步研究。

磁共振波谱因其无创性在AD等神经退行性疾病的研究中也展现出了巨大的潜力。如N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）是神经元完整性和存活标志，在AD患者中显著降低，且与tau蛋白的积累和认知下降相关联，可评估疾病严重程度^[38]。肌醇作为胶质细胞增殖和激活标志物，在AD也有变化，NAA/肌醇比率特异性高，能预测AD发展并用于临床评估^[39]。

这些新兴的影像学标志物是AD研究领域的热点之一。还需要更多特异性更好、规模更大、多中心临床研究来为AD的发病机制提供更坚实的理论基础。

炎症/免疫反应物能够精确区分小胶质细胞和星形胶质细胞的激活状态，这两类细胞在AD发病机制中发挥着重要作用^[40]。

在小胶质细胞活化过程中，线粒体膜蛋白18000转运蛋白（translocator protein，TSPO）表达上调。显影剂¹¹C-PK11195与TSPO结合，能精准反映神经炎症在脑内的分布，如AD患者内嗅皮质（entorhinal cortex）、颞叶、顶叶以及扣带回区域的PK-PET信号增强^[41]。其纵向研究结果显示，小胶质细胞的活化逐步增加，与Aβ沉积呈正相关，且与FDG-PET代谢水平呈负相关，其基线水平可预测AD进展^[42]。然而尚缺乏大型跨疾病、多中心研究以及系统的纵向研究，限制了其临床应用。新的神经炎症PET标志物，如P2X7受体和集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor1 receptor）的显像剂正在开发中，旨在提高信噪比和结合亲和力，为神经炎症的成像提供更有力的工具^[43-44]。

对于星形胶质细胞活化的检测，¹¹C-DED显像剂可反映星形胶质细胞内单胺氧化酶-B（monoaminoxidase-B）的密度变化情况，在AD患者中，该酶的密度升高^[45]。另外，示踪剂¹¹C-BU99008通过与星形胶质细胞线粒体膜上的I-咪唑啉特异性结合，能反映星形胶质细胞活化程度，且与Aβ负荷呈动态关联。具体研究结果表明，在AD早期，低Aβ负荷区域中星形胶质细胞活化，当疾病晚期Aβ负荷高伴脑萎缩区域中星形胶质细胞活化程度降低，提示星形胶质耗竭现象也可以反映AD病程^[46]。

综上所述，该类神经炎症影像学标志物的研究具有较大潜力和广阔前景，仍需开发特异性更高的显像剂，以确保在临床应用中的可靠性和有效性。

α-syn病理改变主要存在于帕金森病、多系统萎缩和路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）中，这些疾病被统称为神经元突触核蛋白病（neuronal synuclein disease，NSD）^[47]。超过一半的DLB患者同时显示出AD的病理特征^[48]，ApoE4会加剧α-syn的播种活性和神经毒性^[49]，α-syn的聚集可能通过与Aβ相互作用，促进Aβ的聚集，从而加速AD的病理进展^[50]。因此，α-syn可作为独立于Aβ和tau病理之外，与认知下降相关的生物标志物^[51]。¹⁸F-F0502B作为新型α-syn特异性PET示踪剂，对α-syn原纤维具有较高亲和力和选择性，而对Aβ或tau病理亲和力较低，具有潜力用于NSD的早期诊断^[52]。多巴胺转运体单光子发射计算机体层摄影（dopamine transporter single-photon emission computed tomography，DATSPECT）能够有效地检测多巴胺转运体的功能状态，DATSPECT鉴别DLB和AD的敏感度为78%，特异度为91%^[53]，有助于提高早期诊断的准确性。DAT的摄取量还能反映认知能力下降，与MMSE评分呈负相关^[54]，表明DATSPECT还可以作为评估认知功能的有用工具。

随着对AD病理机制的深入探究，越来越多学者开始关注脑血流灌注（cerebral blood perfusion）的动态变化与AD早期病理改变之间的关联。血管源性损伤被广泛认为是一种可能引发和（或）导致神经元退化的驱动因素，导致AD等相关神经退行性疾病的发生^[55]。有研究指出，内侧颞叶和内嗅皮质区域脑血流量变化可能作为AD病理生理改变的初期表现，发生在Aβ和tau蛋白病理出现之前^[56]。因此，针对脑血流量在AD进程中特异性改变的研究，可能为AD的早期诊断提供新的影像学标志物和诊断策略。

MRI中WMH通常被视为微血管缺血性损伤的重要影像学标志物。然而，WMH也可能由远端轴突病变、自身免疫性脱髓鞘和血脑屏障损伤等多种复杂因素引起^[57]。MCI和AD患者的WMH负荷相较于正常对照组显著增加，并且在AD病情进展阶段伴随更严重的认知功能下降^[58]。此外，WMH还与tau蛋白病理负荷及脑血管壁内Aβ聚集也有密切关系^[59]。在病理机制方面，血管壁上Aβ的持续积累可能导致血管脆性增加，从而引起血液渗漏，MRI表现为脑表面铁沉积或脑微出血（microbleed）^[60]。既往认为Aβ聚集引发的慢性缺血状态可造成WMH表现，缺血状态又进一步加剧Aβ沉积形成恶性循环^[61]。近期研究结果表明二者纵向改变并无关联，因此其具体机制还待进一步探究^[62]。

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）通过磁性标记血液实现局部脑血流量的定量测量，无需注射造影剂。由于脑血流量与脑代谢密切相关，直接对比ASL-MRI与¹⁸F-FDG-PET的相关研究发现两者对于AD诊断准确性及可识别区域高度重合，意味着ASL-MRI具有替代后者的潜力，从而克服FDG-PET存在的设备要求高、辐射暴露风险和费用昂贵等诸多问题^[63]。已有研究结果表明，MCI及AD患者的后扣带回和舌回灌注显著低于海马区，且MCI与AD之间无显著差异，提示ASL在早期诊断中的潜在影像学标志物价值^[64]。

灌注SPECT可检测脑灌注的早期改变，并与AD核心生物标志物关联：双侧顶叶及颞叶灌注减少与Aβ42下降相关，内侧颞叶灌注下降与p-tau升高相关^[65]。研究结果表明脑脊液炎性指标基质金属蛋白酶-10（matrix metallopeptidase 10，MMP-10）水平可能反映AD进展风险^[66]。灌注SPECT检测发现脑脊液中MMP-10水平增加与内侧颞叶区域灌注下降有关^[65]，证明灌注SPECT与炎性标志物可能在AD评估中互相提供补充信息，但其具体机制和因果关系还有待进一步验证。

随着机器学习和人工智能技术的发展，其在AD影像学中的应用，极大推动了AD早期诊断与研究进程。人工智能能够对MRI、PET等影像数据进行深度分析，精准捕捉细微特征，在区分AD患者和健康对照者展现出良好性能，为早期诊断提供有力支持^[67]。人工智能融合MRI、PET等影像数据，整合结构与功能信息，能够提高诊断的准确性^[68-69]。同时人工智能分析患者不同时间点的影像，能推断疾病发展趋势，为其制订个性化治疗提供参考以降低成本与患者经济负担^[70]。尽管人工智能成果显著，但数据质量参差不齐会影响模型性能。未来，需要提升数据质量，构建高质量数据集，开发能解释决策依据的模型，促进人工智能与医生更好地协作，推动AD诊断和治疗发展。

在2024年AA指南Aβ病理、tau蛋白病理、神经变性、炎性反应、突触核蛋白、脑血管损伤（Aβ proteinopathy，tauproteinopathy，neurodegeneration，inflammation，α-synuclein and vascular brain injury，AT₁T₂NISV）的生物学标志物框架中，虽然其中一些标志物仍需更深入、更细致的研究，但其中部分标志物组成的多模态图谱已可进行相关研究以推动精准医疗实践。基于多模态影像学标志物和其他信息（人口统计学、病史、神经心理评估等）开发的诊断模型层出不穷，为AD的早期筛查和诊断提供许多可能性，并为深入理解AD的复杂性提供有力证据^[71-72]。目前的诊断模型大多针对AD单一疾病，但在老年人中，共病现象更为常见。因此，仅区分AD患者和正常人群的诊断模型显得不够充分。为此，未来需要开发利用多种生物学标志物来实现共病情况的鉴别诊断^[73]。

随着精准医疗和DMT的不断推进，我们依据2024年AA诊断指南中提出的AT₁T₂NISV框架，对最新的AD影像学标志物的研究进展进行了全面、系统的整合梳理，旨在促进这些标志物在AD早期诊断、病情进展监测和疗效评估中等关键节点的应用。Aβ-PET、tau-PET、sMRI和FDG-PET已在临床诊断中得到广泛应用。新型影像学标志物为解析AD的病理机制提供了新的视角和途径，但仍有问题亟待解决：一是仍有相关标志物缺乏针对性的影像学检测手段；二是区分AD与其他神经退行性疾病的特异性与共有的特征。随着人工智能技术的快速发展，针对影像特征的提取手段层出不穷，构建多模态标志物图谱及开发共病诊断模型将成为未来研究的重点，以期推动AD精准诊断与个体化治疗的进一步发展。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王子芸：文献查询、论文撰写；杨柳：文献查询、论文修改；闵国文：文献查询；黄钰媛：论文修改；郁金泰：论文修改、资金支持

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