创伤性脑损伤（Traumatic brain injury, TBI）是指头部受到外力撞击、冲击、震荡等造成的脑组织损伤，常见于交通事故、运动伤害、暴力冲突等意外事件中，是一种严重威胁人类生命和健康的常见损伤。全世界每年有超过5000万人受到TBI的威胁，约一半人口可能在一生中遭遇一次或多次TBI，其高发生率、高死亡率和高致残率已成为世界诸多国家突出的公共健康和社会经济问题。此外，TBI后的神经功能障碍给伤者及家庭带来长期的经济负担和严重的精神压力。

TBI根据病理生理过程，分为原发性脑损伤和继发性脑损伤，原发性损伤是指伤后立刻发生的，由于外部机械力等造成的破坏，继发性损伤则是指从损伤发生开始持续变化的病理生理过程。而其中，由于TBI造成的血管损伤，在时间点上早于其他损伤机制，可继发出血、血脑屏障损伤、脑组织缺血缺氧、脑水肿和神经血管毒副作用等，被认为是TBI损伤与修复的关键机制。因此，探索颅脑创伤后血管修复的治疗手段和策略，对于改善患者的预后，降低TBI患者的死亡率和致残率，具有重要的意义。

此外，由TBI导致的凝血功能障碍，可加重颅内出血并进一步增加死亡率和发病率。在TBI的治疗过程中，改善凝血功能和促进血管修复有助于改善患者的预后。当血管破损时，血小板受到损伤部位激活因素刺激开始聚集，成为血小板凝块，起到初级止血作用，接着血小板又经过复杂的变化产生凝血酶，使邻近血浆中的纤维蛋白原变为纤维蛋白，互相交织的纤维蛋白使血小板凝块与血细胞缠结成血凝块，同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，随着血小板的收缩，血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用，发挥二级的止血作用。钙离子作为凝血过程中必不可少的重要因子，一方面可以启动血小板释放反应，使血小板外形改变，有利于血小板的粘连和聚集，使浆膜构象发生改变，促进血小板活化；另一方面可激活血小板系统的收缩蛋白，使血小板收缩放出其内的凝血因子，促使血液凝固和血块收缩。钙离子与血小板的相互反应，在血小板凝集和止血中起重要的作用，二者都是凝血过程中必不可少的一环。

近年来，随着神经影像学的发展、治疗理念的进步，神经重症多模态监护的应用以及颅脑创伤规范化诊治的完善和推广，TBI患者的预后有所改善。尽管如此，目前国际上仍旧缺乏公认有效的治疗创伤性脑损伤的药物或方法，尤其是颅脑创伤后血管修复方面，其难点之一就在于，药物难以持续稳定地透过血脑屏障，到达损伤部位发挥作用。

TBI后由于血脑屏障的破坏，其通透性增强有助于药物递送入脑，但随着血脑屏障功能的恢复，在TBI亚急性期以及随后漫长的康复期，药物都难以到达损伤部位发挥疗效。纳米颗粒有望解决这个问题。在过去的几十年里，纳米技术的迅速发展已经开始用于生物和医学应用。在给药领域，纳米给药系统由于具有许多无可比拟的优势，已经开始显示出巨大的潜力。这些优点包括但不限于减少副作用、延长血液循环、提高药物稳定性、生物利用度和靶向效率。因此以纳米颗粒为载体，搭载治疗药物，或能成为创伤性脑损伤后药物治疗的有效方案。

目前临床常见的神经系统给药方式有很多种，相对于采取侵入性方法如脑立体定位注射、鞘内注射等，外周给药技术要求不高，损伤小，更加安全，但也存在给药时药物分布广泛，难以在特定部位达到有效治疗浓度等问题。在设计纳米治疗药物时，加入靶向识别物质，从而使纳米颗粒具备高度靶向识别脑损伤部位的能力，就能以相对安全的外周给药方式，实现创伤性脑损伤后的精准靶向治疗。

随着纳米技术的发展和功能性纳米颗粒的开发，血小板因其独特的生理特性受到泛关注。它在人体血液中存量丰富，能够对血管损伤部位迅速响应，靶向人体感染病灶并与肿瘤转移和免疫治疗密切相关，是一种性能优异的潜在药物载体，其表面的糖蛋白可产生免疫调节、生物黏附以及靶向识别功能，同时膜表面的大量伯胺基团，可用于修饰性基团或配体的化学连接。

在促进血管生成方面，COA-C1是由德岛文理大学香川药学部合成的新型化合物，是具有促进血管生成作用的小分子化合物，其促进血管生成作用可总结为介导血管内皮细胞的S1P1受体促进血管生成以及在NHDF等周边细胞中促进VEGF分泌。它以从微生物中分离出的具有抗病毒活性的核酸衍生物0xetanocin为基础骨架，将其中的氧杂环丁烷环（C-CC-0的环醚）替换为环丁烷环（Carbo 0xethane）并在腺嘌呤碱基上引入了C1，在细胞模型及动物模型上均验证了其血管生成活性。

本申请涉及生物医学领域，公开了一种可靶向脑损伤部位用于创伤性脑损伤治疗的纳米颗粒制备方法和用途，所述纳米颗粒为BCA@GP；制备方法包括以下步骤：BSA（牛血清白蛋白）活化；BSA@COA的合成；BSA@COA-CaP合成；糖脂DPG的合成；葡萄糖修饰血小板；BCA@GP的制备。本申请方法制备的纳米颗粒，偶联葡萄糖的血小板能够迅速靶向受损区域，发挥止血凝血功能，破碎后释放出大量Ca²⁺，放大凝血过程中的级联反应，与血小板协同发挥快速止血功能，负载的COA-C1在损伤期间能够促进血管生成，发挥神经保护作用，同时丰富的Ca²⁺流入内皮细胞也能促进内皮细胞迁移、粘附、增殖和血管生成。

综上所述，本申请具有以下有益效果：

● 制备了体积小（粒径约为70nm），可以穿过血脑屏障的纳米颗粒，偶联葡萄糖的血小板能够迅速靶向受损区域，发挥止血凝血功能。

● 血小板破碎后释放出CaP，由于损伤部位的微酸环境，CaP释放出大量Ca²⁺，放大凝血过程中的级联反应，与血小板协同发挥快速止血功能。

● 负载的COA-C1在损伤期间能够促进血管生成，发挥神经保护作用，同时丰富的Ca²⁺流入内皮细胞也能促进内皮细胞迁移、粘附、增殖和血管生成。

本发明BCA@GP的合成示意图

纳米颗粒（BSA@COA、BSA@COA-CaP、BCA@GP）的粒径分布结果

纳米颗粒（BSA@COA、BSA@COA-CaP、BCA@GP）的电位值结果

纳米颗粒（BSA@COA、BSA@C0A-CaP、BCA@GP）的紫外-可见吸光度结果

BCA@GP的载药量和包封率

载药粒子48h药物释放曲线，可见BCA@GP纳米颗粒48h可以累积释放约70%的药物

BCA@GP纳米颗粒的电镜图，透射结果显示BCA@GP复合纳米颗粒的形貌为球状，尺寸在60-70nm，与粒径测量结果一致

BCA@GP纳米颗粒的元素映射图，可见矿化的Ca、P元素均匀的分散在纳米颗粒外壳上，表明成功在纳米颗粒表面矿化了一层CaP