房颤导致约20%-30%的缺血性卒中病例，且这类卒中通常比其他病因引发的卒中致残率更高。直接口服抗凝药（DOACs）在房颤相关缺血性卒中后的长期二级预防中疗效显著，与维生素K拮抗剂相比，其颅内出血风险可降低约50%。然而，房颤患者急性缺血性卒中后启动抗凝治疗的最佳时机仍是临床难题——关键性DOAC试验曾将近期发生急性缺血性卒中（即7-30天内）的患者排除在外。虽然早期使用DOAC可能降低心源性栓塞导致的早期卒中复发风险，但必须权衡急性梗死区出血性转化的风险，严重出血可能恶化临床结局。近期一项包含观察性和随机研究的汇总数据Meta分析提示早期DOAC治疗可能安全，但这些数据存在潜在偏倚和混杂因素限制。

最近四项随机对照试验为早期抗凝的安全性与有效性提供了新证据。TIMING和OPTIMAS试验显示，对于房颤伴缺血性卒中患者，早期（4天内）启动抗凝在复合结局（包括缺血性卒中、症状性颅内出血或死亡等）方面不劣于延迟治疗（5-10天或7-14天）。ELAN试验表明，根据梗死面积分层的早期DOAC治疗组主要结局事件（包括卒中复发、系统性栓塞等）发生率数值上更低。START试验采用适应性设计评估四种不同给药时机。但这些试验均未能单独确证早期DOAC治疗能否在不增加出血风险的前提下有效降低早期卒中复发风险。

为此，来自英国的David J Werring等在Lancet上公布了前瞻性个体患者数据Meta分析（CATALYST项目），旨在明确早期DOAC抗凝是否能降低缺血性卒中复发率且不增加症状性脑出血风险。该协作组于2022年8月启动，在试验结果揭盲前即制定研究方案。主要终点是评估发病4天内启动DOAC相比5天及之后给药，能否更有效降低30天复合结局（卒中复发、症状性脑出血或未分类卒中）风险。次要目标包括评估90天内各结局组分差异，以及临床重要亚组（如卒中严重程度）的治疗异质性。

在这项系统评价与荟萃分析中，我们检索了PubMed、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）和Embase数据库，收集自建库至2025年3月16日发表的随机对照试验。纳入标准包括：预注册的随机临床试验、以临床结局为研究终点、研究对象为急性缺血性卒中合并房颤患者，且比较了早期（≤4天）与延迟（≥5天）启动标准剂量DOAC的疗效差异。主要结局为随机分组后30天内复合终点事件（包括缺血性卒中复发、症状性颅内出血或未分类卒中）。次要结局包括30天及90天内各单项结局组分。我们采用单阶段个体患者数据荟萃分析，通过广义线性混合效应模型（校正试验间异质性）计算治疗效应的比值比（OR）及95%置信区间。本研究已在PROSPERO平台注册（CRD42024522634）。

共纳入四项合格试验：TIMING（NCT02961348）、ELAN（NCT03148457）、OPTIMAS（NCT03759938）和START（NCT03021928）。排除拒绝数据共享或未按≤4天/≥5天分组标准的受试者后，最终分析包含5441例患者（平均年龄77.7岁[SD 10.0]，女性2472例[45.4%]，美国国立卫生研究院卒中量表评分中位数5[IQR 3-10]）。5429例患者获得主要结局数据。

早期DOAC组（2683例）主要结局发生率为2.1%（57例），延迟组（2746例）为3.0%（83例）（OR 0.70，95% CI 0.50–0.98，p=0.039）。早期治疗可降低缺血性卒中复发风险（1.7% vs 2.6%，OR 0.66，0.45–0.96，p=0.029），且未增加症状性颅内出血风险（0.4% vs 0.4%，OR 1.02，0.43–2.46，p=0.96）。

最终作者认为，对于急性缺血性卒中合并房颤患者，早期（4天内）启动DOAC治疗可降低30天内复合结局（卒中复发、症状性颅内出血或未分类卒中）风险。这一结论支持临床实践中早期启用DOAC。

其他重要数据：早期DOAC vs 延迟DOAC，基线NIHSS评分11-15分 12.7% vs 11.1，NIHSS评分>=16分 12.6% vs 12.3%，取栓11.6% vs 12.1%，既往抗凝32.4% vs 32.9%，中位给药时间3.0天（IQR 2.1-3.7）vs 7.2天（IQR 5.8-8.4）；ELAN试验 379例 vs 375例（译者注：该研究共2013例患者，该meta分析仅纳入其中的754例，是因为该meta分析仅纳入了ELAN中型卒中患者），OPTIMAS试验 1814例 vs 1807例（译者注：该研究共纳入了3648例），START试验 49例 vs 131例（译者注：该meta分析仅纳入了START的轻-中度卒中），TIMING试验 449例 vs 437例。90天主要复合结局 3.1% vs 3.51%（P=0.40）

亚组分析：

作者分析，30天复合结局显示组间差异，而90天复合结局未显示显著组间差异，可能与以下机制有关：DOAC的预防效应在卒中急性期（2周内）最为显著，可抑制心源性栓塞的高凝状态。随着时间推移，两组均接受有效二级预防，非心源性卒中机制（如动脉粥样硬化血栓形成）可能稀释治疗效果。该meta分析的一个重要局限性：未纳入极重度卒中（NIHSS>20仅占4.6%），排除大面积出血转化（PH2型）患者，ELAN和START试验部分患者因分层设计未被纳入。总之，除特殊禁忌外，急性缺血性卒中合并房颤患者应尽早（≤4天）启动DOAC治疗，以降低30天内卒中复发风险且不增加出血转化风险。这一结论适用于轻中度卒中患者，但对特殊高危人群的适用性需进一步研究验证。

Lancet

. 2025 Jul 5;406(10498):43-51. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00439-8. Epub 2025 Jun 23.

Collaboration on the optimal timing of anticoagulation after ischaemic stroke and atrial fibrillation: a systematic review and prospective individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials (CATALYST)