通信作者：张新华，Email：13835107719@qq.com

基金项目：国家临床重点专科建设项目（新生儿科）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2025.06.015

【摘要】新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指因围生期窒息而导致的脑缺氧缺血性损害，其表现多样，可引起一系列的神经功能障碍，是导致我国新生儿死亡及致残的主要原因之一。亚低温治疗已成为目前公认的HIE治疗手段，可显著降低中重度HIE的病死率和致残率，改善神经发育结局。本文就亚低温治疗的实施策略，包括降温方式、时间窗、目标温度、持续时间、复温速度、对象选择、禁忌证，以及联合疗法的进展等做一综述，以期优化HIE的亚低温治疗方案。

【关键词】亚低温；新生儿；缺氧缺血性脑病；联合疗法

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是由于围生期脑组织氧气和（或）血液供应显著下降而导致的脑部损伤。发达国家每年HIE的发病率约0.5‰~1.5‰，在发展国家，发病率高达12.1‰^[1]。在我国，15%~20%的HIE患儿死亡，幸存者中仍有20%~30%出现神经系统后遗症^[2]，给家庭及社会造成了沉重负担。亚低温（therapeutic hypothermia，TH）是目前唯一被批准的HIE神经保护治疗，其应用于中重度HIE患儿，可降低不良结局发生率。TH是指通过主动降温，将体核温度降低至33.0~34.0℃，并维持72h，之后再缓慢复温^[3]。2022年发布的《亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病专家共识》^[3]进一步规范了TH的临床管理，但在临床工作中仍会遇到现行指南无法解答的问题，需开展更多的临床试验进行研究。本文对TH技术在HIE领域的应用进展进行综述，着重于TH的具体实施方案和有前景的联合治疗方法，为更好地救治HIE患儿提供依据。

经典的TH降温方式包括选择性头部降温（selective head cooling，SHC）和全身降温（whole-body cooling，WBC），这两种方法均能有效降低HIE患儿的病死率。WBC因相对简便，更易临床管理，并可同时进行脑电图（electroencephalogram，EEG）监测，得到了更为广泛的应用，但目前哪种方法更优尚无定论。Nonato等^[4]研究发现，WBC能为所有大脑结构提供均匀的降温，包括大脑皮质和中心区域，而SHC则更多地针对皮质而非中央结构，这两种方法均有神经保护特性。Gulczynska等^[5]的研究亦显示，应用SHC与WBC的患儿在住院时间、神经功能和不良反应方面差异无统计学意义。而另一项研究表明，SHC组的EEG和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）异常比WBC组更常见，提示WBC可能提供了更好的神经保护作用^[6]。近年，SHC与WBC相结合的联合降温（combinedhypothermia，CH）展现出了良好前景。一项研究发现，接受CH、SHC和WBC的3组新生儿之间不良反应无显著差异，CH组的MRI评分低于WBC组，且CH组住院时间短于其他组，提示CH可能带来比经典降温方法更好的临床结果^[7]。CH的优势可能在于，其不仅将全身和大脑深层区域冷却到与WBC相同的程度，也可将大脑皮质冷却到与SHC相同的程度，但仍需开展更大规模的随机临床试验（randomized clinical trial，RCT）进行研究。

HIE病理生理包括四个阶段：原发性能量衰竭期、潜伏期、继发性能量衰竭期、修复期，其中继发性能量衰竭期最为关键，可引起随时间发展的“瀑布”式生化级联反应，导致神经元功能受损。因此，2次能量衰竭之间的潜伏期是采取神经干预措施的最佳时期，这一时期在缺氧缺血6h内，被称为TH启动的最佳时间窗。在临床实践中，由于多种因素，如早期识别HIE困难、转运距离较远、TH治疗中心较少以及HIE发病率在基层较高等，在生后6h内进行TH存在一定困难。这使得研究人员开始关注，延迟治疗的时间窗是否仍然能够提供神经保护作用。

美国一项RCT显示，出生后6~24h内开始TH，可使中重度HIE足月儿死亡或残疾风险降低76%，提示延迟的TH可能有益，但其有效性尚不确定^[8]。一些试验认为，延迟的TH是否有效可能与性别、HIE的严重程度等因素有关。Fabres等^[9]对新生大鼠进行研究发现，TH的神经保护作用具有时间和性别依赖性，早期实施TH可减少脑损伤和星形胶质细胞增生，而较晚（缺氧缺血后6h）开始的TH与雌性大鼠预后恶化相关。Jia等^[10]发现，在中度HIE新生儿中，<6h和6~12h开始TH均显示出疗效，而对于重度HIE患儿，只有在6h内开始TH才有效。上述研究显示，TH在生后6h内开始效果最佳，开始时间延迟，则效果下降，对于错过了最佳时间窗口的HIE患儿，是否实施TH应由临床医生根据具体情况进行决策。

指南推荐，TH的目标温度为33~34℃，维持时间为72h^[3]。目前的治疗参数已接近最优，能最大程度地改善HIE患儿远期病死率和致残率。而更长的降温时间与心律失常、无尿和住院时间增加有关，更低的目标温度与吸入一氧化氮治疗、体外膜肺氧合、心动过缓和供氧时间增加相关。Mattingly等^[11]在猪卒中模型中发现，降温参数与脑梗死体积之间呈现U型关系，即适度降温可以减少梗死体积，但过度降温可能会产生相反效果，更深程度或更长时间的降温没有益处。

目前关于TH后如何复温研究较少，现普遍认为，相比于缓慢复温，快速复温更容易引起大脑皮层神经元凋亡，加重脑缺血损伤，甚至可能引起反弹性惊厥发作。最新指南建议，采取缓慢复温方法，复温速度≤0.5℃/h，复温时间≥5h^[3]。但关于复温快慢的概念以及复温速度对神经保护的影响，各研究之间存在争议。林雨焮等^[12]发现，与TH2组（25h复温，0.10℃/h）相比，TH1组（10h复温，0.25℃/h）复温结束时动脉血气值更接近正常，氧依赖时间更短，正常睡眠觉醒周期占比更高，新生儿行为神经评测评分更高，提示10h复温时间的临床效果比25h好，TH后的复温速度并不是越慢越好，过度延长复温时间对HIE的临床效益有限且不利于正常睡眠觉醒周期出现。

对胎羊的研究显示，尽管TH48h后缓慢复温比快速复温能更好地恢复脑电功率，但在改善神经元存活率方面均不如TH72h后快速复温，提示神经保护的效果主要取决于TH的持续时间，而非之后的复温速度^[13-14]。Wang等^[15]在仔猪研究中发现，复温速度不影响细胞凋亡的严重程度，而延迟的TH和复温与神经细胞的凋亡有关。因此，相比于TH持续时间和时间窗，复温速度对神经保护的影响较小。未来研究应在最佳开始时间、目标温度和持续时间下探索TH后的最优复温速度，以最大化地发挥TH的脑保护作用。

TH应用于胎龄≥35周的中重度HIE新生儿可明显降低病死率，防止和减轻神经系统后遗症^[3]。然而，对于胎龄<35周的早产儿或仅有轻度HIE的患儿，TH的疗效和安全性仍存在争议。

1.5.1 TH治疗早产儿HIE  目前的TH参数对于胎龄≥35周的HIE患儿是明显有效的，但对于胎龄<35周的早产儿，是否适合进行TH尚缺乏循证依据。Kim等^[16]研究发现，接受TH的胎龄34~35周早产儿与胎龄≥36周婴儿在惊厥发作、脑室内出血、皮下脂肪坏死、MRI显示的脑损伤和病死率方面相当。Lademann等^[17]观察到，TH的足月儿和晚期早产儿在24月龄时精神运动发展结局无显著差异，且晚期早产儿有更好的智力结果，提示对晚期早产儿进行TH是可行的。但也有研究表明，TH应用于早产儿显示出了令人担忧的并发症发生率及死亡和神经发育障碍，特别是凝血功能障碍和颅内出血的发生^[18]。未来的研究应探索更适合早产儿HIE的TH参数或其他神经保护策略。

1.5.2 TH治疗轻度HIE  既往认为轻度HIE预后良好，因此不建议对此类患儿进行TH，但近期研究显示，轻度HIE也有脑损伤和神经发育障碍的风险^[19]。我国75%的轻度HIE患儿接受了TH^[20]。对轻度HIE使用TH的原因可能为：在TH的最佳时间窗6h内区分轻、中度HIE有很大困难；轻度HIE患儿可能在之后的几个小时内进展为中重度HIE；临床医生对轻度HIE可能导致的不良神经发育结局的担忧。

目前对于轻度HIE应用TH的利弊，各研究观点不一。Montaldo等^[21]研究表明，相较于常规治疗，经TH的轻度HIE患儿在MRI上白质损伤更少，丘脑代谢指标也有所改善。Wang等^[22]也发现，TH组脑损伤和脑病进展发生率低于非TH组，且两组不良事件发生率无显著差异。但最近的一项RCT发现，TH不仅没有改善轻度HIE患儿的脑损伤，还增加了有创通气、住院时间和阿片类药物的使用^[23]。一些临床前证据表明，低温可诱导未损伤大脑细胞凋亡，增加缺氧缺血脑损伤的发生率，提示TH治疗轻度HIE可能弊大于利^[24]。未来尚需大样本的RCT评估TH在轻度HIE治疗中的利弊平衡点。

TH并不适用于所有HIE患儿，需严格把握适应证与禁忌证。对于生命体征不平稳的患儿，尤其是存在多器官功能障碍时，TH的启动应尤为慎重。TH的禁忌证主要包括^[3]：（1）严重先天性畸形：这类患儿由于身体结构异常，可能无法耐受TH带来的生理变化；（2）颅脑创伤或中重度颅内出血：TH可能导致患儿心率和血压下降，从而影响脑部血液供应，加重颅脑损伤；（3）全身性先天性感染：TH期间，白细胞免疫活性下降，细胞因子分泌减少，患儿免疫功能受到抑制，可能导致感染加重；（4）有自发性出血倾向或血小板计数<50×10⁹/L：HIE患儿由于全身缺氧，有凝血功能障碍风险，而TH不仅会减缓凝血级联反应，还会导致血小板功能障碍，从而增加出血风险^[25]。因此，在TH治疗前和治疗中应密切监测脏器功能，若出现严重低氧血症、低血压、休克、心率持续<80次/min、严重心律失常、凝血功能障碍等情况，应暂缓启动或暂停TH，先予对症支持治疗，待病情稳定后再考虑启动。

尽管TH对HIE有神经保护作用，但接受TH的部分中重度HIE患儿仍可能会发生严重神经系统并发症，其中48%发生死亡或中重度残疾，迫切需要其他辅助治疗来进一步改善结局^[26]。TH联合其他神经保护措施是未来治疗HIE的发展趋势。

EPO可通过激活抗凋亡、抗氧化、抗炎途径以及刺激神经和血管再生而发挥神经保护作用，是一种有前景的改善HIE脑损伤的药物，但当与TH联合使用时，其对神经发育的影响尚不明确。李修晶等^[2]发现，TH联合EPO治疗中重度HIE可减轻早期应激损伤，减轻患儿智力、神经损伤，改善预后，且不增加不良事件风险。另一项研究却显示，相比于安慰剂，TH联合EPO并不能降低2~3岁时死亡或神经发育障碍发生率，且EPO与更高的严重不良事件发生率有关^[27]。进一步研究显示，两组的惊厥发作风险、神经发育结局、循环生物标志物均无统计学差异^[28-29]，且EPO组中血栓形成或颅内出血的风险略有增加^[30]。在胎羊的研究中发现，与单纯应用TH相比，EPO联合TH在预后方面无显著改善，可能因为TH与EPO在缺氧缺血损伤急性期激活了类似的神经保护通路，从而具有部分重叠的抗炎和抗凋亡作用^[31]。目前对于EPO治疗的安全性、最佳剂量、开始时间和持续时间仍有待进一步研究。

MT是一种天然的神经保护激素，具有广泛的抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。Pang等^[32]在仔猪中发现，MT联合TH能更快地恢复EEG振幅，增加大脑少突胶质细胞存活率，发挥比单独TH更强的神经保护作用。JerezCalero等^[33]发现，TH与MT联合治疗后，患儿18月龄时BayleyⅢ测试认知评分更高。Ahmed等^[34]却认为，将MT作为TH的辅助疗法并不能改善病死率，但由于样本量太少及偏倚风险较高，需谨慎解释这一结果。未来需要大规模、高质量的RCT进行进一步明确。

氙气是一种有效的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可抑制兴奋毒性神经递质释放，发挥抗凋亡作用。Sun等^[35]研究发现，氙气和（或）TH可明显减少缺氧缺血大鼠的脑梗死体积，改善神经功能，尤其是联合治疗效果更佳。一项多中心RCT表明，与单纯TH相比，生后6h内吸入30%氙气，同时接受TH72h并未改善丘脑能量代谢及内囊白质发育，提示氙气可能无法增强TH疗效，原因可能在于氙气的作用机制、起效时间与TH不同^[36]。目前仍缺乏足够的证据证明TH联合氙气较单独应用TH更安全有效，需进一步研究其对长期神经发育结果的影响。

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在人体内有许多不同类型的干细胞，如造血干细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、神经干细胞（neural stem cells，NSCs）等，其中MSCs和NSCs因具有免疫调节和神经营养特性，在HIE治疗领域有广阔的应用前景。Robertson等^[37]研究发现，与单独应用TH相比，TH联合鼻内注射人脐带源性MSCs能更快地恢复EEG振幅，改善脑组织能量代谢和少突胶质细胞存活率。在一项TH联合NSCs移植试验中，凋亡因子水平降低，脑梗死体积缩小，移植细胞存活率提高，神经功能明显改善^[38]。目前无论是单独使用还是与TH联合使用，干细胞移植治疗HIE前景广阔，但仍需进一步的研究来确定最佳的细胞类型、剂量、给药方式和时间。

HIE患儿易发生惊厥，从而进一步加重脑损伤，抗惊厥药在控制HIE惊厥发作、减轻脑损伤和改善预后方面展现出显著效果^[39]。有学者认为，在潜伏期预防性给予苯巴比妥，与TH的既定机会窗口相对应，能提供直接的神经保护作用，从而减少继发性细胞死亡和惊厥发作^[40]。国内一项研究发现，相较于单独使用苯巴比妥，TH联合治疗后重度HIE患儿的脑组织损伤指标更低，新生儿行为神经评测评分更高^[41]。NuñezRamiro等^[42]研究显示，TH联合托吡酯能减少惊厥发作及额外使用抗惊厥药的次数，降低病死率。其他抗惊厥药物，如丙戊酸、硫酸镁等，也在TH的联合应用中显示出独特的神经保护效能。未来可探索更多新的神经保护药物，以进一步提高HIE的治疗效果。

综上，TH是目前中重度HIE患儿的标准疗法，可改善神经系统预后，减少病死率和致残率。SHC、WBC或两者联合均可为HIE患儿提供安全有效的降温。TH的最佳时间窗口在生后6h内，目标温度33~34℃，持续时间应达到72h，治疗结束后，需缓慢复温。临床医师需严格把握TH的适应证与禁忌证。TH联合疗法是未来HIE治疗领域的趋势，如联合EPO、MT、氙气、干细胞移植、抗惊厥药物等，但未来还需在最佳治疗时机、药物剂量、疗程和安全性等方面开展更为深入的研究。