【曙光夜讯】药物治疗轻度阿尔兹海默症的临床研究

阿尔茨海默症（AD）作为老年人群中最常见的神经退行性疾病，以进行性认知功能衰退、记忆丧失及神经行为症状为核心特征，随着病情进展，患者逐渐丧失独立生活能力，给家庭与社会带来沉重照护负担。目前，AD治疗以改善症状的药物为主，虽能延缓部分认知下降进程，但无法从病理机制层面干预疾病发展，且传统给药方式难以高效突破血脑屏障，临床亟需兼具创新性与靶向性的新型治疗方案。

基因治疗为AD干预提供了新方向，其中重组腺病毒载体因靶向性强、可高效递送治疗基因的特点，成为研究热点。鼻喷型重组腺病毒药物JWK003采用鼻腔给药途径，不仅操作便捷，还能通过鼻黏膜通路直接作用于中枢神经系统，有望提升药物在脑内的递送效率。然而，该药物在轻度AD患者中的安全性、耐受性及生物活性尚未经系统临床验证，其临床应用潜力需进一步探索。

为评估这一创新药物的临床价值，四川大学华西医院陈蕾教授、魏霞蔚教授团队发起本临床试验，通过规范的临床观察与检测，旨在明确JWK003的安全性与生物活性，为阿尔茨海默症的基因治疗探索新路径，为后续临床方案优化提供科学依据。

研究介绍

适应症：阿尔兹海默症

治疗药物：鼻喷型重组腺病毒药物JWK003

研究目的：评估体内腺相关病毒（AAV）介导的JWK003递送对轻度阿尔兹海默症患者的安全性、耐受性和生物活性。

研究设计：单臂、干预性研究

征募观察对象时间：从2025-08-04至2025-12-31

本研究（ChiCTR2500107112）由四川大学华西医院陈蕾教授、魏霞蔚教授团队（PI）发起，目前已获得四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准。

参研机构

● 四川大学华西医院-四川

入组标准

1.筛选访问时年龄>50岁的男性和女性；

2.符合2018年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）提出的AD诊断标准且病程6个月以上轻度AD患者：（1）具有Aβ沉积生物标志物证据（异常淀粉样蛋白沉积的PET或低脑脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40比值）和tau标志物（CSF或PET）；（2）阿尔茨海默临床综合征：有单个或多个认知域的认知障碍，可以是以记忆障碍为主的典型改变，也可以表现为变异型的认知功能障碍综合征；（3）神经行为症状（neurobehavioral symptoms）：表现为情绪或行为障碍的症状，例如焦虑、抑郁和淡漠等；

3.符合APOE基因型为APOE E3/E3，E3/E4或E4/E4；

4.筛选时0.5分<=临床痴呆评定量表（CDR-GS）<=1分；

5.在随机分组前12个月内，简易精神状态检查得分为11-26分（11分<=大学<=26分、11分<=中学<=24分、11分<=小学<=23分）之间，在筛选访问时进行的脑部CT或MRI，与疑似阿尔茨海默氏病的诊断相符；

6.筛查访视的体格检查、实验室数据和心电图结果必须正常或异常发现必须判断为无临床意义；

7.汉密尔顿抑郁量表在17项量表上的得分<=12，并且在过去2年内没有重度抑郁发作史；

8.没有明显的神经或医学异常禁忌手术、MRI/PET成像或参与研究；

9.能够行走，至少需要借助辅助器具；

10.视力和听力足以符合测试要求；

11.知情同意书必须由以下双方签署：有能力且自愿的受试者，以及参与者确定的代理人，或合法授权的医疗保健授权书，或家庭成员；

12.能够遵循本本研究的要求，包括相关的临床检查等。

排除标准

1.存在额颞叶变性、血管性痴呆（危险因素相关性轻度血管性认知障碍除外）、正常压力性脑积水以及其他疾病（如颅脑损伤或手术、感染、免疫、肿瘤、中毒和代谢性疾病等）引起的认知功能障碍等；

2.存在重要器官（心、肺、肝、肾等）功能严重不全：如严重心血管疾病（3个月内因心肌梗死住院或心脏手术、充血性心力衰竭或心肌梗死、严重不稳定心律失常、肥厚性心肌病、严重主动脉狭窄、动脉瘤等）、严重肺部疾病（重症肺炎、呼吸功能衰竭等）、肝功能不全（转氨酶超过正常值上限3倍以上）、肾功能不全（肌酐、尿素氮超过正常值上限1.5倍以上）、总胆红素和/或直接胆红素>1.5mg/dL，血红蛋白<9mg/dL、HBV或HCV血清学阳性；中性粒细胞绝对计数<1，500个细胞/mm³且血小板计数<100，000/mm³等，经研究者判断不适宜参与本次临床试验；

3.存在或既往患有帕金森病或精神类疾病，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁或焦虑等；

4.脑积水、中风、占位性病变、脑部感染或任何其他具有临床意义的中枢神经系统疾病的CT扫描或MRI证据；

5.过去一年内或正在使用针对Aβ淀粉样蛋白沉积的药物，如：Leqembi等；

6.正在接受治疗、在过去6个月内完成治疗或仍有活动性疾病证据的患有血液恶性肿瘤或实体瘤的患者；

7.当前药物或酒精依赖，包括尼古丁成瘾（吸烟者）；

8.接受免疫抑制剂三环类抗抑郁药抗凝剂或化疗药物的受试者；

9.患有急性鼻窦炎、急性鼻炎，或慢性鼻窦炎、慢性鼻炎伴有急性发作期症状的受试者；

10.鼻腔内肉芽肿、鼻中隔偏曲、鼻息肉等经临床医生判断可能影响药物给药的鼻腔内异常情况；

11.接收治疗前接受过任何鼻内药物治疗或鼻外科治疗；

12.控制或管理不善的高血压；

13.筛选前或筛选期间30天内有临床意义的全身性疾病或严重感染；

14.在第1次筛选访视前至少4周内使用剂量不稳定的慢性病药物，或在第1次筛选访视前至少8周内使用剂量不稳定的AD药物；

15.研究参与者在本试验入组前3个月内或者目前正在参与其它临床试验，有接受过任何种类基因转移产品史的受试者；

16.使用调查员认为可能导致认知障碍、使参与者面临更高的不良事件（AE）风险或损害参与者执行认知测试或完成研究程序的能力的任何药物；

17.研究程序的禁忌症。

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主要研究者介绍

陈蕾教授

四川大学华西医院

● 四川大学华西医院副院长，神经内科主任医师、教授，博士生导师，高原健康联合研究所所长。

● 擅长癫痫，偏头痛，重症肌无力，认知功能障碍及围产期神经疾病诊治。

● 共发表学术论文百余篇，第一作者及通讯作者论文50余篇被SCI收录，主持纵向基金20余项（包括国自然4项，国家科技部重大项目1项），主编全球首部《女性癫痫》（第一和第二版）和《围产期神经疾病》专著，参编全国癫痫临床诊疗指南3部和国家规划教材3部、主译国际知名专著《癫痫磁共振成像》、副主译《Wyllie癫痫治疗学》，授权国家发明专利3项，获得软件著作权5项。

● 先后以第一完成人获得四川省杰出青年科学技术创新奖、四川大学科学技术奖励自然科学奖二等奖、四川省科技进步三等奖、四川省医学科技进步一等奖（青年奖）、美国医学研究联盟“AFMR Henry Christian”国际学术奖和美国神经科学会“AAN International scholarship award”国际学术奖（唯一华人），被评为“四川省卫生健康委学术技术带头人”“四川省海外高层次留学人才”“四川省杰出青年科技人才”“成都市优秀女性人才”“四川大学优秀青年学者”“华西青年榜样”。

魏霞蔚教授

四川大学华西医院

● 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研究员、博士生导师，兼任国家老年医学临床研究中心副主任。

● 2006-2010年获得浙江大学药物制剂学士学位、2010-2015年获得四川大学华西药学院博士学位，2016-2017年任东京大学访问学者。

● 研究方向聚焦肿瘤疫苗开发、抗衰老药物筛选与转化、线粒体免疫调控三大领域，在新冠病毒变异株免疫逃逸机制解析、广谱新冠疫苗研发、肿瘤丝氨酸代谢调控等方面取得突破性成果。

● 2022年获评"四川大学学术新人奖"

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