癫痫是最常见的神经系统疾病之一，在中国至少有1000万左右的癫痫患者^[1]。大约50%的成人活动性癫痫患者至少伴随一种共患疾病^[2]，这些共患病不仅导致癫痫控制效果欠佳，还与药物依从性下降、自杀风险较高以及生活质量下降等不良预后密切相关^[3，4]。近年来，经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）作为一种新兴的非侵入性神经调控技术，在治疗癫痫及其共患病方面展现了巨大的潜力^[5，6]。taVNS于2010年在欧洲被批准用于治疗癫痫和抑郁症^[5]。与传统迷走神经刺激术相比，taVNS具有经济、无创性和较低的副作用的优势^[7]，因此受到了越来越多的关注和研究。

为了更好地指导临床实践，确保患者能够合理有效地接受taVNS治疗，我们组织了来自神经内外科、精神科、癫痫基础研究等领域的多位专家学者，组成专家共识小组基于德尔菲法提出并验证一系列基于证据的推荐意见，以进一步推进taVNS治疗成人癫痫和精神共患病的个性化、规范化的治疗决策。

本专家共识由中国抗癫痫协会共患病专业委员会和浙江省抗癫痫协会牵头组织，联合多学科领域专家共同制订。项目组由17名核心专家组成，包括13名神经内科医生、1名神经外科医生、2名精神科医生和1名癫痫基础研究专家。同时邀请共患病专业委员会全体77名专家参与德尔菲调查，共有66名专家参与了调查（响应率85.7%，66/77），其中包括40名神经内科医生、15名儿童神经内科医生、2名神经外科医生和9名精神科医生。

基于当前taVNS治疗癫痫和精神共患病的临床研究现状，由核心专家组遴选诊疗实践中的关键临床问题，生成原始推荐意见并逐条进行文献检索。以“癫痫/epilepsy”、“抑郁/depression”、“焦虑/anxiety”、“睡眠障碍/sleep disorder”、“经皮耳迷走神经刺激/transcutaneous auricular vagus nerve stimulation”为关键词，检索国内外数据库（PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库）中截止至2025年4月25日的相关文献。

经核心专家组讨论后，初步确定共识范围和10个临床问题。专家组参照证据推荐分级的评估、制定与评价工作组（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluations，GRADE）所述证据评级方法（表1），对研究证据进行评级^[8]。基于上述评估结果，专家组构建了原始调查问卷，并发送给核心专家组成员，分别进行了2轮调查。首轮调查结果显示10条推荐意见中共8条达成共识（同意率>80%）、2条未通过。对于未达成共识的2条意见，专家组结合反馈意见进行修订，并新增1条关于“推荐taVNS用于慢性睡眠碍患者的辅助治疗”的推荐意见。第二轮调查最终确定了7个临床问题及其分级推荐意见（同意率>80%），删除了3条。最后面向中国抗癫痫协会共患病专业委员会的77名专家开展德尔菲法调查。调查采用匿名投票方式，使用5点Likert量表（完全同意、同意、不确定、不同意和完全不同意）决定他们对每个推荐意见的同意程度，如果选择不同意和完全不同意，可匿名反馈不同意的原因。专家投票同意率>90%表示对该推荐意见达成共识。最终7条推荐意见均达成共识。

【推荐意见1】taVNS显著减少癫痫发作频率以及降低癫痫发作严重程度，推荐taVNS用于成人难治性癫痫患者的辅助治疗（证据等级：A；强推荐）（共识率98.48%，65/66）。

多项国内外临床研究均证实taVNS可以降低成人难治性癫痫患者发作频率。2010年taVNS在欧洲被批准用于治疗癫痫^[5]。德国一项多中心、双盲、随机对照研究，将患者随机分为1Hz对照组（n=37）与25Hz治疗组（n=39），结果显示治疗20周后，与基线相比，25Hz治疗组（n=26）癫痫发作频率显著降低（34.2%，P=0.034）^[9]（证据等级：A）。在中国进行的一项多中心、双盲、随机对照试验中，经过8周治疗，taVNS组（n=93）与假刺激组（n=40）的平均发作频率分别减少42.6%和11.5%，两组间差异具有统计学意义。经过24周治疗后，taVNS组（n=93）患者的发作频率进一步减少至47.7%，而假刺激组（n=40）在额外16周治疗后，发作频率也减少到47.5%^[10]（证据等级：A）。另一项在中国进行的多中心、双盲、随机对照试验结果显示，在20周治疗期结束时，治疗组（n=76）有效率明显高于对照组（n=36）（44.74%vs.16.67%，P<0.05）^[11]（证据等级：A）。此外，北京的一项长达12个月的随机对照试验结果显示，12个月后，与基线相比，治疗组（n=26）的癫痫发作频率低于对照组（4次/月vs.8次/月，P=0.003），治疗组患者的癫痫严重程度改善（P<0.001）。相比之下，对照组（n=21）的癫痫发作频率（P=0.397）及癫痫发作严重程度（P=0.042）与基线相比无显著变化^[12]（证据等级：B）。

【推荐意见2】推荐taVNS可以用于抑郁症患者的辅助治疗（证据等级：B；强推荐）（共识率93.94%，62/66）。

多项国内外临床研究均证实taVNS治疗可以改善抑郁症状。2010年taVNS在欧洲被批准用于治疗抑郁症^[5]。Hein等^[13]进行了首个针对重度抑郁症患者的taVNS临床试验。他们发现，与假手术组（n=18）相比，经过2周的治疗（每周5次），taVNS组（n=17）在贝克抑郁量表上有显著改善。然而，两组在汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）上无显著差异（证据等级：B）。在随后来自中国的一项包含160名重度抑郁症患者的非随机临床研究中，患者被分为两组：第一组（n=91）接受taVNS治疗12周；第二组（n=69）首先接受4周的假taVNS治疗，然后接受8周的真实taVNS治疗。结果发现第4周后，相较于假taVNS组，taVNS组患者的24项HAMD评分下降幅度更大，并且临床改善持续到第12周^[14]（证据等级：C）。2018年中国发表了一项单盲临床研究，在完成研究的36例患者中，结果显示在治疗4周后，与假刺激组相比，接受taVNS的患者在24项HAMD评分上显著降低^[15]（证据等级：B）。另一项来自巴西的包含12例重度抑郁症患者的单臂研究中发现，治疗2周后，17项HAMD评分显著降低，所有患者均表现出临床反应（定义为HAMD评分降低至少50%），其中5例患者表现出临床缓解（定义为HAMD低于8分）。随访1个月后，这些临床反应仍保持稳定^[16]（证据等级：C）。

【推荐意见3】推荐taVNS用于慢性失眠患者的辅助治疗（证据等级：A；强推荐）（共识率95.45%，63/66）。

睡眠障碍是一类以睡眠的质、量、时序或节律异常为主要特征的临床综合征^[17]。其中，失眠作为最常见的睡眠障碍亚型，其核心临床表现为入睡困难、睡眠维持障碍、早醒以及睡眠质量下降等^[17]。长期失眠可能会诱发高血压病、糖尿病、冠心病、心脑血管疾病等^[18]，还会造成注意力和记忆力下降^[19]，诱发焦虑、抑郁等^[20]。中国一项为期8周的随机对照研究发现，taVNS显著降低了失眠严重程度。与假刺激组（n=36）相比，真刺激组（n=36）的匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分下降更显著，且该疗效在20周的研究期内持续存在^[21]（证据等级：A）。

癫痫患者常常伴随多种精神共患病，包括抑郁、焦虑等^[2]。这些合并症在癫痫患者中的发生率是普通人群的8倍，并且会对患者的癫痫发作结果和生活质量产生负面影响^[2]。

【推荐意见4】推荐taVNS可以用于癫痫合并抑郁症状患者的辅助治疗（证据等级：B；强推荐）（共识率96.97%，64/66）。

抑郁是癫痫患者中最常见的共患病之一，它不仅会加重患者的痛苦，还可能导致治疗依从性降低，从而进一步恶化癫痫的控制情况^[22]。一项来自北京的平行对照研究发现，治疗组（n=26）患者的SDS评分在12个月后均较基线显著改善（P=0.018）^[12]（证据等级：B）。中国的一项自身前后对照研究结果显示，17例患者中有11例患者在接受taVNS治疗后SDS得分降低^[23]（证据等级：C）。我们的一项单臂、前瞻性、多中心、前后对照研究发现，在改良意向性分析中，癫痫患者的HAMD评分从基线到第12周显著下降（4.54±7.44）（P<0.001），16例（26.2%）患者达到临床应答（定义为HAMD评分从基线到第12周改善≥50%），15例（24.6%）患者达到临床缓解（定义为第12周HAMD评分<8）。在符合方案分析中，也观察到类似的改善。与基线相比，taVNS治疗12周后，HAMD评分显著下降（5.32±8.98）（P<0.001），32%的患者达到临床应答，24%的患者达到临床缓解^[6]（证据等级：C）。

【推荐意见5】推荐taVNS可以用于癫痫合并焦虑症状患者的辅助治疗（证据等级：B；强推荐）（共识率96.97%，64/66）。

焦虑也是癫痫患者中常见的共患病，它不仅会影响患者的日常生活，还可能加剧癫痫发作频率和严重程度^[24]。一项来自北京的平行对照研究发现，治疗组（n=26）患者的焦虑自评量表（self-ratinganxietyseale，SAS）评分在12个月后均较基线显著改善（P=0.017）^[12]（证据等级：B）。中国的一项自身前后对照研究结果显示，17例患者中有15例患者在接受taVNS治疗后SAS得分降低^[23]（证据等级：C）。我们的一项单臂、前瞻性、多中心、前后对照研究发现，在改良意向性分析中，癫痫患者的HAMA评分从基线到第12周显著下降（4.95±6.78）（P<0.001）。在符合方案分析中，也观察到类似的改善。与基线相比，taVNS治疗12周后，HAMA评分显著下降（5.66±7.54）（P<0.001）（证据等级：C）。

【推荐意见6】头痛、刺激部位的局部皮肤反应是taVNS的常见不良反应。尽管治疗期间未出现严重不良事件，但仍需密切监测（证据等级A；强推荐）（共识率100%，66/66）。

总体而言，taVNS是一种安全且耐受性良好的治疗方法。2021年的一项系统综述报道不到10%的患者在治疗过程中出现副作用，大多数为轻度至中度，无生命危险^[7]。最常见的副作用是头痛（8.9%），其次是刺激部位的局部皮肤反应（7.1%）^[7]。其他不良反应较少见，包括鼻咽炎（5.1%）、头晕（3.7%）、耳痛（4.6%）、眩晕（2.2%）、恶心（2.2%）、腹泻（1.4%）和嗜睡（0.9%）^[7]。大部分不良反应可以通过调整刺激参数后消失，例如降低刺激强度、缩短每次刺激的时间或停止刺激（证据等级：B）。我们的一项单臂、前瞻性、多中心、前后对照研究发现，共发生10例不良事件，包括耳痛（n=4）、耳鸣（n=2）、头痛（n=2）、头晕（n=1）、听力下降（n=1）。上述不良事件均未被列为严重不良事件，通常在降低刺激强度或停止刺激后症状自行消退（证据等级：C）。中国一项为期8周的随机对照研究发现，taVNS组有5例（13.9%）患者发生不良事件，假刺激组有4例（11.1%），两组不良事件发生率无显著差异。最常见的taVNS相关不良事件是治疗期间外耳轻微疼痛（taVNS组4例、假taVNS组3例），治疗后通过局部按压和揉捏可消失。taVNS组有1例（2.8%）出现牙龈出血，假taVNS组有1例（2.8%）出现眩晕，均在停止治疗2~3天后恢复正常，且试验中无患者发生严重不良事件（证据等级：A）。

【推荐意见7】建议使用taVNS治疗癫痫及其共患病时的脉冲宽度为200~300μs，频率采用20~30Hz，初始治疗时，建议从较低强度开始，逐步增加至患者能够耐受的最大强度（证据等级A；强推荐）。治疗癫痫刺激时间建议为单次20min~1h，每日3~4次，总治疗周期为20~24周（证据等级A；强推荐）。治疗共患病建议单次刺激时间为30min，刺激次数为每日两次，每周五天，总治疗周期为2~12周（证据等级B；弱推荐）（共识率98.48%，65/66）。

在临床应用中，taVNS装置的刺激参数设置对于治疗效果至关重要。临床研究显示，常用脉冲宽度为200~300μs，刺激频率为20~30Hz，推荐从较低强度开始，逐步增加直至达到最佳疗效而不引起显著不适。对于癫痫患者，单次刺激时间建议为20min~1h，每日刺激3~4次，总治疗周期20~24周。对于抑郁症患者，单次刺激时间建议为30min，每周刺激5天且每日两次，总治疗周期为2~12周^{[9，10，12]}。具体参数应根据患者的具体情况进行个性化调整。

本共识系统阐述了taVNS疗法在癫痫及其精神共患病治疗中的疗效、安全性和参数设置等关键问题，为临床实践提供了详尽的指导建议。然而，本共识存在一定局限性，本共识主要关注了焦虑、抑郁、睡眠障碍等方面的常见共患病，未涉及其他双相情感障碍、精神病性障碍等精神共患病。其次，目前关于taVNS治疗癫痫精神共患病的高质量临床研究证据仍较为缺乏，多数研究的样本量较小且研究设计有待完善。未来研究应着重开展大样本、多中心的随机对照试验，进一步验证taVNS的长期疗效和安全性，并探索个体化治疗方案，以期为临床决策提供更可靠的循证医学证据。

参考文献