自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, sICH)是脑血管疾病中致残､致死率第二高的卒中类型,占所有卒中的27%,其起病急,进展迅速,患者在发病后数分钟至数小时内出现头痛､意识障碍等症状,病死率达40%,仅有20%的幸存者能够恢复自理能力[1-2]｡研究表明,免疫炎症反应在sICH血肿形成后即刻出现,其在sICH继发性脑损伤中发挥核心作用,是影响sICH患者不良预后的重要因素,但其免疫代谢调控机制尚未完全阐明[3]｡用于评估患者炎症状况的新型血液炎症复合指标包括全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)､系统性炎症反应指数(systemic inflammation response index,SIRI)､血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)､淋巴细胞-中性粒细胞-白蛋白指数(lymphocyte-neutrophils-albumin index, LANR)､红细胞分布宽度与白蛋白比值(red cell distribution width/albumin ratio,RAR)､血红蛋白与红细胞分布宽度比值(hemoglobin to red cell distribution width ratio, HRR)､中性粒细胞百分比与白蛋白比值(neutrophil percentage - to -albuminratio, NPAR),与单一的炎症标志物比较,可更精准反映患者全身炎症状况及预后,在危重症诊疗领域具有重要的临床预测价值,但在sICH患者预后评估中的最佳血液炎症复合预测指标目前尚未明确[4-9]｡因此本研究拟探讨多种新型血液炎症复合指标预测sICH患者预后不良的价值,以期为sICH患者预后预测提供一种准确便捷的评估方法｡

回顾性连续收集2022年9月至2024年12月华北理工大学附属医院神经外科重症监护病房收治的sICH患者329例｡本研究方案经华北理工大学医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:2024229)｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)sICH诊断符合2022年美国心脏协会/美国卒中协会sICH诊疗指南中sICH诊断标准[10];(3)发病24h内入院;(4)实施择期颅内血肿清除术者｡

排除标准:(1)合并失代偿性心力衰竭;(2)入院时血流动力学情况不稳定､无自主呼吸;(3)合并恶性肿瘤;(4)资料缺失;(5)失访｡

于患者收入神经外科重症监护病房24h内收集患者一般及影像学资料,包括年龄､性别､吸烟史[11]､饮酒史[11]､血压(收缩压､舒张压)､既往史(糖尿病[12]､冠心病[13]和卒中史[14])､实验室检查指标(白蛋白､血红蛋白､血糖､血钾､血小板､淋巴细胞､单核细胞､中性粒细胞､同型半胱氨酸､红细胞分布宽度)､出血部位(基底节区､脑叶､小脑､脑干)､血肿体积､美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[15]评分｡记录住院期间出现的系统性并发症,包括肺部感染[16]､尿路感染[17]及血流感染[18]｡肺部感染需满足以下2项临床标准:(1)新发咳嗽或呼吸道症状加重或发热或肺部实变或湿啰音或白细胞计数>10×10⁹/L;(2)肺部CT显示新发病灶｡尿路感染定义为尿液细菌培养革兰阳性菌≥10⁴CFU/ml或革兰阴性菌≥10⁵CFU/ml,为培养阳性｡血流感染定义为导管在位或拔管48h内发热(体温>38℃),无其他感染灶且血培养致病菌阳性｡

入院后24h完善血常规､电解质､生化指标､凝血功能､头部CT及CT血管成像检查,并基于CT检查结果测量血肿体积,血肿体积(ml)=A×B×C/2[19],A､B和C分别代表3个垂直轴上最大血肿水平的尺寸(cm)｡

所有患者参照2022年美国心脏协会/美国卒中协会sICH诊疗指南[10]进行阶梯式血压管理,患者入院6h内若收缩压>220mmHg,则持续静脉泵注尼卡地平,初始5mg/h,每5~15min递增2.5mg/h,最大剂量15mg/h,1h内降压幅度≤25%;收缩压为150~220mmHg且无禁忌证者,持续静脉泵注尼卡地平,初始5mg/h,每5~15min递增2.5mg/h,最大剂量15mg/h,1h内降压至130~150mmHg;所有患者血压稳定24~48h后,采用口服尼群地平,初始10mg/次,2次/d,最大剂量为20mg和(或)苯磺酸左旋氨氯地平起始2.5mg,1次/d,最大剂量为10mg,维持收缩压<140mmHg｡严格遵循《中国脑出血诊治指南(2019)》[20]判断手术指征,对存在以下手术指征的患者行颅内血肿清除术:幕上血肿体积>30ml或小脑血肿体积>10ml伴脑积水或脑室铸型合并意识障碍者｡颅内血肿清除术主要包括骨瓣开颅术､小骨窗开颅术､神经内镜清除术及立体定向穿刺术｡手术禁忌证为脑干功能衰竭(双侧瞳孔散大固定)及存在严重凝血功能障碍者[20]｡抗炎治疗采用血必净注射液作为核心抗炎干预措施[21]:50ml血必净+100ml 0.9%等渗盐水稀释后静脉滴注(30~40min完成),2次/d;病情危重(NIHSS评分较基线增加≥4分､血肿扩大､恶性脑水肿)者,3次/d｡

患者发病后90d通过门诊或电话随访,采用改良Rankin量表(mRS)评估患者预后情况｡mRS评分分为:0分(无症状)､1分(轻度症状)､2分(轻度残疾)､3分(中度残疾)､4分(中重度残疾)､5分(重度残疾)､6分(死亡)｡根据随访结果,将所有患者分为预后良好(mRS评分≤2分)组和预后不良(mRS评分≥3分)组[24]｡

采用SPSS26.0软件对数据进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smirnov方法对计量资料的正态性进行检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡将单因素分析中P<0.05的自变量进行多重共线性分析,以容忍度<0.1或方差膨胀因子(variance inflation factor,VIF)>10作为存在多重共线性的判定标准｡将单因素分析中P<0.05且不存在多重共线性的指标纳入多因素Logistic回归分析,探讨影响sICH患者预后的因素,绘制各指标预测sICH患者预后的受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线,并计算约登指数,采用约登指数最大化法初选最佳截断值,计算敏感度､特异度､阳性似然比和阴性似然比｡

使用R软件(R version4.4.2)计算净重分类改善指数(net reclassification improvement,NRI)和综合判别改善指数(integrated discrimination improvement, IDI)以比较各血液炎症指标的预测能力,若NRI､IDI均>0则表明新模型优于旧模型;采用Delong检验比较各指标预测sICH患者预后的曲线下面积(area under the curve,AUC)｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共纳入sICH患者364例,排除合并恶性肿瘤者14例,资料缺失者15例,发病后90d失访者6例,最终纳入本研究患者329例｡男185例,女144例,年龄36~91岁,平均(68±6)岁,其中预后良好组138例,预后不良组191例｡所有sICH患者均采用了标准化治疗方案｡

全身炎症免疫反应是脑血管疾病预后不良的重要预测因素,持续的全身性炎症反应可能增加器官衰竭和死亡风险,从而对预后产生不利影响[25]｡研究表明,尽管sICH后病程呈动态演变,但全身炎症免疫反应的首个高峰(sICH后24h)是sICH患者预后的重要影响因素[26]｡炎性因子在该阶段大量释放,可直接诱发血肿周围早期水肿､氧化应激及神经元丢失,其炎症水平可客观反映原发性脑损伤的初始强度;同时外渗至脑组织的血液成分可通过免疫细胞介导的神经炎症反应驱动继发性脑损伤的启动与进展[27-28]｡因此本研究将sICH患者入院后炎症免疫反应的首个高峰时间节点(24h内)作为观测窗口,评估血液炎症指标对sICH患者发病后90d预后的预测效能｡

本研究结果显示,SIRI､RAR､HRR是sICH患者发病后90d预后的独立影响因素｡研究表明,中性粒细胞是首先到达出血部位的炎症细胞,可直接参与神经炎症反应[29];神经炎症反应通过增加黏附分子的表达募集单核细胞,而单核细胞可以分泌促炎递质加重炎症反应[30];sICH后免疫抑制和造血周围淋巴细胞失活及凋亡可共同导致淋巴细胞数量减少,影响白蛋白的合成,降低神经元细胞对炎症反应的反应能力,导致感染和其他并发症[31];在炎症反应的刺激下,骨髓中的血小板迅速成熟并释放至外周血中,外周血出现高凝状态[32],从而导致患者继发性脑损伤,进而影响sICH患者预后｡红细胞分布宽度代表红细胞大小的异质性,值越高表示红细胞变异性越大[33]｡异常升高的红细胞分布宽度与氧化应激､慢性炎症反应和红细胞生成受损有关;炎性因子可影响循环系统中红细胞的存活率,减少变形,抑制成熟,导致红细胞分布宽度异常增加,进而影响sICH患者预后[34]｡因此准确评估sICH患者的炎症情况,制定有效临床干预措施,对改善sICH患者预后具有重要意义｡

本研究多因素Logistic回归分析结果显示,SIRI､RAR､HRR是sICH患者发病后90d预后不良的独立预测因子;ROC分析显示,SIRI､RAR､HRR预测sICH患者发病后90d预后的最佳截断值分别为2.64､0.29､10.89,AUC分别为0.739(95%CI:0.688~0.786)､0.862(95%CI:0.820~0.898)､0.683(95%CI:0.630~0.733),证实了SIRI､RAR､HRR这3种血液炎症复合指标预测sICH患者预后的价值｡通过Delong及IDI检验对3种血液炎症复合指标的效能进行比较,结果显示,RAR(敏感度82.20%,特异度78.26%)的预测能力优于SIRI(敏感度68.06%,特异度69.57%; IDI=0.210,P<0.01)和HRR(敏感度51.83%,特异度76.81%;IDI=0.263, P<0.01),分析原因可能为RAR整合了sICH后脑损伤的两大核心机制:(1)红细胞分布宽度异常增加可直接反映自由基对红细胞膜的损伤,导致微循环灌注障碍及继发性铁死亡,从而诱发氧化应激-微循环障碍机制[35];(2)白蛋白水平降低可加剧血管源性水肿及血肿周围神经毒性,引起营养耗竭及血-脑屏障损害,加重神经元氧化应激损伤[36]｡RAR同步评估了营养耗竭､氧化应激损伤､微循环障碍3种通路,而HRR仅可评估微循环障碍的单一路径,即携氧功能,无法反映炎症免疫反应,SIRI仅反映炎症细胞负荷,但忽略了氧化应激与营养状态对患者预后的关键作用｡且红细胞分布宽度与白蛋白为临床常规检测项目,受即时治疗干预的影响较小,数据稳定性高于SIRI和HRR,上述因素可能使RAR更稳定全面反映sICH患者的营养､免疫及炎症状态,从而有利于更精准地预测患者预后｡

本研究全面探讨了多种新型血液炎症指标预测sICH患者预后的重要性,且指标易于收集可便捷应用于临床｡但本研究尚存在不足之处:本研究为单中心观察性研究,未来需进行多中心､前瞻性研究加以验证;本研究仅对sICH患者入院时炎症状况进行评估,未动态监测评估患者炎症状况,可能遗漏更适宜的炎症指标监测时间节点,未来应纳入动态炎症指标监测及标准化干预措施以更全面地探索sICH患者炎症变化与预后的关系｡

综上所述,RAR､SIRI､HRR 3种血液炎症复合指标为sICH患者发病后90d预后不良的有效预测指标,且RAR预测效能优于SIRI和HRR,提示临床医师或可应用RAR早期识别sICH预后不良患者,以便早期干预,降低患者病死率,改善预后｡