非创伤性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）是最常见的出血性卒中类型，通常发生在45-60岁的人群中，且被认为是最为严重和具有挑战性的卒中类型。约三分之一的患者在发病后一月内死亡，永久性致残率高达80%。高血压是ICH最常见的诱因，出血后的炎症级联反应，包括小胶质细胞、星形胶质细胞的激活以及白细胞的浸润会进一步加剧神经损伤。出血后的炎症级联反应会在数小时至数周内逐渐发展，这也为临床干预提供了重要的治疗窗口。

类固醇激素在治疗脑水肿，尤其是脑肿瘤引起的血管性水肿方面已被证明有效。此外，类固醇激素在改善蛛网膜下腔出血患者的神经功能恢复方面同样得到证实。地塞米松作为一种类固醇药物，具有强大且持久的抗炎作用；能够稳定细胞膜和溶酶体活性，减少内皮细胞损伤，降低血脑屏障通透性，缓解脑水肿，并抑制神经元细胞膜的脂质过氧化，从而减少损伤后的炎症，保护脑组织。

然而，地塞米松的使用可能伴随潜在的并发症和不良事件的发生。包括免疫抑制，增加感染风险，尤其是对于已有免疫功能低下的患者。长期使用还可能导致胃肠问题——如溃疡和出血，以及代谢紊乱——如高血糖和类固醇引发的糖尿病。此外，长期使用类固醇激素会导致骨质流失，增加骨质疏松和骨折的风险。

既往研究表明，早期联合使用阿托伐他汀和低剂量地塞米松能显著改善ICH小鼠的神经功能，并通过减少神经炎症和脑水肿提高存活率。然而，地塞米松在治疗ICH患者中的应用仍存在争议，尚缺乏足够的证据来明确其有益或有害的效果。因此，尽管地塞米松作为治疗选择具有一定潜力，对其使用必须谨慎考虑。

本研究使用重症监护医学信息库（MIMIC-IV版本3.0），旨在探讨地塞米松使用对降低ICH患者全因死亡率的潜在价值，目标是为ICH患者的早期治疗策略和预后评估提供科学可靠的依据。

根据《国际疾病分类》第九版和第十版诊断为ICH的患者，排除标准如下：（1）首次入院时年龄小于18岁的患者；（2）因ICH多次入ICU的患者，仅提取其首次入院的数据；（3）ICU住院时间少于24小时的患者。最终，3214例危重ICH患者被纳入研究，并根据是否使用地塞米松分为两组：地塞米松治疗组和非地塞米松治疗组。

基线数据（表1）显示，非地塞米松组的患者年龄更大，且病情（SOFA、OASIS和APS III评分）更为严重。此外，非地塞米松组的患者合并症的患病率更高，包括糖尿病、心律失常、冠心病和缺血性脑卒中，而颅内高压的患者比例较低。实验室指标方面，非地塞米松组的肌酐和血尿素氮水平更高，而白细胞和血小板计数更低。用药史方面，非地塞米松组使用抗血小板药物和降脂药物的患者比例更高，而使用抗凝药物的患者比例更低。地塞米松组的ICU住院时间更长（5.9天 vs. 4.3天，p<0.005），总住院时间也更长（12.7天 vs. 8.8天，p<0.005），而ICU死亡率（4.3% vs. 12.3%，p<0.005）、院内死亡率（6.2% vs. 14.7%，p<0.005）、30天死亡率（8.1% vs. 19.1%，p<0.005）、90天死亡率（12.3% vs. 22.0%，p<0.005）和1年死亡率（18.0% vs. 26.2%，p<0.005）显著低于非地塞米松组。

为了使两组患者之间的基线特征差异最小化，我们执行了1:1 倾向性评分匹配（PSM），除了地塞米松组服用抗血小板药物患者比例仍然高于未使用地塞米松组，其余变量在PSM后两个队列之间均表现出平衡。通过计算PSM前后的标准化均差（SMD）来评估匹配过程的有效性，如图2所示。匹配后地塞米松组的ICU住院时间与非地塞米松组相比无显著差异。然而，地塞米松组的总住院时间仍然更长（12.6天 vs. 9.8天，p<0.005）。地塞米松组的ICU死亡率（4.4% vs. 9.3%，p<0.005）、院内死亡率（6.3% vs. 11.0%，p=0.006）、30天死亡率（8.2% vs. 15.2%，p<0.005）和90天死亡率（12.4% vs. 18.1%，p=0.010）显著低于非地塞米松组。然而，1年死亡率（18.1% vs. 22.8%，p=0.056）两组之间无显著差异。

如表2所示，无论是在未调整混杂因素还是调整后的模型中，地塞米松组的30天（aHR：0.836 [0.730~0.956]，P=0.009）、院内（aHR：0.749 [0.647~0.868]，P<0.001）和ICU死亡率（aHR：0.768 [0.630~0.935]，P=0.009）方面均表现出显著的保护作用。然而，随着混杂因素的调整，地塞米松对90天死亡率（aHR：0.956 [0.871~1.049]，P=0.341）和1年死亡率（aHR：1.024 [0.962~1.089]，P=0.457）的保护作用不再显著。表3展示了在经过PSM后，地塞米松对30天死亡率（aHR：0.810 [0.694 ~ 0.946]，P=0.008）、ICU死亡率（aHR：0.715 [0.564~0.908]，P=0.006）和院内死亡率（aHR：0.706 [0.586 ~ 0.851]，P<0.001）具有显著的保护作用。对90天死亡率（aHR：0.918 [0.821~1.026]，P=0.132）和1年死亡率（aHR：0.967 [0.896~1.044]，P=0.387）的保护作用同样不显著。这表明，地塞米松在降低ICH患者短期死亡率方面具有显著效果，但在长期生存率方面没有证据表明其具有益处。

图3A中的Kaplan‒Meier曲线表明，在未进行PSM调整之前，随着时间推移，两组间的死亡率逐渐拉开差距。地塞米松显著降低从短期（30天、90天）到长期（1年）的死亡率，其效果具有高度统计学意义（Log-rank P<0.0001）。此外，ICU和院内死亡率同样显著降低，表明地塞米松对危重患者的短期和长期生存均具有显著改善作用。

经过PSM调整后（如图3B所示），地塞米松依然显著降低了各个时间节点（30天、90天和1年）的死亡率以及ICU和院内死亡率。然而，与PSM前相比，调整后部分P值有所升高，尤其是在1年死亡率（Log-rank P=0.034）和90天死亡率（Log-rank P=0.0049）。

考虑到PSM之后两组间抗血小板治疗可能对ICH患者30天死亡率的影响（P=0.044，SMD>0.1），我们进行了两种类型的敏感性分析。一种将抗血小板治疗作为协变量纳入分析，另一种排除抗血小板治疗的患者。两种敏感性分析的结果一致表明，无论是否考虑抗血小板治疗，地塞米松对降低ICH患者30天死亡率的效果均保持稳健。抗血小板治疗和主要结局的敏感性分析结果见附表S5，略。

在对地塞米松治疗ICH患者30天死亡率的亚组分析中（如图4所示），地塞米松显著降低了30天全因死亡率（HR=0.50 [0.34–0.73]，P<0.001）。在不同年龄段（<60岁或≥60岁）、GCS评分、是否患有高血压、是否存在颅内高压以及是否接受抗凝治疗的亚组中，地塞米松对死亡率的降低效果未表现出显著差异。然而，性别与地塞米松的治疗效果之间存在显著交互作用（交互P=0.038）。在女性患者中，地塞米松的保护效应较弱，未达到统计学显著性（HR=0.72 [0.43–1.20]，P=0.202）。而在男性患者中，地塞米松的保护效果非常显著（HR=0.30 [0.16–0.57]，P<0.001）。对于存在缺血性卒中的患者，交互作用的P值接近显著水平，提示缺血性卒中可能会影响地塞米松的治疗效果。在没有缺血性卒中的患者中，地塞米松显著降低死亡率（HR=0.41 [0.27–0.64]，P<0.001），而在有缺血性卒中的患者中，地塞米松可能无益甚至有害，尽管这一结果未达到统计学意义（HR=1.22 [0.45–3.28]，P=0.699）。因此，地塞米松在没有缺血性卒中的患者中效果明显，但在有缺血性卒中的患者中可能无效，甚至可能存在潜在风险。

图5中限制性立方样条曲线分析的结果表明，当地塞米松的日剂量为6.29毫克时，30天的死亡风险较低。然而，随着地塞米松剂量的增加，死亡风险也逐渐上升，尤其是在高剂量（如23.34毫克/天）时，死亡风险显著增加。

为了进一步研究不同剂量的地塞米松对重症ICH患者死亡率的影响，我们将地塞米松的使用分为低剂量组和高剂量组，其中高剂量组定义为每日剂量大于12毫克。如图6所示，低剂量地塞米松组的ICH患者短期生存率显著高于高剂量地塞米松组。我们对高、低剂量地塞米松组进行了单因素和多因素Cox比例风险分析。根据Schoenfeld残差检验，Cox比例风险模型中的所有变量通过了比例风险假设检验。在未经调整的模型中，低剂量地塞米松组在降低ICH患者30天死亡风险方面显示了显著的临床益处（HR=0.314 [0.171‒0.575], P<0.001）。在多变量调整模型中，这一结果依然显著（aHR=0.334 [0.174‒0.639], P<0.001）。地塞米松与ICH患者死亡率相关性的单因素和多因素分析结果见附表S6，略。

在本研究中，我们探讨了地塞米松的使用与ICH患者的30天、90天、1年死亡率，以及住ICU期间和住院期间死亡率之间的关系。研究结果表明，地塞米松的使用与ICH患者短期全因死亡风险显著降低相关，即使在使用PSM和Cox回归调整潜在混杂因素后，这一效果持续存在。值得注意的是，低剂量地塞米松在降低死亡率方面比高剂量更为有效。我们的研究揭示了低剂量地塞米松在重症ICH患者中的潜在应用价值，这可能为这些高风险患者提供了一种新的治疗策略。

神经炎症在ICH后的继发性脑损伤和恢复中发挥着关键作用。脑出血后的继发性损伤主要表现为血脑屏障破坏、脑水肿和神经细胞死亡，而炎症在这一过程中起着至关重要的作用。神经炎症通过激活小胶质细胞和其他炎症细胞，显著提高大脑中多种炎症介质的水平。然而，神经炎症也可以通过提供神经营养因子和清除妨碍恢复的抑制因子来促进修复。因此，针对炎症引起的继发性损伤的治疗应仅限于损伤的早期阶段。

炎症信号传导涉及不同分子和细胞类型的协调作用，主要由广泛存在的转录因子NF-κB调控。NF-κB在细胞增殖、血管生成和转移中发挥重要作用，并能通过促炎细胞因子迅速激活。地塞米松可能通过增加ZO-1的表达来抑制NF-κB介导的炎症反应。值得注意的是，NF-κB靶基因（如IL-1β、TNFα和MMP-9）在脑出血引起的脑损伤中发挥重要作用。

地塞米松在临床上用于缓解脑水肿和控制炎症反应。它通过抑制促炎细胞因子的产生与释放，减少脑部炎症，并通过改善血脑屏障功能缓解脑水肿，从而改善脑出血患者的预后。动物研究表明，地塞米松治疗可以调节炎症反应，减少脑出血引起的细胞凋亡，并提高神经元存活率。此外，地塞米松还增强小胶质细胞对微出血的反应，减少继发性血管渗漏，恢复正常的小胶质细胞活动，并修复受损的血管。

然而，地塞米松与胃肠出血和继发感染风险增加等副作用相关，因此在临床应用中存在一定的顾虑和限制。不推荐对脑出血患者高剂量和长期使用地塞米松。既往研究表明，使用高剂量地塞米松（16 mg/天）治疗慢性硬膜下血肿时，6个月后不良事件的发生增加。根据本研究的生存分析结果，可以推测地塞米松在治疗脑出血时可能具有剂量依赖性的双相效应：低剂量可通过抗炎和抗水肿作用有效降低死亡率，而高剂量则可能导致额外的副作用和死亡风险增加。

本研究的主要优点是我们利用了大型公共数据库MIMIC-IV，发现低剂量地塞米松在降低脑出血患者短期全因死亡率方面的潜在价值。然而，本研究也存在一些局限性。首先，这是一个回顾性研究，考虑到研究时间跨度较长，可能存在偏倚。因此，我们采用了PSM方法来平衡地塞米松组和非地塞米松组之间的基线差异，从而减少选择性偏倚的可能性。同时，我们使用了LASSO回归选择变量，并进行了Schoenfeld残差检验来评估比例风险假设。这些措施有助于确保我们的研究结果稳健，并最小化不必要的混杂因素的影响。其次，我们排除了具有超过10%缺失数据的变量，如身高、血糖、钾、钠和乳酸水平，以确保结果的完整性和可靠性。然而，这些变量可能是重要的混杂因素，它们的排除可能引入潜在的偏倚。此外，死亡率指的是全因死亡率，并未考虑死亡原因。因此，长期死亡率的比较可能存在偏倚。地塞米松在降低脑出血患者死亡率方面的价值仍需通过多中心前瞻性研究进一步验证。

我们的研究表明，低剂量地塞米松的使用可能与ICH患者全因死亡率的降低相关。这一发现为在重症ICH患者合理使用地塞米松提供了新的视角。然而，考虑到观察性研究固有的局限性，包括潜在的混杂偏倚，这些结果仍需通过未来的多中心随机对照试验进一步验证。