本文源自公众号：神经病学思辨

发育性癫痫性脑病（DEE）由国际抗癫痫联盟（ILAE）在2017年提出，其中“发育障碍”和“癫痫发作”两种临床表型可相互独立存在，发育障碍既可以出现在癫痫发作前，也可在其后。是一组以耐药性癫痫和神经发育迟缓为特征的异质性疾病,可阻碍患儿大脑发育,导致严重的认知、行为和运动障碍.DEE患儿多数在婴幼儿期起病,主要由遗传因素导致,总体预后较差。“发育性和癫痫性脑病”一词的引入，为理解最严重的一组癫痫疾病增加了另一个概念层。癫痫性脑病的定义是：频繁出现癫痫样活动，对发育产生不利影响，通常导致发育技能减慢或退化，与频繁发作有关。现在已知许多癫痫性脑病都有可识别的分子遗传基础。引入“发育”一词是因为影响个体的发育障碍有多个方面原因。潜在的遗传原因往往导致发育迟缓，癫痫性脑病进一步加剧了发育障碍。癫痫性脑病的治疗可以提高认知能力，因此早期识别和积极管理对于获得更好的发育结果至关重要。同样，理解遗传病因独立导致发育障碍，意味着需要全面，精确治疗才能解决这类预后不良的难治性癫痫

“癫痫性脑病”的概念是我们理解严重癫痫的核心，也是这类疾病对发育和认知的毁灭性影响的基础。国际抗癫痫联盟（ILAE）对癫痫性脑病的定义是“癫痫样活动本身导致严重的认知和行为障碍，超出了病理学（如皮质畸形）预期的程度”癫痫性脑病导致发育迟缓，通常是退化，发生在正常发育或先前存在的发育迟缓的背景下。大多数癫痫性脑病始于婴儿期和儿童期。

癫痫性脑病可被视为三重特征：癫痫发作、脑电图上的癫痫样活动以及对发育、认知和行为的不良影响。尽管癫痫发作并不普遍，但通常很频繁，并且对抗癫痫药物治疗具有抗性。大多数患者有多种癫痫发作类型。癫痫持续状态可能是痉挛性的、非痉挛性的或两者兼而有之，很常见，并且通常与发育退变有关。在Landau-Kleffner综合征（癫痫发作诱发失语综合征）的典型癫痫性脑病中，30%的儿童根本没有癫痫发作，但他们的睡眠脑电图显示了睡眠中连续尖峰波的经典异常，其中>85%的非快速眼动睡眠具有双侧尖峰波活动。患有Landau-Kleffner综合征的儿童在听觉失认症的情况下表现出明显的退化，通常表现为行为问题，他们无法理解门铃或电话铃声等常见声音。

癫痫性脑病的概念为什么重要？

2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)提出了癫痫性脑病的概念。癫痫性脑病是指癫痫活动本身(包括频繁的、严重的癫痫发作和持续的或频发的发作间期脑部异常放电)导致的患者严重的认知和行为障碍。识别癫痫性脑病至关重要，因为它表明可能存在一种可补救的成分，有可能导致发育迟缓的逆转，使患者在发育方面获得帮助并表现出认知能力的改善。治疗癫痫性脑病的目的是过度抑制癫痫样活动，以促进发育。通过优化特定癫痫性脑病的管理，临床医生可能能够改善癫痫性脑病对患者长期预后的影响。这取决于许多因素，如患者的年龄、合并症、合并用药，最重要的是，潜在的病因。

在某些情况下，仅仅停用抗癫痫药物就可以获得显著的益处，这些药物会加剧癫痫发作和癫痫样活动，从而对学习产生不利影响。一个常见的例子是使用卡马西平或奥卡西平导致未被识别的Dravet综合征（又称为婴儿严重肌阵挛性癫痫）的癫痫发作频率增加（参见图一）。Dravet综合征是由钠通道α1亚基基因SCN1A的致病性变异引起的，超过 80% 的患者的钠离子通道α1 亚基基因 SCN1A 中存在致病性变异。钠离子通道阻断剂可引起基因单倍剂量不足（Haploinsufficiency）的突变，导致钠离子通道功能丧失。因此，使用钠离子通道阻断剂会增加癫痫发作的频率。并且通常与发育放缓有关。停用不适当的加剧癫痫发作的抗癫痫药物会导致癫痫发作和癫痫样活动减少，从而使患者获得发育上的益处。事实上，许多父母常表示，当癫痫发作得到良好控制时，他们的孩子会获得发育上的进步；相反，当癫痫发作频繁时，孩子发育会倒退或停滞，这反映了除了癫痫发作本身的影响外，还受到癫痫素活性的影响。反映了他们除了癫痫发作本身的影响之外，还有癫痫样活动的负担。

图一，癫痫发作日记提示：不恰当抗癫痫药物使用导致Dravet综合征癫痫发作频率增加

因此，对患者癫痫综合征和病因的诊断通常会指导抗癫痫治疗的选择，例如在Dravet综合征中早期使用司替戊醇(Stiripentol)或芬氟拉明（fenfluramine，别名氟苯丙胺）。在这里，临床医生必须了解综合征和病因，因为这会影响到引入抗癫痫药物的时机。以一名患有SCN1A致病性变体的儿童为例。患有遗传性热敏感癫痫附加症。这类患者根本不需要抗癫痫治疗。相反，如果患有发育性和癫痫性脑病，并在 2 个月龄大时发作，伴有癫痫性痉挛和运动障碍，就要考虑是早发型严重SCN1A相关脑病。

癫痫性脑病包括广泛的癫痫综合征，其中许多始于婴儿期和儿童期。然而，癫痫性脑病可以发生在任何年龄，包括成年期，如进行性肌阵挛性癫痫。即使在成年后，治疗婴儿期发作的癫痫性脑病也可以改善功能，如前述Dravet综合征那样，其中抗癫痫治疗的修改可以改善癫痫控制、认知和生活质量。

随着癫痫脑病谱越来越被人们所认识，但并非所有患者都能被归类为定义明确的癫痫综合征，虽然他们具有三联征的所有特征，但他们属于已知综合征范围的区域。（参见图2）没有必要将他们强行归入一个不适合他们的综合征框架。临床上更重要的是要考虑是否有癫痫性脑病的可能，并认识到选择适当治疗方法的紧迫性。不仅仅意味着抗癫痫药物的选用，因为及时认识到发展中的癫痫性脑病可能意味着更紧迫地考虑适当的癫痫手术。一个典型的例子是在患有癫痫性脑病的结节性硬化症患者切除致癫痫的结节，可以解决癫痫脑病进展的问题。

小提示：

司替戊醇(Stiripentol)是一种抗癫痫药物，通过增强γ-氨基丁酸（GABA）功能发挥抗癫痫作用。它被批准与氯巴占联合使用，治疗Dravet综合征患者的癫痫发作。

芬氟拉明（fenfluramine，别名氟苯丙胺）2020年6月25日，美国食品药品监督管理局批准比利时优时比制药公司生产的盐酸芬氟拉明口服溶液上市，商品名Fintepla，用于治疗2岁及以上儿童Dravet综合征（一种罕见的儿童期癫痫），其新的作用机理是调节血清素受体和sigma-1受体活性来降低癫痫发作频率。这是芬氟拉明自1997年撤市后首次重新上市，在“老药新用”策略下，芬氟拉明获得了新生。关于是否管制芬氟拉明，美国的政策几经变化。目前在美国，芬氟拉明不是管制物质，只是处方药。我国2013年版《精神药品品种目录》均将“芬氟拉明”（fenfluramine）“右旋芬氟拉明”（dexfenfluramine）列入第二类精神药品管理。原国家食品药品监督管理局于2009年1月8日公布的《关于停止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明原料药和制剂的通知》，此后至今，我国一直禁止芬氟拉明生产、流通和使用。芬氟拉明、右旋芬氟拉明是我国法律意义上的毒品。

什么是发育性癫痫性脑病（DEE）？

2010年ILAE分类提案中的“癫痫性脑病”一词在2017年正式修订的分类中被修改为“发育性癫痫性脑病（DEE）”这一变化是因为许多导致癫痫脑病的基因被认为独立地对发育产生不利影响。SCN2A很好地说明了这一点，它编码钠通道的α2亚基。SCN2A是由于功能丧失突变引起的自闭症谱系障碍的一个公认原因，也是导致DEE的主要基因。对于DEE，SCN2A引起早发性表型，突变从3个月龄以下开始；3个月龄后，由于功能丧失引起迟发性DEE ；这样的观察证据，表明基因可能会导致发育障碍并叠加癫痫性脑病，这两个过程对发育和认知的影响是复合的。

基因突变对脑病发育部分与癫痫部分的相对贡献可能因不同的遗传性疾病和疾病过程的不同年龄和阶段而异。在某些情况下，可能无法区分，例如新生儿发病的DEE，通常由SCN2A、KCNQ2和STXBP1的突变引起，在这些情况下，发育永远不正常，可能会受到严重损害。对于这些发育性癫痫性脑病，一些患者的癫痫发作可能会在生命的头几年停止，但发育仍然受到严重影响。

发育性脑病是指潜在病因导致发育迟缓或智力障碍,发育迟缓的程度可能随着年龄的增长而变得更加明显。同一个基因导致的认知障碍和癫痫是两个独立的结果,一些患者癫痫发作前即有发育迟缓,甚至在癫痫完全控制期间,认知功能仍有进行性恶化。因此,2017年ILAE癫痫分类修订方案中提出“DEE”的概念,包括一组以耐药性癫痫和脑电图异常为特征的异质性疾病,其阻碍了大脑发育,并导致严重的认知、行为和(或)运动障碍。DEE既可以表现为有潜在病因直接引起的发育性脑病,同时另一方面,癫痫活动本身还可以引起或者进一步加重神经认知功能障碍。

发育性癫痫性脑病（DEE）分类术语的修订反映了当前的学术思维。当今是一个概念转变的时代，由于这类疾病的病理生理学、遗传学见解的不断深入。基于综合征的传统分类方法（结合癫痫发作类型、脑电图和影像学特征、发育过程和合并症），正在转向基于疾病的分子病因的理解。2017修订也提出了病因特异性DEE的概念，认为一些癫痫综合征一致的电临床表型与特定的病因有很强的关联性.然而，这一举动并非没有缺陷，因为遗传性癫痫并非不等同于遗传性 DEE (如上述 SCN1A 癫痫的例子所述)。需要深入理解才能确保DEE的分类：首先，确定的遗传变异确实是患者癫痫的原因，而不是良性多态性或无辜的旁观者。其次，临床医生需要考虑是否有其他因素在患者疾病的病因中发挥作用。这些因素包括患者疾病的寡基因或多基因基础、表观遗传和环境因素等。

2022年ILAE将癫痫综合征与DEE和伴有进行性神经功能退化的癫痫综合征合并,根据患者癫痫起病年龄将DEE相关癫痫综合征进行分类。

1.新生儿和婴儿期(2岁以下)起病的DEE相关癫痫综合征

①婴儿早期DEE(early infantile DEE, EIDEE),包括既往命名的大田原综合征(Ohtahara综合征)和早期肌阵挛脑病;②婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures, EIMFS);③婴儿癫痫性痉挛综合征(infantile epileptic spasms syndrome, IESS),既往称为婴儿痉挛症,又称West综合征;④Dravet 综合征(Dravet syndrome, DS)。

2.儿童期起病的DEE相关癫痫综合征

①肌阵挛失张力癫痫(epilepsy with myoclonic atonic seizures, EMAtS);②Lennox-Gastaut 综合征(LGS);③癫痫性脑病/DEE伴睡眠期棘慢波激活(EE/DEE with spike-and-wave activation in sleep, DEE-SWAS);④热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES);⑤偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome, HHES)。

3.起病年龄可变的DEE相关癫痫综合征

进行性肌阵挛癫痫(progressive myoclonus epilepsy,PME),其病因包括一组神经遗传病,还有通过基因检测逐渐被发现的基因突变引起的各种癫痫综合征。

图二，常见发育性癫痫性脑病谱系示意图

发育性癫痫性脑病除常规抗癫痫发作药物外，治疗上述多种DEE还可使用激素，包括促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH，天然或人工合成）和糖皮质激素如甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松和地夫可特等，也是抗癫痫发作及抑制放电的重要治疗方案，临床应用广泛。中华医学会儿科学分会神经学组联合中华儿科杂志编辑委员会组织儿童神经科和循证医学等领域专家成立中国发育性癫痫性脑病激素治疗临床实践指南工作组撰写了“中国发育性癫痫性脑病激素治疗临床实践指南（2022版）”，对DEE激素治疗的有效性、适应证及治疗方案等相关临床问题给出较详细的循证推荐。

区分发育性脑病与发育性癫痫脑病

发育性脑病与DEE或癫痫性脑病不同。发育性脑病是指发育迟缓或智力残疾，代表一种静态残疾，尽管残疾程度往往随着年龄的增长而变得更加明显。患有发育性脑病的患者比普通人群患癫痫的风险更高，但这并不意味着他们患有癫痫性脑病。在这个群体中，遗传原因也很常见。在这个群体中，遗传原因也很常见。如上所述，将发育性脑病患者与DEE患者区分开来非常重要，因为发育性脑病的癫痫治疗可能相对保守。

发育性癫痫性脑病（DEE）是一种严重的神经发育障碍，在婴儿期和儿童期早期出现顽固性癫痫、发育迟缓/智力残疾、注意力缺陷多动症（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）以及其它神经和精神症状。DEE病因复杂，目前研究认为遗传性病因起重要作用。随着基因二代及三代测序的不断发展，现已发现超900种单基因致病基因，涉及离子通道障碍、转运蛋白障碍、膜运输调节障碍及细胞代谢及信号转导障碍等。此类疾病危害严重，必须加以重视。

如上所述，将发育性脑病患者与DEE患者区分开来非常重要，因为DEE的研究探索并不只是局限于癫痫治疗的单一想法，仅仅停止癫痫发作是不够的，DEE的概念应该为未来的思考提供信息。我们还需要解决致病基因突变对发育的影响，了解基因突变与DEE临床表现异质性的关系，以及探讨基因突变在DEE患者的许多并发症中的作用。

参考文献

Ingrid E Scheffer，et al. Deciphering the concepts behind “Epileptic encephalopathypileptic encephalopathy” and “Developmental and Epileptic Encephalopathy”， European Journal of Paediatric Neurolog，2020， 24：11-14.