2025年09月01日发布 | 344阅读

【曙光夜讯】原发性高级别胶质瘤患者接受新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12治疗的临床研究

首都医科大学三博脑科医院

首都医科大学三博脑科医院

张宏伟

首都医科大学北京三博脑科医院

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高级别胶质瘤(HGG)是一种恶性程度极高的脑肿瘤,是成人中最常见、侵袭性最强的原发性脑肿瘤。其特点为生长迅速、易复发,对手术、放疗和化疗等传统疗法反应不佳。近年来,免疫治疗在HGG患者中显示出良好效果,溶瘤病毒正是其中的一个重要方向。

新型溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12是由人5型腺病毒(Ad5)改造而来的目前最理想的溶瘤病毒,Ad-TD具有三个缺失的基因(E1A-CR2,E1B-19K和E3-gp19K),并保留了E3B基因以确保肿瘤细胞中的高复制率。通过删除E1A-CR2,使得病毒仅在肿瘤细胞中复制,增强靶向性,降低对正常细胞的毒性。删除E1B-19K,加快感染的肿瘤细胞凋亡,增强杀伤肿瘤细胞的能力。删除E3-gp19K,有利于细胞内的肿瘤特异性抗原呈递,增强抗肿瘤的效果。此外,Ad-TD中引入非分泌性IL-12,可维持血液中IL-12适当水平,使IL-12全身抗肿瘤效果更强,同时也避免了血液中高浓度IL-12的副作用。改造后的溶瘤腺病毒靶向性更强、溶瘤更有效,也更安全。

此前,Ad-TD-nsIL12已在复发高级别胶质瘤(rHGG)和儿童弥漫性内生型脑桥胶质瘤(DIPG)中开展临床探索,结果显示其最大耐受剂量下无严重病毒相关不良事件,可诱导局部及系统性抗肿瘤免疫反应,部分患者实现肿瘤缓解,中位生存期较传统治疗显著延长。

基于上述研究积累,本次由北京锤特生物科技有限公司发起、首都医科大学附属三博脑科医院开展的临床试验,或为Ad-TD-nsIL12首次应用于未经任何抗肿瘤治疗的新诊断成人原发性HGG患者,且首次聚焦非功能区、功能区、丘脑等不同病灶位置的治疗差异,填补该病毒在“原发成人HGG不同病灶部位”治疗有效性研究的空白。



拓展阅读

【中国声音】Nature 子刊丨张宏伟教授团队发表溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12治疗复发高级别胶质瘤的临床试验结果

【中国声音】张宏伟教授团队发表溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12治疗儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的临床试验结果




研究介绍

适应症:原发性高级别胶质瘤

治疗手段:新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12

研究目的:评价新型溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12在治疗丘脑非功能区、功能区及原发性高级别胶质瘤(HGG)患者中的有效性。

研究设计:单组分配、开放标签

研究实施时间(估计):从2025-02-12至2028-08-30

招募人数(估计):40人

本研究(NCT07126990)由北京锤特生物科技有限公司发起。



参研机构


● 首都医科大学附属三博脑科医院-北京



入组标准

1.年龄18~80岁(包含临界值),性别不限;

2.符合世界卫生组织(WHO)2021年版《中枢神经系统肿瘤分类》标准的胶质瘤患者,且未接受过任何抗肿瘤治疗;

3.病变位于非功能区(试验1)/病变位于功能区及丘脑(试验2);

4.具有颅内可测量靶病灶(参考iRANO标准);

5.Karnofsky功能状态评分(KPS)≥60分;

6.预期生存期≥3个月;

7.器官功能良好;

8.具有生育能力的受试者及其性活跃的伴侣,在治疗期间及末次给药后6个月内,必须愿意采用医学认可的有效的避孕方法(如双重屏障避孕法),并且男性同意在研究期间不捐精;

9.具有生育能力的女性,必须在首次给药前7天内血妊娠试验结果为阴性,并愿意在研究期间接受额外的妊娠检测。具有生育能力的女性是指未接受过手术绝育(如双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或全子宫切除)或未处于绝经后的女性;绝经定义为45岁及以上女性停经12个月以上,且排除其他导致闭经的原因。此外,对于50岁以下的女性,血清促卵泡激素(FSH)水平必须处于绝经范围内方可确认为绝经。



排除标准

1.既往接受过任何抗肿瘤治疗(针对本次观察的肿瘤);

2.在首次给药前4周内接受过重大器官手术(不包括穿刺活检)或严重外伤,或研究期间需要接受择期手术;

3.已知或怀疑对研究药物的活性成分、辅料或造影剂过敏;

4.有器官移植史或研究期间计划进行器官移植;

5.有活动性感染或不可控感染,需接受静脉全身治疗,或在筛选期和首次给药前出现不明原因发热>38.5°C;

6.有严重的凝血功能障碍或其他明显的出血风险证据;有胃肠道出血史;过去6个月内发生过任何其他≥CTCAE 2级的出血事件;

7.在首次给药前14天内接受过全身性糖皮质激素药物(>10mg/天泼尼松或等效剂量)或其他免疫抑制剂的受试者;以下情况除外:局部用药、眼部、关节腔内、鼻腔内和吸入性糖皮质激素;短期预防性使用糖皮质激素(例如,预防造影剂过敏);

8.既往抗肿瘤治疗的不良反应未恢复至CTCAE 5.0标准≤1级(研究者判断无安全性风险的情况除外,如脱发、2级周围神经毒性等);

9.有免疫缺陷病史,包括HIV抗体检测阳性;

10.有活动性乙型肝炎(HBsAg阳性且HBV-DNA>500IU/mL,或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/mL时]);有活动性丙型肝炎(HCV抗体阳性且HCV-RNA检测下限>研究中心检测下限);梅毒螺旋体抗体阳性;

11.经研究者判定为控制不佳的高血压(在标准治疗下仍未能控制的高血压:收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg);

12.有严重心血管疾病史,例如:需要临床干预的室性心律失常;QTc间期>480ms;在首次给药前6个月内发生过急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他III级或以上的心血管事件;纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级,或左心室射血分数(LVEF)<50%;

13.在过去3年内患有其他未治愈的恶性肿瘤,或同期患有其他恶性肿瘤,但临床认为可治愈的原位癌除外(如宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌);

14.有活动性或既往有复发可能的自身免疫性疾病(包括但不限于:系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血管炎等),临床稳定的自身免疫性甲状腺炎除外;

15.在首次给药前4周内接种过减毒活疫苗或重组疫苗,或在首次给药前2周内接种过灭活疫苗;

16.既往接受过免疫治疗,并出现免疫相关不良事件(irAE)等级评定≥3级;

17.有两个或以上颅内病灶,或有颅外转移;

18.有脑干、小脑、后颅窝或脊髓的肿瘤病灶,或软脑膜病变;

19.弥漫性室管膜下或蛛网膜下腔病变;

20.有脑炎、多发性硬化等中枢神经系统感染病史;

21.有脑疝综合征;

22.有已知酒精或药物依赖史;

23.有精神疾病或依从性差;

24.妊娠期或哺乳期女性;

25.研究者认为受试者存在其他严重的全身性疾病或其他不适合参加本临床研究的理由。

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主要研究者简介


张宏伟 教授

首都医科大学三博脑科医院

● 神经外科主任医师、教授、博士研究生导师

● 首都医科大学三博脑科医院副院长

● 首都医科大学第十一临床医学院副院长

● 首都医科大学三博脑科医院神经外科主任

● 首都医科大学三博脑科医院神经外科教研室 主任

● 首都医科大学垂体瘤临床诊疗与研究中心副主任

● 中国医师协会神经外科医师分会微侵袭神经外科专家委员会委员

● 中国垂体瘤协作组专家委员会委员

● 北京医学会神外分会第八届委员会委员

● 《中国微侵袭神经外科》杂志第六届编辑委员会编委

● 《临床神经外科》杂志编委

● 《中华外科杂志》第十二届、十三届编辑委员会通讯编委

● 《中国脑科疾病与康复》杂志第一届编辑委员会编委

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