【摘要】本文综述了2024年国内外在脑小血管病（CSVD）领域的基础和临床研究进展并提出了相应思考。遗传学层面证实了脑白质高信号-皮质萎缩导致认知障碍的高风险，并发现了潜在的基因干预CSVD靶点；微观层面发现了新的脑血流调控机制“类突触连接”，探究了高血压对CSVD患者血脑屏障的破坏机制；宏观层面发现了眼动和步态特征等认知障碍标志物；不同类型CSVD血脑屏障的功能障碍表现不同，慢性应激或许成为脑淀粉样血管病的潜在治疗靶点；多感官伽马刺激的基础研究提供了阿尔茨海默病和慢性CSVD的新的潜在治疗靶点；西地那非和米诺环素的临床研究结果推动了更多未来干预靶点的探索；国内外在规范CSVD的表述、分期等方面发布了诸多共识，为后续研究提供了更多可参考的一致标准。

【关键词】脑小血管病；认知障碍；遗传；炎症；影像；脑淀粉样血管病

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由各种病因影响颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的临床、影像和病理综合征。CSVD的发病率与年龄呈正相关，可造成认知障碍、步态异常、二便障碍等功能性损害，且显著增加卒中、血管性痴呆和阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的发生风险，是亟待解决的重要临床问题和公共健康问题。

2024年，在CSVD发病机制、诊断和治疗等领域陆续涌现了诸多新发现：从“类突触连接”新概念的发现提出到新的治疗干预靶点、新的疾病标志物、多靶点临床干预措施的探索，以及诊疗和影像标准规范的制订，更新了对CSVD发病机制、诊断和治疗领域的认知，推动了CSVD临床干预的进展。然而，CSVD的异质性、早期诊断困境及缺乏特效治疗仍是当前挑战。本综述旨在系统梳理2024年CSVD领域研究进展，为临床实践与科研转化提供参考，助力降低我国CSVD疾病负担。

大脑神经血管耦合（NVC）是调节大脑功能的关键机制，其异常与多种神经疾病密切相关^[1]。然而，目前对于活跃的神经信息如何传递到特定的脑动脉以驱动局部血流变化的机制仍不完全清楚^[2]。以往研究认为神经递质的扩散是其主要机制^[3]。2024年1月，西湖大学贾洁敏团队在Nature Neuroscience杂志发表相关文章^[4]，提出神经元轴突和穿支小动脉平滑肌细胞（aSMCs）之间的类突触样传递可能是调节NVC的另一关键机制，并通过实验验证了这一假设，同时探讨了其在急性缺血性卒中中的作用。

作者利用电子显微镜和免疫标记，首次证实神经元轴突终端可以直接接触aSMCs，形成类似突触的结构（NsMJs）。RNA测序分析表明aSMCs表达多种神经递质受体，包括NMDA受体亚单位GluN1。GluN1主要分布于平滑肌细胞的胞外基质侧，与神经元突触前膜形成功能性连接，这一特性在小鼠、猴和人类中均得到了验证。体内体外实验表明，NMDA受体的激活引发了平滑肌细胞内局部钙离子变化。这种钙信号与动脉扩张密切相关，表明Glu-NsMJs在动脉扩张中的关键作用。在缺血性卒中模型中，研究发现NMDA受体基因敲除的小鼠较对照组表现出显著减轻的动脉收缩和脑萎缩程度。

该研究结果为理解脑血流调控机制提供了新的视角，展示了突触样传递在脑功能调节中的重要性，可能为治疗急性缺血性卒中、慢性CSVD等神经疾病提供新的治疗策略。

WMH作为CSVD的重要标志物，与高风险的卒中和痴呆发生有关。WMH区域的轴突损伤导致转运功能受损，引起神经营养因子递送受阻，皮质处的神经元胞体与树突出现退行性改变，最终导致皮质厚度的减少，出现萎缩^[5-7]。但是，有关WMH-皮质萎缩导致痴呆的神经生物学与遗传学之间的关联仍然缺少足够的研究证据。2024年11月，来自多伦多大学的Zdenka Pausova团队与来自蒙特利尔大学的Tomas Paus团队在Nature Communication杂志上联合发表文章，在遗传学层面揭示了WMH引起认知障碍的病理学机制^[8]。

研究对10个欧裔人群队列51065例样本的数据进行分析，证实WMH与皮质厚度呈负相关（r=-0.1，95%CI：-0.12~-0.07，P=1.04×10⁵）。通过全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）荟萃分析，研究团队发现WMH-皮质萎缩指标第一主成分（first principal component，PC1）与认知功能呈负相关。GWAS数据与单核RNA测序数据分析表明，星形胶质细胞等介导了WMH引起皮质萎缩的遗传学机制。细胞类型富集分析表明，皮质2、3、5和6层细胞体的兴奋性神经元亚型具有广泛的长轴突投射，且WMH与皮质厚度的负相关更强。进一步分析发现脑WMH-皮质萎缩主要与细胞骨架和细胞运输相关的生物学过程有关。最后通过验证性分析，发现PC1多基因风险评分与血管性痴呆与全因痴呆的发生风险呈正相关，与AD的发生无显著关联。

综上所述，WMH对皮质厚度影响的区域性差异与兴奋性神经元相关的特异性基因表达有关。因此，WMH相关皮质萎缩的遗传易感性增加了血管性和全因痴呆的风险。

目前仍缺少CSVD防治的高质量临床试验证据，探索遗传背景对于识别潜在的新型治疗策略靶向通路至关重要。

2024年12月，HughS.Markus团队在Brain杂志发表相关文章，研究从大规模的GWAS中选取高血压、血脂异常、高血糖、人体测量学指标、吸烟、饮酒和体育活动相关的遗传位点，及这些危险因素药物靶点干预相关的遗传变异^[9]。同时，基于GIGASTROKE联盟和英国生物样本库（UK Biobank）中选取腔隙性卒中（n=6811）、MRI确诊的腔隙性卒中（n=3306）、WMH（n=55291）、分数各向异性（n=36460）和平均扩散率（n=36012）相关的变异。通过孟德尔随机化分析，对这些因素与腔隙性卒中及CSVD影像特征之间的关联进行评估。

结果表明，较高的收缩压和舒张压与腔隙性卒中和CSVD影像标志物相关（P<0.001）。糖尿病、肥胖、吸烟、较高的甘油三酯水平及较高的甘油三酯/高密度脂蛋白比值与腔隙性卒中风险呈正相关（P<0.001），而较高的高密度脂蛋白浓度和中度至高强度的体育活动则显示出负相关。胆固醇酯转移蛋白抑制剂、脂蛋白脂肪酶和胃抑制性多肽受体相关的遗传变异与较低的腔隙性卒中风险相关，钙通道阻滞剂相关的遗传变异则与CSVD影像标志物呈负相关（P<0.001）。该研究的结果强调了血压控制、糖尿病管理、肥胖控制和戒烟在CSVD二级预防中的重要性，提供了有关钙通道阻滞剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和其他药物靶点潜在益处的信息，为未来临床试验的开展提供优先研究方向。

血栓形成在腔隙性卒中发病机制中的重要性仍存在争议^[10]。尽管抗血小板药物广泛应用于腔隙性卒中的二级预防，但循证医学证据有限^[10]。Hugh S. Markus团队，使用119个与静脉血栓显著相关的基因变异（P<5×10^-⁸且r^²<0.001）作为工具变量，将来自GIGASTROKE联盟的脑卒中关联数据（62100例缺血性卒中病例：10804例心源性卒中、6399例大动脉脑卒中和6811例腔隙性卒中）和MRI确诊的腔隙性卒中患者数据（n=3199）作为结局变量^[11]。此外，该研究还探讨了血栓形成与CSVD影像特征的关联，即WMH（n=37355）和扩散张量成像（DTI）指标（n=36533）。

结果表明，静脉血栓形成相关变异与多种类型的缺血性卒中（TOAST分型）[缺血性卒中（OR=1.19，95%CI：1.13~1.26），心源性卒中（OR=1.32，95%CI：1.21~1.45），大动脉粥样硬化性卒中（OR=1.41，95%CI：1.26~1.57）]存在关联。然而，与腔隙性卒中无显著关联（OR=1.07，95%CI：0.99~1.17）。对于MRI确诊的腔隙性卒中，OR为0.94（95%CI：0.81~1.09）。这些发现表明，血栓形成在心源性卒中和大动脉粥样硬化性卒中的风险中起到了作用，但并不是腔隙性卒中或CSVD影像学标志物的风险因素。

多中心GWAS研究发现染色体1q22区域（95kb的强连锁不平衡区域，包含SEMA4A、SLC25A44、PMF1和PMF1-BGLAP等4个基因）的基因变异与非脑叶脑出血、腔隙及WMH风险增加相关。Christopher D. Anderson团队在Annals of Neurology杂志发表文章，研究对1055例自发性脑出血病例（534例脑叶出血和521例非脑叶出血）和1078例对照进行染色体1q22区域的深度测序，并进行多变量孟德尔随机化分析评估^[12]。

结果表明，常见和稀有变异分析优先考虑了SEMA4A和PMF1变异。此外，多变量孟德尔随机化分析表明，PMF1的过表达可能与非脑叶脑出血风险存在因果关系（P<0.001），或可成为预防脑出血和CSVD的新靶点。

CSVD引起的认知障碍与神经退行性疾病造成的认知障碍既有相似之处，又存在差异。探寻CSVD认知障碍的标志物，对早期识别并干预认知障碍高风险的患者至关重要。

骨架化平均扩散率峰值宽度（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD）是一种新的DTI定量指标，可用于评估白质微观结构损伤程度。2024年德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心Claudia L. Satizabal等在血管因素致认知障碍与痴呆生物标志物研究（MarkVCID-1）队列和三个独立的验证样本中对PSMD与认知功能的关联进行生物学验证^[13]。研究结果提示，在MarkVCID-1队列中，较高的PSMD与较差的认知功能相关（OR=-0.9，95%CI：-1.3~0.4，P<0.001），该结果在基因流行病学心脏与衰老研究队列（MECHARGE）、拉什大学医学中心（RUSH）和加州大学戴维斯分校AD研究中心（UCD-ADRC）三个独立样本中得到了验证。此外，研究结果表明，在解释认知功能变异性方面，PSMD可能是比WMH更敏感的影像标志物，尤其是在老年人中。

除了影像标志物，眼动和步态特征也与CSVD认知障碍关系密切。2024年首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队与中南大学湘雅医院谷文萍教授团队在社区人群和医院人群队列中采用人工智能辅助的EyeKnow眼动检测仪和ReadyGo运动功能评价系统定量评估了受试者的眼动和步态特征，并探索了眼动和步态特征与认知功能的关系^[14]。研究结果提示，特定的眼动、步态特征，尤其是反扫视准确率、跨步速度、摆动速度与CSVD认知障碍显著相关；结合受教育程度与年龄，该特定眼动、步态模式在医院及社区CSVD队列人群中均可获得中等程度以上的鉴别能力（AUC：医院：0.787；社区：0.810）。未来通过扫描和记录眼球活动和行走有望快速筛查CSVD认知障碍受试者，克服量表评估耗时和语言屏障等困难，为临床提供准确、便捷的评估手段。

高血压在老年人中非常普遍，会造成血管重塑，包括血管壁结构和功能的改变^[15]。虽然通常认为高血压会导致血脑屏障（BBB）的破坏，但高血压或血压升高与BBB通透性之间的关系尚未在临床研究中得到明确的证据。测量BBB完整性最常用的技术是动态对比增强（dynamic contrast-enhancement，DCE）-MRI。近年来，有研究者提出了一种高敏感的7TDCE方法，不是通常连续获得的T₁加权图像，而是获得2张定量对比T₁图^[16]，能在MRI显示神经血管损伤前评估BBB变化。

发表在Hypertension杂志的这项研究旨在无明确脑血管疾病的人群中探讨高血压病史、血压状态以及BBB渗漏之间的关系^[17]。该研究最后纳入22例原发性高血压患者和19名年龄和性别匹配的血压正常健康对照者，两组均有轻微的CSVD影像学改变。所有患者进行7TDCEMRI扫描，影像后处理计算出BBB渗漏率（Ki，min^-1）。结果发现，两组Ki差异无统计学意义（P=0.847），而总灰质和皮质灰质中的Ki随血压升高而增加（P=0.019，P=0.015），这一结果独立于心血管危险因素和CSVD影像标志物。与目前患高血压且未有效控制的患者相比，有效控制的高血压患者显示出更少的BBB渗漏（P=0.016）。

综上所述，总灰质和皮质灰质中的BBB完整性随着血压的升高而降低，且BBB破坏出现在明显的脑组织损伤之前。此外，有效的降压药物对BBB有一定保护作用。未来的研究应该包括更多的高血压患者或进行纵向研究设计来进一步探讨。

CAA是导致血管性痴呆的重要原因^[18]，是AD的重要合并症^[19]，尽管CAA在老年人群中的患病率很高^[20]，但其发病机制尚不明确，缺乏有效的治疗方法。CAA患者常伴有心理障碍，约48.8%的患者存在抑郁，32.6%的患者存在焦虑^[21]。这些心理症状常被认为是CAA病理的结果，然而其是否影响CAA进展未被关注。慢性应激是心理障碍的主要危险因素。中性粒细胞及NET近年来被发现可能在炎症损伤中发挥重要作用^[22-23]。

2024年9月中山大学第三附属医院神经内科陆正齐和蔡蔚教授团队在Advanced Science杂志上发表相关文章^[24]。研究显示，慢性应激小鼠可诱发中性粒细胞沿脑血管趋化性形成；CAA患者血液中中性粒细胞与淋巴细胞比值高于健康对照者，且与焦虑评分呈正比。研究者在慢性应激小鼠脑部观察到NET积累，同时观察到CAA患者的NET标志物水平显著升高。进一步研究发现在脑血管中积聚的Aβ诱导NET，抑制中性粒细胞凋亡。慢性应激状态下，去甲肾上腺素促进NET的形成，加剧NET依赖性血管病。研究表明，抑制中性粒细胞向脑的趋化作用或抑制NET的形成均能减轻慢性应激状态下CAA的严重程度。

该研究首次揭示慢性应激通过中性粒细胞和NET在CAA进展中的关键作用，强调心理障碍不仅是CAA的结果，还可能是其进展的促进因素，为CAA的治疗策略提供了新思路。

BBB功能障碍在CSVD的发病机制中起关键作用^[25]。DCE-MRI的参数K^trans可反映BBB的结构破坏情况^[26]。基于含有扩散准备模块的伪连续动脉自旋标记技术（DP-pCASL）是一种新型、无创的通过评估BBB水交换率（kw）来反映BBB功能障碍的磁共振技术。不同于DCE-MRI，DP-pCASL的kw不仅受BBB结构改变的影响，也与BBB转运系统功能改变相关。因此，DCE-MRI和DP-pCASL可互补地描述BBB功能障碍特征。考虑到CSVD各亚型具有不同的病因和血管病理特征，其BBB功能障碍很可能也具有异质性^[27-30]。

一项研究纳入了40例伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）患者、13例HTRA1突变相关CSVD、30例散发型CSVD及40名健康对照^[31]。所有受试者均接受了临床和认知评估，MRI扫描包括DCE-MRI和DP-pCASL。研究分析了多个脑区，包括深灰质（DGM）、正常白质（NAWM）和WMH区域，以评估不同脑区的BBB功能变化^[32]。

研究发现，CADASIL组全脑、DGM、NAWM的kw均降低，与腔隙数量呈负相关，与认知功能呈正相关；而K^trans无显著差异。HTRA1突变相关CSVD全脑、DGM、NAWM的kw降低，与WMH体积呈负相关；且全脑的K^trans升高，其中DGM的K^trans与扩大的血管周围间隙（ePVS）评分呈正相关、与认知功能呈负相关，NAWM的K^trans与微出血数量呈正相关。散发型CSVD全脑和NAWM的K^trans升高，且全脑K^trans与认知功能呈负相关，而kw无显著差异。

综上所述，CADASIL的BBB功能障碍以kw下降为特征；散发型CSVD以K^trans增加为特征；HTRA1突变相关CSVD则共同表现为kw下降和K^trans增加，为未来深入探索各亚型的BBB功能障碍机制及精准治疗提供见解。

胶质淋巴系统通过脑脊液（cerebral spinal fluid，CSF）和间质液（interstitial fluid，ISF）的流动，将脑内的代谢废物如Aβ排出体外^[33-35]。衰老和AD会导致动脉搏动减弱^[36]、CSF与ISF的交换减少、淋巴引流下降^[37-38]，从而加重Aβ和tau蛋白的异常积累。这些病理变化加剧了神经元损伤，是AD发展的重要机制。40Hz的光或声音刺激（伽马刺激）被证明可以减轻AD模型小鼠的大脑病理负担，包括减少Aβ的沉积和改善神经元功能^[39]，但其缓解AD的具体机制尚不清楚，特别是其是否通过胶质淋巴系统清除Aβ仍未明确。

在2024年3月，Nature杂志发表了麻省理工学院Li-Huei Tsai教授团队的最新研究^[40]。研究团队发现，在AD小鼠模型（5XFAD）中，40Hz多感官伽马刺激显著增加了CSF在皮质中的流入量，并增强了ISF的排出速率。进一步分析显示，伽马刺激后水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）在星形胶质细胞足突中的极化程度也显著提升。单细胞测序结果显示，伽马刺激诱导星形胶质细胞中与膜转运和离子处理相关的基因（如Kcnk1）显著上调，从而调节AQP4功能，AQP4功能的破坏会阻断伽马刺激引发的Aβ清除效果。此外，研究发现伽马刺激增强了脑动脉的搏动，尤其是高振幅的搏动，这一现象与CSF流动密切相关。同时发现，血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）神经元在伽马刺激后显著激活，其释放的神经肽可以通过调控血管动力和AQP4极化促进Aβ清除。伽马刺激通过激活神经元-胶质-血管的信号耦合，增强胶质淋巴系统功能，有效改善了AD小鼠的病理状态。

该研究首次揭示多感官伽马刺激通过胶质淋巴系统清除Aβ的作用机制，伽马刺激通过增强动脉搏动、AQP4极化和脑膜淋巴管扩张，促进CSF流入和ISF流出，为非侵入性治疗AD及慢性CSVD提供了潜在治疗靶点。

CSVD的主要治疗策略仍然是沿袭大血管疾病，但由于大小血管之间病理生理机制的差异，目前仍缺少基于CSVD机制的有效治疗策略。

在小血管病的病程进展中，血管搏动性与其相关性尤其显著，并与疾病进展相一致。此外，CSVD还与内皮功能障碍密切相关，表现为BBB破坏和脑血管反应性降低。

西地那非是磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，可以增强血管平滑肌对内皮一氧化碳释放的反应。2024年牛津大学Alastair J.S. Webb团队围绕西地那非治疗CSVD开展了OxHARP试验^[41]。该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉设计、Ⅱ期临床研究，以探索西地那非在症状性轻中度CSVD患者中对脑动脉搏动性和脑血管反应性的影响，并评估西地那非相较于安慰剂的优越性及西洛他唑的非劣效性。研究共入组75例既往非栓塞性脑血管事件合并轻中度WMH的患者，所有被试按照随机顺序在3个周期内分别接受为期3周的西地那非、安慰剂和西洛他唑治疗。研究结果提示，西地那非相较安慰剂或西洛他唑，并未显著改变大脑中动脉搏动性（P=0.18，P=0.36），但显著增加了大脑中动脉的血流速度。此外，西地那非相较安慰剂，显著改善了大脑中动脉的脑血管反应性、脑血管阻力及脑血流灌注。在药物安全性方面，西地那非增加头痛风险，但大部分为轻度头痛，整体耐受性良好。

除内皮功能以外，神经炎症及BBB破坏也可能是CSVD的关键发病机制。米诺环素可以减少小胶质细胞激活减轻神经炎症损伤，并通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）保护BBB。为了探索米诺环素在CSVD人群中是否可以通过上述机制改善病情，Markus团队开展了MINERVA研究，其为一项单中心、Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照试验^[42]。共入组44例患者，所有患者被随机分配至米诺环素治疗组或安慰剂组，接受3个月的口服药物治疗。最终结果表明，米诺环素并未显著改善基于11C-PK11195核磁扫描的小胶质细胞激活（RR=1.01，95%CI：0.97~1.05，P=0.62）及基于DCE技术的BBB渗漏性（RR=0.97，95%CI：0.91~1.04，P=0.41）。小胶质细胞激活及BBB渗漏是否参与CSVD疾病进展及米诺环素对于脑血管疾病的疗效仍有待未来开展更多研究进一步探索。

临床中，CSVD主要通过症状及颅脑MRI的影像学标志物进行判定。2024年，随着遗传学和影像学技术的进步，在CSVD的发病机制清晰化、临床表型规范化及其临床分期统一化方面有了显著提升。

其中，Anne Joutel团队专注于遗传性和散发性CSVD病理生理机制研究，他们在2024年最新CSVD相关综述中对于CSVD的病理生理学进行详细阐述^[43]，并围绕常见突变基因如NOTCH3和COL4A1/A2等，强调单基因和散发性CSVD之间基因变异的连续性，表明遗传变异可能在散发性CSVD的病理生理学中发挥共性作用。同时，文章以血管为中心的视角出发，围绕平滑肌细胞、周细胞和其他血管周围细胞等脑血管结构及脑血流自动调节、NVC、BBB、类淋巴系统等脑血管功能两个方面，讨论了脑小/微血管结构和功能的变化及潜在机制，以及在CSVD进程中其与疾病表现之间可能的时序及因果关系。

此外，针对NOTCH3突变的单基因CSVD，Gido Gravesteijn和Saskia A.J. Lesnik Oberstein团队基于23个国际CADASIL队列及UK Biobank队列，开发了一种基于影像学和临床指标的NOTCH3-SVD疾病严重程度分期系统^[44]，涵盖从无症状阶段到终末期的5个疾病分期，共9个疾病亚阶段。其核心指标包括WMH、腔隙数量和改良Rankin评分。分期系统的开发和验证显示，它能够有效反映病程进展，并与疾病影像学损伤、血浆神经损害相关标志物、认知功能、卒中风险显著相关。NOTCH3-SVD分期系统操作简便、评估标准化、结果可靠，其应用有助于优化临床患者诊疗及分层管理，推进临床试验统一、可比。

在我国CSVD相关指南方面，基于目前临床医师对CAA认知、诊断和临床决策存在瓶颈，国内外尚未形成针对CAA患者诊断和治疗指南及共识。中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组制订《中国脑淀粉样血管病诊治共识（2023版）》^[45]，为中国CAA患者的临床实践提供指南。该指南基于循证医学证据，就14个有关CAA诊断、预防和治疗方面临床问题形成30条推荐意见；提出统一的CAA诊断与治疗决策，为诊疗提供依据，指导临床实践，推动CAA发病机制研究与疾病修饰治疗临床试验的开展。

为了规范我国CSVD的神经影像学评估和诊断，中国卒中学会基于我国具体国情，结合近几年CSVD相关研究及国际最新声音——STRIVE-2标准，从CSVD影像学特征的名词与定义、不同影像学指标及方法的作用，到实际操作层面的影像学数据采集及分析标准，提出属于我国的专家共识^[46]，以推动CSVD诊疗与研究领域的标准化。

总之，2024年国内外对于CSVD的新的病理机制、新的干预靶点、新的疾病标志物的提出，西地那非和米诺环素临床试验的非显著结果以及标准规范的制订更新都促使临床医师对CSVD的认识更加完善，进一步推动对CSVD诊断和治疗方法的探索。相信随着影像监测技术的进步和更多靶点的出现，未来会涌现更多有效的治疗措施干预CSVD疾病的进展。