本文源自公众号：神经病学思辨

神经肌肉接头（NMJ）是运动神经末梢和肌纤维之间的化学突触。许多蛋白质对神经肌肉连接（NMJ）的形成、维持和激活至关重要，包括乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性激酶（MuSK）、低密度脂蛋白4（LRP4）和聚集蛋白。NMJ的疾病是由这些成分中的一种或多种失效引起的，骨骼肌无力是其标志性的临床特征。

NMJ疾病可能是后天性或遗传性的。获得性原因包括自身免疫性重症肌无力（MG）、兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）和毒素（如肉毒中毒）。先天性肌无力综合征是一组遗传性疾病，由于NMJ成分的突变引起。尽管这些病变局限于NMJ，但其表现方式各不相同（异质性）。通常是通过临床、血清学、药理学和电生理学评估相结合来实现。虽然在某些情况下诊断可能相当简单，但如与其他神经系统疾病发生重叠可能会使诊断变得更具有挑战性。特别是在纯眼部症状和血清学指标阴性的患者中，如果过度依赖血清学检测和仅凭孤立的电生理评估可能会导致误诊。本文概述了NMJ疾病，讨论了关键鉴别诊断中要注意区别的“相似者”，并提醒注意NMJ障碍可能出现的非典型表现（变色龙）。

一，常见的神经肌肉接头障碍性疾病概述

重症肌无力（MG）

MG是典型的神经肌肉连接突触后障碍，其特征是波动性骨骼肌无力。它是最常见的NMJ疾病，大约是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的四倍。它是由针对突触后NMJ成分的自身抗体引起的。对于每一位没有感觉症状的乏力患者，接诊时都应该考虑是否为MG或肌无力综合征。

疲劳史通常对MG的诊断不是特异性的；因任何原因导致虚弱的许多患者在一天里边都会报告疲乏无力感。波动性乏力、疲劳症状的存在表明MG可能。上眼睑下垂通常是不对称的，是MG最常见的症状，发生在50%-70%的患者身上。50%的纯眼部MG患者在发病后2年内会出现全身症状；大约15%的人长期保持纯眼部病变特征。眼部特征虽然早期突出，但随着时间的推移可能会逐渐消失或变得对称。大多数MG患者眼部、延髓、四肢或呼吸肌疲劳无力。眼面部和颈部肌肉无力是常见的，应该经常进行评估。

对于眼部疼痛、眼球突出、瞳孔受累和视神经功能障碍是远离MG诊断的信号。而全身症状，波动性肌无力，明显的肌肉萎缩和明显的肢体不对称是危险信号。深反射在MG中通常是正常的，但在LEMS和一些先天性肌无力综合征亚型中通常缺失或减少

MG的血清学评估包括检测AChR抗体，这些抗体存在于大约85%的全身性病例和50%的眼部病例中。MuSK 抗体存在于5%-10%的病例中，应在所有 AChR 血清阴性患者中进行测试。AChR和MUSK抗体很少在同一患者中共存。与AChR-MG患者相比，MuSK-MG患者通常有更多的轴性肌和呼吸肌无力，更少的眼部表现，更少的无力波动，对吡啶斯的明的反应更少，并且可能有早期病情恶化。抗LRP4和抗聚集蛋白抗体不常见，可能单独出现或与AChR或MuSK抗体联合出现。大约10%的MG患者血清学抗体检测阴性，其中一些患者对聚类的乙酰胆碱受体（clustered AChR）仅在基于细胞的检测中可识别。其他“血清阴性MG”患者也具有类似肌无力的症状。胸腺CT或MRI成像是MG患者诊断工作中的重要一步。胸腺瘤存在于10%-20%的病例中，在30-50岁的人群中更为常见，而胸腺增生通常发生在年轻患者中。

药理学试验使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，如腾喜龙（Tensilon）、新斯的明和吡啶斯的明，以证明肌肉无力的暂时改善。由于可用性有限和潜在的严重心脏并发症，Tensilon现在的使用不太广泛。吡啶斯的明通常作为MG的治疗试验；需要注意的是，有些类似MG表现的其他疾病患者可能会报告在吡啶斯的明治疗后主观上有所改善，而一些MG患者却可以没有反应，这种现象常会导致对吡啶斯的明的评估出现假阳性和阴性反应。患有MuSK-MG和一些先天性肌无力亚型的患者实际上可能会因吡啶斯的明的应用而恶化。

兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）

LEMS是一种突触前NMJ疾病。它是由针对突触前末端P/Q型电压门控钙通道（VGCC）的致病性自身抗体引起的。超过90%的LEMS患者有抗VGCC抗体。大约一半的LEMS患者患有相关的小细胞肺癌，因此这种情况需要对恶性肿瘤进行彻底的、有时是重复的调查。LEMS的临床特征是下肢近端无力、自主神经症状和反射无力。近端腿部无力导致步态蹒跚是LEMS的特征，通常会导致肌病或腰椎管狭窄的初步误诊。腿部疲劳和行走困难可能会被误认为是锥体外系疾病。与重症肌无力不同，LEMS患者在没有全身性肌无力的情况下不会出现眼外或延髓无力。

LEMS患者常见自主症状包括口干、便秘和勃起功能障碍。一个典型特征是运动易化表现：在10秒钟的肌肉运动后，乏力状态得以短暂改善或缺失/减弱的反射再次出现。几乎所有 LEMS 患者在低频 (2-5 Hz) 重复神经刺激下都表现出减弱 (参见电生理评估部分), 因此在电生理学方面经常被误诊为血清阴性的MG。

毒素性神经肌肉接头障碍

大量天然存在的毒素可导致NMJ功能障碍。最著名的是肉毒杆菌产生的肉毒杆菌神经毒素。肉毒杆菌神经毒素切割SNARE蛋白（突触融合蛋白‌），通过阻止前突触囊泡的释放来可逆地阻断NMJ。使用肉毒杆菌神经毒素治疗可导致局部或全身性乏力，其作用可持续数周至数月。

肉毒中毒的典型临床特征是下运动神经元性弛缓性瘫痪，伴上睑下垂和复视、延髓功能障碍、肢体和呼吸肌无力、瞳孔受累和口干等突出的自主神经症状，发病迅速，无感觉障碍或感觉改变。

NMJ 功能障碍的其他毒性原因包括蛇毒 (β-银环蛇毒素)、黑寡妇蜘蛛咬伤(α- 拉托罗毒素)、蜱麻痹和有机磷酸中毒。还有多种药物可能引起NMJ功能障碍，包括氨基糖苷、大环内酯、β- 受体阻滞剂和硫酸镁盐。用于癌症的免疫检查点抑制剂治疗可能导致新发性 MG 或加剧先前存在的疾病，并可能发生病理性的肌炎、心肌炎、MG (三M综合征)。过量使用吡啶斯的明(>450-600 mg /天)可能会加剧肌肉无力并引起胆碱能危象。

先天性肌无力综合征（CMS）

CMS 是一个由30多种遗传疾病组成的异质性群体，这些疾病是由影响NMJ成分的突变引起的。取决于受影响的基因，CMS的乏力和其他临床特征范围广泛。在具有相同基因突变的人之间也可能有所不同。相关特征可能包括肌肉萎缩、面部畸形、脊柱侧凸、肢体畸形（关节挛缩），很少有癫痫和认知障碍。发病年龄不仅是小儿，越来越多的成年人被诊断为CMS。对于血清阴性 MG 患者，如重复性神经刺激或单纤维肌电图异常，而对免疫治疗产生无反应，应特别考虑CMS诊断。在未确诊的肌病中考虑CMS也很有用的，特别是那些先天发病的肌病，这些肌病可能与CMS有重叠的特征，如进食困难，面部无力，呼吸肌无力，反射减弱或消失。电生理学可为特定类型的CMS提供重要线索。诊断需通过基因检测得到证实。CMS的治疗选择包括吡啶斯的明、3,4 - 二氨基吡啶（阿米吡啶）、沙丁胺醇、麻黄碱和氟西汀，具体取决于基因型。

二，NMJ障碍的电生理评估概述

神经传导检测、肌电图、重复神经刺激和单纤维肌电图的电生理评估对于诊断NMJ疾病和鉴别诊断非常重要。重复性神经刺激包括向周围神经传递5-10个超最大刺激序列，并记录来自各受评估肌肉的复合肌肉动作电位 (CMAP)进行分析。低频神经刺激通常在静息状态下以 2-5 赫兹的频率进行。在测试肌肉运动60秒后重复进行神经刺激，可使敏感性提高约10%。在NMJ疾病中，低频重复神经刺激会导致第一和第四刺激之间的振幅和/或面积逐渐下降（即减小），减量降低≥10% 被认为是异常。重复性神经刺激的灵敏度在广义肌肉组织中约为 60%-70%,在眼部MG中较低；其在LEMS中的灵敏度约为97%。不存在递减的肌无力并不排除MG，技术错误很常见，其表现需要经验和谨慎分析。突触前疾病特有的电生理学发现是：

1. 静息时CMAP振幅普遍降低 < 正常下限的 50%。

2. 5-10 秒运动后CMAP振幅增加≥100%。

3. 20-50 赫兹高频重复神经刺激后CMAP振幅增加≥100%。由于刺激频率高非常不舒服，且由于 10 秒运动测试的高敏感性，故很少需要这一测试。

单纤维肌电图记录同一运动单位相邻两条肌纤维在重复兴奋过程中的动作电位。分析这两个肌纤维动作电位之间的时间间隔变化，这种差异称为颤抖（Jitter）值。在患有严重 NMJ 功能障碍的人群中，存在突触传递障碍，“颤抖”会因为NMJ传输减少而增加。单纤维肌电图可以通过肌肉自主活动或电针刺激来实现。

这是一项技术要求很高的检查，最好在专业中心进行。单纤维肌电图是检测NMJ功能障碍最敏感的技术，但不具特异性。因为异常Jitter不能区分突触前和突触后NMJ疾病。此外，Jitter可能出现在许多神经疾病和肌病中。鉴于其高灵敏度和低特异性，单纤维肌电图在排除NMJ疾病方面最有帮助；肌肉无力患者单纤维肌电图的Jitter正常可有效地排除NMJ疾病。

三，神经肌肉接头障碍性疾病诊断中注意相仿的疾病的鉴别

腱膜性上睑下垂(aponeurotic ptosis) 和其他退行性疾病，

腱膜性上睑下垂是获得性上睑下垂最常见的原因。它是由于提肌腱膜从上睑板裂开引起，可能是单侧或双侧的。也被称为老年性或退行性上睑下垂。风险因素包括年龄较大、眼睑创伤、手术和隐形眼镜使用。由于Müller肌疲劳，这类患者有时与MG眼睑下垂类似，可能会在晚间报告上睑下垂加剧。腱膜性上睑下垂的主要特征是上眼睑皮肤折痕增加，俯视时边缘到折痕的距离增加，俯视时上睑下垂持续存在，尽管上睑下垂，但上睑提肌活动良好（去除额肌功能上睑缘从向上注视到向下注视时的距离=5-8 mm为正常，）（图1）。

图一，测量睑裂，睑缘反射距离，提上睑肌功能测量用于客观评估睑下垂情况。

第一行，正前方平直注视的眼位，左上眼睑下垂。

第二行：向下看时左上眼睑下垂持续存在，与左腱膜性上睑下垂病变一致。

相关眼睑测量：

A=上睑缘到角膜反光点的距离（睑缘反射，marginal reflex distance）正常距离为4-5 mm。

B=睑裂高度。

C=上睑缘到折痕距离（MCD），反应提上睑肌功能，通常在下视时测量。这在腱膜性上睑下垂中有所增加。患者向下看 45°角时，从上睑折痕到上睑缘的距离。大于10mm提示良好。腱膜缺损特征性地表现为上眼睑折痕高或缺失的。并非所有人都能看到折痕。

“松眼综合征” (sagging eye syndrome)，在老年人中有一种越来越被认可的疾病，常为急性发作且无痛。会导致斜视，间歇性复视，是由于支持性结缔组织退化导致外直肌向内侧下移位，从而导致内斜视和垂直错位而发生的。患者在远视时（如开车或看电视时）出现间歇性或进行性复视，但在近视时没有。由于退行性改变累及眼睑和提肌肌腱，并可能伴有腱膜性上睑下垂。

重眼综合征（Heavy eye syndrome）是一种发生在高度近视患者身上的相关疾病，表现为缓慢进行的复视和融合范围缩小。发生年龄较早，通常在30多岁和40多岁；其斜视往往比松眼综合征所见斜视更大，常伴有单眼运动受限 (图21.31)；并且该病患者通常不会出现许多松眼综合征患者所见的上睑下垂 (见上文)。由于单眼运动受限，重眼综合征患者更有可能会被认为患有眼球运动神经麻痹，从而需要进行神经影像学检查。在冠状位MRI序列上，可以看到拉伸的结缔组织条带，同时外侧直肌紧贴眼球并向下移位，这与松眼综合征外侧直肌向下移位并远离眼球的表现相反。重眼综合征通常通过手术治疗。

眼睑松弛综合征（Floppy eyelid syndrome）的特征是上眼睑松弛，导致眼皮容易翻动，眼睑闭合也会受到影响，睡觉时眼睑不能闭合，视网膜上的感光细胞得不到休息。可能影响昼夜节律。且与阻塞性睡眠呼吸暂停密切相关。

上述眼病干扰NMJ疾病诊断，其鉴别诊断的警示信号（red flags）：上眼睑皮肤折痕凸显，俯视时边缘到折痕的距离增加，俯视时上睑下垂持续存在，眼睑外伤史（包括频繁揉眼）或戴隐形眼镜，老年人远视复视而非近视，严重近视，阻塞性睡眠呼吸暂停患者上眼睑松弛。

甲状腺相关性眼眶病

甲状腺相关眼眶病是一种自身免疫性炎症，发生在高达40%的格雷夫斯病（Graves’ disease）患者身上，但也可能发生在甲状腺功能减退和甲状腺功能正常的状态下。出现的症状包括疼痛的红眼、流泪和复视。甲状腺相关性眼眶病的特征和最常见的体征是眼睑退缩（>90%的病例），其定义为：平视或正视时上眼睑边缘位于角膜上缘或上方，没有额肌代偿活动。其他临床特征包括眼球突出、限制性眼肌麻痹和视神经病变。眼眶成像通常显示双侧眼外肌腹增粗，腱性附着点不受影响，而其他眼眶疾病（如 IgG4相关性眼眶病变）通常会导致腱性附着点也发生病变。甲状腺相关性眼眶病优先累及下直肌和内直肌。在严重的情况下，涉及上直肌和外直肌。临床常见重症肌无力和甲状腺相关眼眶病有共病现象。MG患病率是甲状腺相关眼眶病患者的50倍。

区别于NMJ疾病的警示信号：眼睑退缩、眼球突出、结膜水肿、眼部疼痛、甲状腺功能异常、影像检查眼外肌增大（下直肌>中直肌>上直肌），保留肌腱附着。

眼眶炎症性疾病

眼周肌炎和相关的眼周炎性疾病可能会影响单侧或双侧眼外肌。24 这些疾病的特征是由于眼外肌麻痹和 / 或限制而导致的急性疼痛性复视，并且可能与化脓、眼球突出和眼睑肿胀有关。眼周肌炎可能是特发性或继发性的，可能与自身免疫性疾病 (结节病、IgG4 相关疾病)、感染性疾病 (带状疱疹眼病、莱姆病)、药物相关疾病 (免疫检查点抑制剂 - 毒性) 或副肿瘤有关。眼眶的MR扫描通常显示受累肌腹的梭形增粗，涉及肌腱附着异常。