第一作者：陈星宇1，高玮玮1
通讯作者：徐子奇2，朱仁敬1
其他作者：Arslan Annadurdyyev1，蔡丽娟1，余凌锋3
作者单位：1厦门大学附属中山医院神经内科；2浙江大学附属第一医院神经内科；3福建医科大学附属第一医院老年科
https://doi.org/10.1016/j.jnha.2025.100673
背景：评估基于实验室检测的虚弱指数（FI-LAB）对老年大血管闭塞性急性缺血性脑卒中（LVO-AIS）患者血管内治疗（EVT）后死亡风险的预测价值。
方法：这项回顾性队列研究连续纳入了2019年1月至2024年4月在综合卒中中心接受EVT的382例年龄≥60岁的LVO-AIS患者。基于44项术前实验室检测参数构建FI-LAB，将患者分为健壮组、虚弱前期组和虚弱组，并采用四分位数分组进行敏感性分析以验证关联的稳健性。主要终点为术后12个月全因死亡率，次要终点为术后14天全因死亡率。采用Cox比例风险模型和限制性立方样条分析评估FI-LAB与死亡风险的关联。
结果：382例患者中，263例（68.8%）的患者存在不同程度的虚弱状态，其中196例（51.3%）为虚弱前期，67例（17.5%）为虚弱状态。健壮组、虚弱前期组和虚弱组的14天死亡率分别为8.4%、18.4%和23.9%。12个月死亡率分别为15.1%、31.6%和49.3%。在完全调整模型中，与健壮组相比，虚弱组14天死亡风险增加1.82倍（P=0.012），12个月死亡风险增加2.61倍（P<0.001）。FI-LAB每增加0.1单位，14天和12个月死亡风险分别增加51%（P=0.001）和63%（P<0.001）。该关联呈现显著的线性剂量-反应关系（P-nonlinear>0.05），且在大多数亚组中表现出一致性。
结论：FI-LAB评估的术前虚弱状态是老年LVO-AIS患者EVT后短期和长期死亡的独立预测因子。这一客观、易获取的评估工具可优化风险分层，为个体化治疗决策提供依据。
大血管闭塞性急性缺血性脑卒中（LVO-AIS）是急性缺血性脑卒中（AIS）最严重的亚型，占所有缺血性卒中的28%-46%，具有极高的致残率和病死率。血管内治疗（EVT）的广泛应用彻底改变了LVO-AIS的治疗格局。然而，尽管血管再通率已超过80%，但临床转归仍不理想，术后3个月病死率高达15.91%-27.4%。这一现象提示可能存在其他关键的预后决定因素尚未被充分认识。现有EVT的预后模型主要聚焦于神经功能缺损程度和神经影像学特征，而忽视了患者的基线生理储备能力，即虚弱状态，而后者可能对卒中预后具有同等重要的预测价值。
虚弱是一种以多系统生理储备下降和对应激源脆弱性增高为特征的老年综合征，影响着12%-18%的社区老年人群和高达23%-24.6%的AIS患者。大量证据表明，虚弱状态与病死率增加、住院时间延长、功能转归不良以及医疗资源消耗增加等密切相关。研究证实，相较于卒中前改良Rankin量表（mRS）评分，虚弱状态评估能够提供更丰富的功能状态信息，甚至有望成为mRS的有效替代工具。
目前临床应用的虚弱评估工具，如虚弱指数（FI）、临床虚弱量表（CFS）和医院虚弱风险评分（HFRS）等，虽在AIS人群中展现出预后预测价值，但这些工具主要依赖病史采集和功能评估，在意识障碍或认知功能受损的LVO-AIS患者中应用受限。基于实验室检测的虚弱指数（FI-lab）由Howlett等首次提出，通过量化异常实验室参数占比来客观反映生理缺陷的累积程度，并已在加拿大健康与老龄化研究中证实其对老年人群死亡风险的预测效能。后续多项研究进一步扩展了FI-LAB在不同临床场景中的应用价值。然而，FI-LAB在接受EVT的LVO-AIS患者中的预后价值仍未被充分探索。鉴于虚弱状态的可逆性已被多项研究证实，建立适用于LVO-AIS患者的客观虚弱评估体系，对于实施精准化干预策略和改善患者预后具有重要的临床转化价值。
本研究为一项单中心回顾性队列研究。我们连续纳入了2019年1月1日至2024年4月30日期间在中国一所综合卒中中心接受EVT的老年LVO-AIS患者。纳入标准包括：年龄≥60岁，经数字减影血管造影证实存在颅内大血管闭塞，累及前循环（颈内动脉、大脑中动脉M1或M2段）或后循环（椎动脉V4段、基底动脉、大脑后动脉P1段）。我们排除了构建FI-LAB构建所需的术前实验室指标缺失>30%（即44项指标中可用数据<31项）和随访期间失访的患者。经筛选，共382例患者纳入最终分析（图1）。
图1. 患者入组流程图
使用基于标准方案的FI-LAB指数评估患者术前虚弱状态。FI-LAB包含44项实验室参数。所纳入的44个变量在研究队列中的缺失率均低于8%。所有变量均符合FI-LAB构建的有效性标准：既无80%以上患者均存在异常的变量，亦无异常率低于1%的变量。
我们采用二分类编码方法量化各项实验室指标的异常状态：检测值位于正常参考范围内者记为0分，超出正常范围（高于上限或低于下限）记为1分。FI-LAB计算公式为：FI-LAB=Σ（异常指标数目）/Σ（实际检测指标总数）。该指数取值范围为0-1，数值越高表明生理缺陷累积越多，虚弱程度越重。为便于临床解释，将FI-LAB按0.1单位标准化，使风险比（HR）反映每增加0.1单位的风险变化。
根据既往研究建立并广泛应用的临界值标准，我们将患者分为三个亚组：健壮/非虚弱状态（FI-LAB<0.20）、虚弱前期状态（FI-LAB 0.20-0.35）和虚弱状态（FI-LAB≥0.35）。同时，采用四分位数分组进行敏感性分析以验证关联的稳健性。
研究队列的术后14天和12个月全因死亡率分别为16.2%和29.6%。死亡率随虚弱程度加重呈显著递增趋势：14天死亡率在健壮组、虚弱前期组和虚弱组分别为8.4%、18.4%和23.9%（P=0.012）；12个月死亡率分别为15.1%、31.6%和49.3%（P<0.001）。四分位数分析证实了相似的剂量-反应关系，14天死亡率从Q1组的6.7%递增至Q4组的23.7%（P=0.017），12个月死亡率从Q1组的11.2%升高至Q4组的48.5%（P<0.001）。
Kaplan-Meier生存分析显示不同虚弱状态组间生存曲线存在显著差异（Log-rank检验，P<0.001）（图2）。12个月累积生存率与虚弱程度呈负相关：健壮组为84.9%，虚弱前期组为68.4%，虚弱组为50.7%。四分位数分析进一步验证了这一梯度效应（Log-rank检验，P<0.001）（Figure 2B），累积生存率从Q1组的88.8%递减至Q4组的51.5%（P<0.001）。
时序分析显示，虚弱状态对预后的不良影响在整个随访期间逐渐增强。虚弱组与健壮组间的累积死亡率绝对差异从术后14天的15.5个百分点（23.9% vs 8.4%）扩大至12个月时的34.2个百分点（49.3% vs 15.1%）。
图2. 根据虚弱状态绘制的Kaplan-Meier生存曲线
采用Schoenfeld残差检验验证Cox回归模型的比例风险假定，结果显示所有预测变量及模型整体均满足比例风险假设（P>0.05），确认了Cox回归分析的适用性。
将FI-LAB作为连续变量纳入多变量分析，结果显示虚弱程度与死亡风险存在显著的关联。在完全调整模型（Model 3）中，FI-LAB指数每增加0.1个单位，14天死亡风险增加51%（P=0.001），12个月死亡风险增加63%（P<0.001）。分类分析显示，与健壮组相比，虚弱前期组的14天死亡风险增加1.04倍（P=0.049），虚弱组增加1.82倍（P=0.012）。对于12个月死亡终点，虚弱前期组和虚弱组的死亡风险分别增加1.05倍（P=0.009）和2.61倍（P<0.001），趋势检验高度显著（P for trend<0.001）。四分位数分析进一步证实了剂量-反应关系的稳健性。在完全调整模型中，与Q1组相比，Q4组的14天死亡风险增加2.51倍（P=0.007），12个月死亡风险增加3.65倍（P<0.001）。
随机森林算法基于1000棵决策树的集成学习模型客观量化了FI-LAB与死亡风险的关联强度。VIMP显示，在14天死亡预测模型中，血管闭塞部位具有最高的预测价值（VIMP=0.112），FI-LAB位列第二（VIMP=0.091）。在12个月死亡预测模型中，FI-LAB成为首要预测因子（VIMP=0.141），其预测价值明显超过其他所有变量。
图3. 随机生存森林分析中的变量重要性
RCS分析探索了FI-LAB指数与死亡风险的潜在非线性关联。14天死亡风险模型中的非线性检验均未达到统计学显著水平（P-nonlinear分别为0.187、0.155、0.472，均P>0.05）。12个月死亡风险分析的非线性检验同样无统计学意义（P-nonlinear分别为0.059、0.087、0.122）。
图4. FI-LAB与死亡风险的剂量反应关系
亚组分析结果显示，FI-LAB指数在绝大多数亚组中均与死亡风险呈显著正相关，且各亚组间未观察到显著的效应异质性（P for interaction均>0.05）。
图5. 亚组分析
本研究首次系统评估了FI-LAB在接受EVT的老年LVO-AIS患者中的预后预测价值。我们的研究发现：
首先，近七成（68.8%）的老年LVO-AIS患者存在不同程度的虚弱状态，其中虚弱前期占51.3%，虚弱状态占17.5%。
其次，机器学习变量重要性评估显示，FI-LAB在短期死亡预测模型中位居第二重要预测因子，而在长期预后预测中则跃升为首要预测因子。
第三，多变量Cox回归分析证实了虚弱状态与死亡风险间的独立关联。调整混杂因素后，虚弱患者的14天和12个月死亡风险较健壮患者分别增加1.82倍和2.61倍。
此外，虚弱状态的预测价值随时间延长而逐步增强。虚弱组与非虚弱组的绝对死亡率差异从术后14天的15.5个百分点（23.9% vs 8.4%）扩大至12个月的34.2个百分点（49.3% vs 15.1%）。
这些发现为术前FI-LAB评估在高危患者识别和个体化治疗决策制定中的临床应用提供了有力的依据。
本研究存在几个需要注意的局限性。
首先，本研究未能与CFS、HFRS等已验证工具进行直接对比。这限制了我们评估FI-LAB相对预测效能和增量价值的能力。
第二，冠心病亚组中观察到的效应异质性需要谨慎解释：FI-LAB在冠心病患者中预测效应的显著减弱可能与长期二级预防治疗（抗血小板药物、他汀类药物、ACEI/ARB类药物等）通过改善血管内皮功能和减轻炎症反应等机制部分抵消虚弱状态的不良影响有关。然而，由于回顾性设计的限制，我们无法获取完整的用药史和依从性数据，因此这一假设尚需前瞻性研究验证。
最后，本研究仅关注全因死亡这一终点，而缺乏功能预后的评估。对于老年患者而言，生活质量和功能独立性可能比单纯的生存更为重要。未来研究应纳入mRS评分、日常生活活动能力、出院去向等以患者为中心的多维度结局指标，全面评估FI-LAB在老年LVO-AIS患者预后预测中的临床价值。
本研究证实FI-LAB能够独立预测老年LVO-AIS患者EVT后的短期和长期死亡风险。作为一种客观、实用的评估工具，FI-LAB可立即应用于临床实践，为老年LVO-AIS患者的风险分层和个体化治疗决策提供重要支持，有望改善这一高危人群的临床预后。
陈星宇 主任
厦门大学附属中山医院
神经内科学科带头人、科行政主任，副教授
现任国家卫计委脑防委缺血性卒中介入专业委员会委员，中国研究型医院学会脑血管介入学组委员，中国中药协会脑病药物研究专业委员会常务委员，中国老年医学学会神经病学分会委员，福建省医学会神经病学分会常务委员，福建省医学会神经病学分会脑血管病学组副组长，福建省中西医结合学会脑心同治分会委员，福建省海医会心脑血管病防治分会副会长，厦门市脑卒中质量控制中心主任，厦门市脑血管病临床研究中心执行主任，厦门市医学会神经病学分会副主任委员
擅长脑血管病及介入支架治疗、脑卒中及神经疑难疾病的诊治，主要研究方向为脑血管病和神经介入临床和基础研究
在国内外期刊上发表学术论文70余篇，其中SCI收录30余篇
高玮玮
厦门大学附属中山医院
2023级神经病学专业型硕士研究生
主要从事缺血性脑血管病影像学表现及介入治疗相关临床研究
近年来，以第一作者发表SCI论文22篇、CSCD论文1篇
参与国家自然科学基金项目分中心研究、省级自然科学基金面上项目、市级自然科学基金面上项目各1项
参与编写论著1部，参与申报实用新型专利3项
徐子奇 副主任医师
浙江大学附属第一医院
医学博士，神经内科副主任医师
现任中国卒中学会青年理事、浙江省医师协会神经介入专业委员会委员、浙江省神经病学分会神经介入学组副组长、浙江省生物医学工程学会脑血管学组常委、浙江省神经介入科学与技术分会常委、浙江省卒中学会神经内科分会秘书
擅长缺血性卒中介入治疗，目前累计完成缺血性卒中介入治疗手术1000多例
主持省级课题3项，主要参加国家基金项目1项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文10余篇，国内核心期刊论文7篇，获得应用型专利1项
朱仁敬 副主任医师
厦门大学附属中山医院
医学博士，神经内科副主任医师，厦门大学助理教授，硕士生导师
现任中国老年医学学会认知障碍分会委员，福建省康复医学会认知障碍疾病康复专业委员会委员，福建省海峡医药交流协会心脑血管病防治分会理事，厦门市中西医结合学会睡眠障碍分会常委，厦门市医学会神经病学分会委员，厦门市医学会老年病学分会委员，厦门市医师协会精神心理分会委员
目前主要从事认知障碍、失语症、睡眠障碍及脑血管病的诊治与研究
主持省级自然科学基金项目2项、市级自然科学基金1项，参与国家自然科学基金2项、国家级横向课题2项。迄今为止，以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇
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