通信作者：孙中武，Email：sunzhwu@126.com

基金项目：国家自然科学基金（82401420）；安徽省自然科学基金（2108085MH274）；安徽省高校科研重大专项（2022AH040159）

DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20241128-00767

引用本文：黄超娟，周霞，张伊湄，等.胰岛素抵抗与脑微出血相关性的研究进展[J].中华神经科杂志，2025，58（6）：658-664.DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20241128-00767.

【摘要】脑小血管病（CSVD）是卒中和血管性认知障碍的常见病因，脑微出血是其核心影像学特征之一，表现出了显著的部位依赖性病理机制差异。胰岛素抵抗（IR）作为代谢综合征的核心特征，近年来逐渐成为探索脑微出血发病机制的研究热点。本综述从以下几方面展开论述：概述脑微出血的病理生理机制及其部位特异性；阐述IR的定义及其与脑微出血的临床研究进展；系统分析IR通过多种途径（如加剧β淀粉样蛋白病理、激活肾素-血管紧张素和交感神经系统、诱导炎症和氧化应激、破坏血脑屏障等）促进脑微出血发生的潜在机制。IR对不同类型脑微出血的影响具有特异性和共性，为脑微出血的早期识别、精准干预及CSVD综合防治提供了新的思路。

【关键词】脑淀粉样血管病；脑小血管病；脑微出血；胰岛素抵抗；高血压动脉病

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指累及脑内直径小于200μm的终末小动脉、穿支动脉、小静脉和毛细血管的慢性退行性病变。其临床表现多样，包括急性缺血性或出血性脑卒中，以及慢性、隐匿性症状，如认知功能受损、运动障碍和精神行为异常等，占缺血性卒中病因的25%，且是自发性颅内出血及血管性认知障碍的最常见病因^[1]。CSVD的诊断主要依赖于磁共振影像学特征，其中脑微出血（cerebral microbleed）是其核心标志物之一。脑微出血在磁敏感序列上表现为直径小于10mm的圆形或卵圆形低信号病灶，常伴有周围磁敏感性伪影^[2]。流行病学数据显示，中国中老年人群中脑微出血患病率约为10.2%，是CSVD第二大常见影像学特征，且患病率随年龄增长而上升，在70~75岁人群中患病率可达29.2%^[3]。根据其分布特征，脑微出血可分为严格脑叶型和深部/混合型，这两种类型的病理生理机制存在显著异质性^[4]。尽管脑微出血的具体机制目前尚未完全阐明，有研究结果表明其与淀粉样血管病变、慢性炎症、氧化应激及血脑屏障（blood brain barrier）破坏密切相关^[5-6]。此外，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）作为糖尿病及代谢综合征的核心特征，近年来在CSVD研究中受到广泛关注^[7]。通过对脑内广泛分布的胰岛素受体进行研究后表明，IR不仅影响全身代谢，还可能通过多种机制对中枢神经系统产生深远影响^[8]。流行病学研究数据显示，IR可显著增加脑微出血的发生风险，并与脑微出血数量呈正相关^[9]。相关研究结果表明，IR评估指标在预测脑微出血风险方面具有较高的可靠性，尤其在深部/混合型脑微出血中展现出更强的预测价值^[10]。然而，IR在不同亚型脑微出血中的病理生理作用机制复杂多样，且具有显著的异质性，其具体机制目前尚未完全阐明。为深入揭示IR在脑微出血发生中的作用，我们结合国内外最新研究进展，系统梳理IR对脑微出血发病的潜在机制，并进一步探讨不同分布类型脑微出血的病理异质性，以期为CSVD的早期识别与精准干预提供科学依据和理论支持。

一、脑微出血的病理生理机制

脑微出血是脑内小血管反复破裂的结果，其主要机制为小血管破裂导致血液渗漏至周围脑组织，血红蛋白从逸出的血液中释放，并在巨噬细胞作用下逐步代谢为含铁血黄素。这一稳定代谢产物长期沉积于脑组织中，形成脑微出血的典型影像学特征^[11]。根据病理生理机制，脑微出血可分为严格脑叶型和深部/混合型两类。前者与脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）密切相关，而后者则主要与高血压动脉病（hypertensive arteriopathy，HA）相关^[12]。

CAA的核心特征是β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）在皮质和软脑膜小动脉血管壁的异常沉积。使用Aβ成像正电子发射体层摄影的队列研究发现，脑叶脑微出血患者的Aβ负荷显著升高^[13]，且脑叶脑微出血分布区域与Aβ沉积区域存在空间关联，提示Aβ负荷可能参与脑叶脑微出血的发生机制^[14]。Aβ沉积通过多种机制破坏脑血管结构和功能，可增加脑叶脑微出血的发生风险。Aβ最初通常在血管壁基底膜和细胞外基质区域沉积，随后引发基底膜增厚、细胞外基质异常重塑和中层平滑肌细胞变性，逐步扩展至血管全层，最终显著削弱血管壁的完整性和稳定性，增加破裂风险^[15-16]。此外，Aβ沉积还可导致血管内径缩小、微血管阻塞和血管顺应性降低，加重局部血流动力学异常，使脑组织更易发生灌注障碍^[17]。与此同时，Aβ沉积激活胶质细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，诱导炎症因子和趋化因子释放，引发局部免疫浸润，进一步损害血管内皮功能，促使脑微出血进展^[18-19]。

HA的病理基础主要包括深穿支动脉和小动脉的玻璃样变、脂质样物质沉积、小动脉硬化及纤维蛋白样坏死^[20]。有研究结果表明，高血压引起的小血管慢性病变是深部/混合型脑微出血形成的关键因素。多种族横断面研究结果均显示，高血压与深部/混合型脑微出血的发生显著相关，即使在控制其他CSVD影像学标志物及混杂因素后，这种关联仍具有统计学意义^[21-22]。上海老龄化研究的纵向队列进一步发现，基线高血压，尤其是收缩压升高和脉压差增大，与深部/混合型脑微出血风险的增加显著相关，且呈剂量-反应关系^[23]。此外，Framingham队列的10年随访研究表明，良好的血压控制可显著降低深部/混合型脑微出血的风险^[20]。从机制层面来看，长期高血压可引起脑微血管的退行性改变，包括中层弹性纤维降解，结缔组织过度沉积及血管壁硬化，这削弱了血管缓冲压力波动的能力，使其更易破裂形成脑微出血^[24]。穿支动脉因缺乏侧支循环且血流需求高，对高灌注压力和血流动力学负荷尤为敏感。持续的高灌注压力增加脑微血管的机械应力，损伤神经血管单元，加重内皮细胞功能障碍及血脑屏障的破坏^[25-26]。同时，高血压通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（PI3K/Akt/GSK3β）通路激活炎症和氧化应激，加剧血管壁退行性病变及血脑屏障的损伤^[27-28]。血脑屏障受损后，红细胞外渗及血浆蛋白沉积导致含铁血黄素沉积，加速脑微出血形成。

二、IR

IR是指胰岛素信号传导受损，导致靶组织（如肝脏、肌肉、脂肪组织）对胰岛素调节血糖代谢的反应减弱，常见于代谢综合征和2型糖尿病等代谢性疾病^[29]。目前衡量IR的主要指标包括超胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术、IR稳态模型评估（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）以及甘油三酯-葡萄糖（triglyceride glucose，TyG）。其中，超胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术被公认为评估IR的“金标准”，尽管其精准度高，但因操作复杂、费用昂贵，主要用于基础研究^[30]。HOMA-IR作为常用指标，计算公式为：空腹胰岛素（μU/ml）×血糖（mmol/L）/22.5，但其应用受到空腹胰岛素检测不便限制^[31]。近年来，TyG指数因仅需甘油三酯和血糖指标，具有测量简便、成本低廉的优点，得到了广泛应用^[32]。研究结果表明，HOMA-IR和TyG指数均可作为可靠的IR评估标志物^[33]。

长期以来，胰岛素因其肽类特性被认为难以通过血脑屏障，外周胰岛素作用与脑功能的关系未受到足够重视。近期研究证实，胰岛素通过自由扩散或特定载体转运系统（如胰岛素转运蛋白）经血脑屏障进入脑组织，并激活下游信号通路[如PI3K/Akt及丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路]，调节神经元存活、突触可塑性、血管功能，进而参与记忆、嗅觉感知、情绪调节、饮食行为及外周代谢的调控^[34]。脑内胰岛素受体广泛分布于大脑皮质、海马、基底节及下丘脑等部位^[34]，且与脑微出血常见部位具有高度重叠性，这提示IR可能在脑微出血的发生和发展中扮演重要角色，为深入探讨其病理机制提供了新的研究方向和证据支持。

三、IR与脑微出血的临床研究进展

IR与CSVD相关的影像学标志物（如腔隙和脑白质高信号）之间的关联性已在多项研究中得到证实。大规模横断面研究结果表明，HOMA-IR水平与脑白质高信号体积以及腔隙的患病率和严重程度均呈正相关^[35-36]。此外，社区动脉粥样硬化风险队列研究对934例参与者进行了为期10年的2次随访评估，结果发现IR水平的升高与腔隙的发生显著相关，尤其是对直径大于7mm腔隙的影响更为显著^[37]。近年来，IR与脑微出血的潜在关联也逐渐成为CSVD领域的研究热点。Li等^[9]的回顾性研究纳入了240例中国CSVD患者，基于HOMA-IR评估IR水平，结果发现HOMA-IR升高与脑微出血的发生风险和数量呈正相关，在调整混杂因素后，HOMA-IR最高四分位数患者的脑微出血风险是最低四分位数患者的2倍（P<0.05）。此外，该研究确定预测脑微出血的最佳阈值为HOMA-IR≥2.215，但其预测能力较低，曲线下面积为0.595。孟启哲等^[38]使用TyG指数及其变形指数（TyG体脂指数乘积）进一步验证了上述结论，两者的曲线下面积分别为0.700和0.710，为中等预测能力。

尽管多项研究结果支持IR与脑微出血之间的关联，但不同解剖分布脑微出血是否受IR影响仍存争议。一项前瞻性研究纳入514例CSVD相关出血患者，根据波士顿标准分为CAA和HA亚型，多变量回归模型结果显示，TyG指数是两种亚型的独立危险因素，但HA组TyG水平显著高于CAA组（P<0.001）^[39]。此外，Zhang等^[10]的观察性研究纳入了297例记忆门诊患者，发现TyG指数与深部脑微出血相关（OR=1.326，95%CI1.027~1.711，P=0.030），但与严格脑叶脑微出血无显著关联（OR=1.187，95%CI0.887~1.587，P=0.249）。值得注意的是，并非所有研究均支持IR与脑微出血的显著关联。例如大规模认知障碍和血管事件的多血管评估研究纳入2752例无糖尿病受试者，研究结果显示，HOMA-IR水平与腔隙及CSVD的总负荷评分相关，但未观察到其与脑微出血的显著关联^[40]。作为IR的一种重要代谢表现，血糖波动对脑微血管功能的潜在影响近年来逐渐受到关注。然而，有趣的是，目前通过连续葡萄糖监测和糖化血红蛋白变异性评估的研究均未发现血糖波动与糖尿病患者脑微出血的发生存在显著关联^[41-42]。这一结果提示，尽管血糖变异性可能通过诱导氧化应激和慢性炎性反应影响微血管功能^[43]，但其对脑微出血的直接作用可能较为有限。现有研究的不一致性可能与研究对象的异质性、检测指标选择及样本量大小有关，降糖降脂药物的影响亦可能干扰结果解读。此外，CSVD的不同影像学特征常相互叠加，进一步增加了结果判断的复杂性。

由此可见，尽管IR在脑微出血发生中的重要作用已得到初步验证，但现有研究在IR指标的选择和解剖亚型的差异化评估方面仍存在不足。研究结果表明，TyG指数在预测CSVD患者脑白质高信号风险方面可能优于HOMA-IR^[35]，但不同IR评估指标对脑微出血的预测效能尚缺乏系统性的比较。此外，IR与脑微出血之间的影响差异可能受研究人群、代谢状态及伴随疾病（如高血压、糖尿病）等因素的影响，这些因素的异质性有待进一步标准化和量化。未来研究应通过大规模前瞻性队列评估不同IR指标对脑微出血亚型的预测价值，并结合时间序列数据动态探索IR与脑微出血负荷之间的因果关系。值得注意的是，孟德尔随机化研究为IR与脑微出血风险之间的因果关联提供了初步证据。研究结果显示，2型糖尿病相关遗传风险、糖化血红蛋白水平升高及胰腺β细胞功能障碍的遗传易感性均与脑出血风险显著相关^[44]。这些结果为深入探讨IR在脑微出血发生机制中的作用提供了新的研究思路。

四、IR对脑微出血的影响机制

IR在不同亚型脑微出血中展现出多样且复杂的病理生理作用，其具体机制尚未完全阐明。现有研究表明，IR可能通过多种途径促进脑微出血发展，包括加剧Aβ病理、激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）、引发炎性反应和氧化应激，以及导致内皮功能障碍和血脑屏障破坏。我们结合现有文献，系统探讨上述通路在严格脑叶型和深部/混合型脑微出血中的具体作用机制，以期为脑微出血病理特征的全面理解和IR相关干预措施的探索提供新思路。

IR在阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）和CAA中的作用均与Aβ代谢障碍密切相关，研究结果表明，改善IR可显著降低脑内可溶性Aβ水平^[45]。然而，AD主要以神经毒性Aβ寡聚体在脑实质中的沉积为特征，而CAA则以脑血管壁Aβ的沉积为主。IR可能通过调控胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）的活性及胰岛素信号传导功能，影响Aβ的代谢平衡。IDE是一种高度保守的锌依赖性蛋白酶，在胰岛素和Aβ的降解中发挥关键作用。动物模型研究结果表明，IDE基因纯合缺失的小鼠表现出显著的脑内Aβ沉积，并伴有高胰岛素血症和葡萄糖耐量异常^[46]。相反，激活IDE活性能够有效减少脑内Aβ沉积^[47]。在IR状态下，胰岛素水平升高会占据IDE的活性位点，竞争性抑制其对Aβ的降解能力，从而导致Aβ在脑内逐步积聚。此外，IR引起的胰岛素信号传导异常进一步削弱了Aβ的清除能力。研究结果表明，胰岛素受体障碍可引起PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和MAPK/ERK信号通路失调，降低低密度脂蛋白受体相关蛋白1的表达，削弱Aβ跨膜转运和代谢功能^[48]。同时，Aβ沉积的毒性作用不仅加重胰岛素受体的丢失，还通过与胰岛素竞争性结合受体，进一步抑制胰岛素信号传导^[49]。这种恶性循环导致胰岛素信号进一步受损，从而显著增加CAA的发生风险。尽管IR在AD和CAA中的作用机制存在共性，其在CAA中的特异性影响，特别是通过血管病理加剧Aβ积聚的作用，仍需进一步研究，这对于理解IR在CSVD中的多样化的病理机制具有重要意义。

有研究指出，TyG指数水平与高血压及动脉硬化的风险呈正相关^[50]，其基线水平可预测正常血压人群未来发生高血压的可能性^[51]。作为HA的重要危险因素，高血压可能在IR与深部/混合型脑微出血发病机制中起桥梁作用。IR可通过RAS和SNS的异常激活促进高血压的发生和发展。在IR状态下，RAS的过度激活导致血管紧张素Ⅱ水平升高，通过激活血管平滑肌细胞上的AT1受体，促进内皮素分泌并导致动脉持续性收缩。此外，RAS激活还增强醛固酮的分泌与活性，增加肾钠重吸收和细胞外液量，进一步加剧动脉负荷^[52]。另一方面，IR还可通过SNS的异常激活加剧高血压的发生。研究结果显示，高胰岛素血症在高血压患者中可诱导SNS过度活化，使血浆儿茶酚胺水平升高，并增加外周血管阻力^[53-54]。与此同时，IR状态下一氧化氮等扩血管因子的生成减少，削弱血管扩张功能，导致血压调节障碍。RAS和SNS的协同激活构成了IR通过高血压影响深部/混合型脑微出血发生的可能机制。

IR诱导的炎性反应和氧化应激在不同亚型的脑微出血中展现出特异性及共性。严格脑叶脑微出血的发生主要受局部神经炎症驱动，在IR状态下，胰岛素/胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）信号传导受损，导致小胶质及星形胶质细胞过度激活，进而释放大量促炎因子及趋化因子，加剧Aβ沉积及其对血管壁的毒性作用^[55]。同时，IR通过抑制髓样细胞表达的触发受体2-PI3K-Akt-mTOR信号通路，削弱小胶质细胞的吞噬能力，降低Aβ的清除效率^[56]。Aβ的持续积累进一步激化炎性反应，形成恶性循环，从而增加严格脑叶型脑微出血的风险。相较而言，深部/混合型脑微出血更多与慢性低度系统性炎症相关，表现为C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的水平升高^[57-58]。这些系统性炎症因子通过血液循环作用于脑内小血管，诱导血管内皮细胞表达血管细胞黏附分子（如血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1），促进单核细胞和中性粒细胞的浸润，最终导致局部血管炎症和微血管损伤。尽管严格脑叶型脑微出血以神经炎症为主导，而深部/混合型脑微出血以系统性炎症为驱动，炎性反应通过激活JNK-pIRS-1氧化应激通路，在两者中均加剧了病理损伤。这一路径诱导线粒体功能障碍，增加活性氧的生成，同时减少抗氧化酶的表达，破坏血管内皮的完整性，从而增加脑微出血的发生风险^[59]。

严格脑叶脑微出血主要由Aβ相关病理驱动。Aβ积聚的毒性作用可直接损害脑叶毛细血管和小动脉的内皮细胞，并诱发局部神经炎症和氧化应激反应，进一步削弱血脑屏障完整性。相比之下，深部/混合型脑微出血主要由血流动力学异常驱动。在IR状态下，RAS及SNS的过度激活导致血压升高，深穿支小动脉承受的血流剪切应力和灌注压力增加，引发内皮细胞间隙扩张及通透性升高。机械应力还通过诱导细胞外基质异常重塑，进一步削弱血脑屏障的屏障功能。Aβ的毒性作用和神经炎症（严格脑叶脑微出血）与血流动力学异常和系统性炎症（深部/混合型脑微出血）均通过削弱内皮细胞功能及血脑屏障的完整性，导致血管壁脆弱化，从而增加微血管破裂的风险。与此同时，内皮修复机制的减弱在脑微出血的发生中也发挥了重要作用。IGF-1通过激活PI3K/Akt信号通路，促进内皮细胞增殖迁移及血管内皮生长因子分泌，从而维持内皮修复作用^[60]。一氧化氮则通过抑制血小板聚集、抗炎及维持血管扩张，保护血管内皮^[61]。然而，IR状态下IGF-1信号及一氧化氮合酶活性的降低显著削弱了上述修复功能，使得内皮细胞更加容易受到损伤，进一步恶化血管功能。这种双重作用最终导致血脑屏障破坏和血管结构不稳定，显著增加了脑微出血的发生风险。

五、小结

综上所述，IR通过多重病理效应，包括加剧Aβ病理、激活RAS和SNS、诱导炎性反应和氧化应激，损害内皮功能和破坏血脑屏障等途径，多方面影响脑微出血的发生发展。值得注意的是，IR对严格脑叶型脑微出血的影响以Aβ相关毒性和神经炎症为主，而对深部/混合型脑微出血则通过血流动力学异常和系统性炎症发挥作用，这种特异性与共性为脑微出血的个体化治疗策略提供了重要的理论依据。然而，IR与脑微出血的因果关系尚未完全阐明，特别是在不同亚型脑微出血中的具体作用机制及IR干预效果的验证，仍需未来研究予以明确。

作者贡献声明  黄超娟、张伊湄、耿杰：文献检索、论文撰写；周霞、朱小群、孙中武：写作指导、对文章的知识性内容作批评性审阅