急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)为全球第二大致死及致残性疾病[1]｡随着血管内治疗技术的进展,机械取栓已成为AIS的主要治疗方式之一,但术后再闭塞仍是导致患者预后不良的主要原因[2]｡血小板糖蛋白(platelet glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可完全阻断血小板终末聚集通路[3],逐渐成为机械取栓治疗中重要的辅助药物｡笔者从药物机制､给药时机､适用人群筛选与给药剂量方面综述了替罗非班在AIS机械取栓治疗中的研究进展,对替罗非班的临床应用价值与现存争议进行了探讨,以期为优化AIS治疗体系提供一定的科学依据｡

替罗非班是一种经过L-酪氨酸修饰的小分子非肽类化合物[4],作为一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,替罗非班可阻止血小板之间的相互连接和由此引发的血小板聚集,进而抑制血栓的形成[3]｡

整合素受体(即GPⅡb/Ⅲa复合物)在血小板聚集过程中发挥核心作用,其为血小板激活的终末效应器[5],能够通过改变构象暴露纤维蛋白原结合位点,介导血小板-纤维蛋白原-血小板三维网络构建,进而参与血栓形成[5]｡基于不同的分子结构特征,GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可分为单克隆抗体(如阿昔单抗)､肽类(如依替巴肽)和非肽类(如替罗非班)3类[5]｡作为我国目前唯一获批应用于临床的非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,替罗非班已广泛应用于心肌梗死和AIS在内的动脉粥样硬化性疾病的治疗[6]｡现行的抗血小板聚集治疗药物———阿司匹林､氯吡格雷等可通过抑制环氧合酶1(cyclooxygenase-1,COX-1)或阻断P2Y12受体信号通路发挥作用[7-8],但其仅能干预上游激活通路,对已活化的血小板无效,且无法完全抑制GPⅡb/Ⅲa受体介导的最终聚集通路[9]｡替罗非班通过不可逆阻断GPⅡb/Ⅲa受体,可实现对血小板聚集的完全抑制[5],因而临床上广泛应用于AIS治疗｡

替罗非班具有以下药代动力学特点[10]:(1)快速起效,静脉给药5min即可实现>90%的血小板聚集抑制率;(2)短效可控,消除半衰期为1.4~1.8h,停药4h后约半数患者血小板功能可恢复至基线的50%;(3)代谢优势,与血浆蛋白的结合率为36%~69%,药物清除呈双通道特性(肾脏+胆道代谢),停药后血小板功能可快速恢复｡相较于传统抗血小板聚集药物,替罗非班兼具快速起效､精准调控(半衰期短,可逆性强)及靶向特异性优势,成为急性期抗栓治疗的重要选择｡《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023》[11]指出,基于替罗非班半衰期短的特性,机械取栓术后需持续静脉输注以有效维持抑制血小板聚集的状态,减少血栓形成风险,并降低术后血管再闭塞率;替罗非班停药后血小板功能可较快恢复,因此需在停药前提前4h桥接口服抗血小板聚集药物,以确保抗血小板聚集治疗的可持续性,但需定期行影像学复查以排除出血风险(该方案仅供参考,请根据中心具体条件及经验实施)[11]｡

机械取栓治疗具有时间窗宽､再通时间短､颅内出血发生率低等优势,但也存在术后血管再闭塞风险[12]｡Qureshi等[13]､Enomoto等[14]､Millán等[15]的研究中机械取栓后早期(48h内)血管再闭塞[术后即刻改良脑梗死溶栓(thrombolysis in cerebral infarction, TICI)分级2b级或3级,术后48h内MR血管成像(MRA)和CT血管成像(CTA)显示血管闭塞]率分别为3.2%(2/63)､7.9%(3/38)和8.9%(5/56)｡Mosimann等[2]纳入711例机械取栓后血管成功再通(术后即刻改良TICI分级2b级或3级)的AIS患者,分析术后早期(48h内)血管再闭塞的危险因素,结果显示,2.3%(16/711)的患者术后早期出现血管再闭塞,入院时血小板计数≥220g/L可能是导致血管再闭塞的主要原因之一｡Power等[16]对16例急性颅内动脉闭塞患者治疗后[症状出现后3(2,4)d]血管壁MRI进行分析,结果显示,接受机械取栓的6例患者中,5例患者明确存在动脉壁增厚,1例患者可能存在动脉壁增厚,4例患者明确存在动脉壁强化,2例患者可能存在动脉壁强化;接受单纯药物治疗的10例患者中,3例患者明确存在动脉壁增厚,2例患者可能存在动脉壁增厚,2例患者明确存在动脉壁强化,2例患者可能存在动脉壁强化,接受机械取栓的患者发生动脉壁增厚和强化的占比高于接受单纯药物治疗的患者(P值分别为0.037和0.016)｡机械取栓装置在操作过程中可能损伤血管内皮,导致血管内皮下基质暴露,触发血小板激活､附着和聚集,从而导致血管再闭塞和血栓栓塞等并发症[16-17]｡因此,探索预防机械取栓术后再闭塞的药物治疗方案具有重要意义[18]｡2013年,Jeong和Jin[19]率先将替罗非班应用于颅内动脉瘤弹簧圈栓塞术中血栓栓塞并发症的治疗,该研究纳入了行弹簧圈栓塞治疗的346例颅内动脉瘤患者,其中22例出现术中血栓栓塞,术中予以替罗非班动脉内注射(剂量范围为100~1000μg,50μg/次),术后3d内血栓均完全消失｡2019年,Zhang等[20]对替罗非班联合支架取栓治疗AIS的安全性和疗效进行了研究,将所有患者分为治疗组[60例;支架取栓联合替罗非班,术中微导管注射替罗非班0.2μg/(kg·min)15min后以0.1μg/(kg·min)静脉滴注]和对照组(60例;单纯支架取栓),结果显示,与对照组相比,治疗组术后即刻TICI分级2b级或3级的患者比例更高[88.3%(53/60)比66.7%(40/60),P=0.036],术后7d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分更低[(4.39±3.24)分比(6.26±4.10)分,P=0.048],术后90d改良Rankin量表(mRS)评分0~2分患者比例更高[61.7%(37/60)比45.0%(27/60),P=0.024],提示联合替罗非班或可增加血管成功再通率,并降低支架取栓患者神经功能的缺损程度｡Seo等[21]和Bernava等[22]的研究也均显示替罗非班作为机械取栓的辅助治疗,可增加AIS患者的血管成功再通率｡

目前对于行机械取栓的AIS患者使用替罗非班的时机及疗效仍存在争议｡2022年的一项研究纳入了948例行机械取栓的前循环大血管闭塞患者,根据是否应用替罗非班分为替罗非班组[术前静脉注射替罗非班10μg/kg,术后以0.15μg/(kg·min)静脉滴注24h]和安慰剂组[术前静脉注射等渗盐水10μg/kg,术后以0.15μg/(kg·min)静脉滴注24h],结果显示,两组患者术后90dmRS评分均为3(1,4)分,组间差异无统计学意义(OR=1.09,95%CI:0.87~1.37,P=0.46),提示在机械取栓前静脉注射替罗非班可能并不能改善AIS患者预后,但亚组分析显示,在大动脉粥样硬化型患者中,替罗非班组(197例)比安慰剂组(238例)术后90dmRS评分更低(校正后OR=1.40,95%CI:1.00~1.97,P=0.049),而在非大动脉粥样硬化型患者中,替罗非班组(266例)与安慰剂组(247例)术后90d mRS评分差异无统计学意义(校正后OR=0.84,95% CI:0.62~1.15,P=0.28),提示大动脉粥样硬化型AIS行机械取栓患者可能于术前静脉注射替罗非班治疗中获益[23]｡2023年Sang等[24]对上述研究[23]进行了二次分析,纳入435例大动脉粥样硬化型AIS行机械取栓的患者,根据术前是否使用替罗非班分为替罗非班组[197例;术前静脉注射替罗非班10μg/kg,术后以0.15μg/(kg·min)静脉滴注24h]和安慰剂组[238例;术前静脉注射等渗盐水10μg/kg,术后以0.15μg/(kg·min)静脉滴注24h],结果显示,替罗非班组术后90dmRS评分0~2分的患者比例高于安慰剂组[49.7%(98/197)比39.1%(93/238),P=0.02; OR=1.68,95%CI:1.11~2.56, P=0.02],且替罗非班组患者机械取栓次数少于安慰剂组[两组中位取栓次数均为1(1,2)次,P=0.004],应用替罗非班与取栓次数存在相关性(β=-0.48,95% CI:-0.75~-0.20,P=0.001)｡2025年,Lin等[25]基于Sang等[24]的研究,排除了存在心房颤动史和静脉溶栓史的AIS患者,同时纳入前循环大血管(颈内动脉或大脑中动脉M1或M2段)闭塞且符合灌注成像标准(缺血半暗带>10ml､梗死核心体积<70ml､缺血半暗带与梗死核心体积比>1.2)的患者,最终纳入194例颈内动脉或大脑中动脉M1或M2段闭塞的AIS患者,根据机械取栓术前是否使用替罗非班分为替罗非班组[99例;术前静脉注射替罗非班10μg/kg,术后以0.1μg/(kg·min)静脉滴注24h]和对照组[95例;术前不使用替罗非班,但术后在特定情况下(如残余狭窄､血管再闭塞或大动脉粥样硬化病因)可能会使用替罗非班],结果显示,替罗非班组首次取栓血管成功再通(首次机械取栓后责任血管改良TICI分级2b级或3级)且术后24~72h未发生症状性颅内出血的患者比例为65%(64/99),对照组为48%(46/95;aRR=1.34,95% CI:1.04~1.73, P=0.03),亚组分析显示,在存在颅内动脉粥样硬化的患者(135例)中,替罗非班组首次取栓再通率高于对照组[73%(48/66)比46%(32/69); aRR=1.57,95% CI:1.17~2.11,P<0.05]｡以上研究结果均提示,机械取栓前使用替罗非班可能更适用于大动脉粥样硬化型AIS患者,其可减少该类患者取栓次数和血管内皮损伤,提高首次取栓血管成功再通率,有利于获得更好的血管再通疗效｡

Xie等[26]开展了一项关于替罗非班联合机械取栓的安全性和疗效荟萃分析,共纳入14项研究的4366例AIS患者,结果显示,机械取栓单独治疗组术后90dmRS评分≤2分的患者比例低于替罗非班联合机械取栓组[42.2%(1043/2473)比46.2%(684/1480);RR=1.10,95% CI:1.02~ 1.18, P=0.02],且替罗非班联合机械取栓组患者术后90d死亡的相对风险降低(RR=0.86,95%CI:0.76~0.98,P=0.02)｡Yang等[27]的多中心前瞻性研究纳入662例近端大动脉闭塞行机械取栓的AIS患者,机械取栓术中给予低剂量替罗非班[动脉内注射0.25~1.00mg后静脉滴注0.1μg/(kg·min)持续24h],结果显示,对于后循环卒中患者(158例),术中低剂量使用替罗非班与术后3个月病死率降低相关(RR=0.35,95%CI:0.14~0.92,P=0.03),该研究提供了AIS患者机械取栓术中使用低剂量替罗非班的初步数据,并指出了其应用于后循环卒中患者中的潜在益处｡

有研究对急性前循环大血管闭塞机械取栓患者应用替罗非班的疗效进行了探讨｡张宁等[28]将160例急性前循环大血管闭塞机械取栓患者分为观察组[90例;术中静脉泵入替罗非班0.3mg,术后静脉泵入0.1μg/(kg·min)维持24h+双联抗血小板聚集治疗]和对照组(70例;仅术后双联抗血小板聚集治疗),结果显示,观察组NIHSS评分[治疗后1个月(8.72±1.95)分比(10.26±2.37)分,治疗后3个月(7.06±1.02)分比(8.74±1.83)分]､mRS评分[治疗后1个月(2.98±0.67)分比(3.71±0.76)分,治疗后3个月(2.02±0.44)分比(2.65±0.57)分]均低于对照组(均P<0.05),表明替罗非班可改善急性前循环大血管闭塞机械取栓患者的神经功能及预后｡陈静等[29]纳入73例急性前循环大血管闭塞患者,分为研究组[37例;静脉溶栓桥接机械取栓治疗基础上加用替罗非班,术中静脉注射10μg/kg后静脉滴注0.15μg/(kg·min)维持24h]和对照组(36例;未使用替罗非班,仅接受静脉溶栓桥接机械取栓治疗),结果显示,相较于对照组,研究组取栓次数更少[(1.79±0.24)次比(2.23±0.27)次,P<0.05],但两组间术后即刻血管成功再通(改良TICI分级2b级或3级)率差异无统计学意义[75.68%(28/37)比61.11%(22/36),P>0.05]｡替罗非班在急性前循环大血管闭塞机械取栓患者的治疗中具有一定的安全性和有效性,其可优化手术效率､减轻炎症反应､改善神经功能预后[30-31]｡Ihn等[32]研究纳入了13例大血管闭塞(颈内动脉､大脑中动脉､基底动脉)AIS患者,其中前循环AIS10例,后循环AIS3例,静脉注射替罗非班0.4μg/(kg·min)3min后以0.1μg/(kg·min)静脉滴注维持,随后进行动脉内尿激酶(最大剂量:前循环75万IU,后循环80万IU)溶栓和(或)机械取栓,结果显示,11例患者术后即刻血管成功再通(TICI分级2级或3级),1例患者术后3d出现了颅内出血,但该研究样本量小,结果存在一定的局限性｡Pan等[33]回顾性纳入130例急性基底动脉闭塞行机械取栓患者,结果显示,替罗非班组[术中动脉内注射0.25~1.00mg后静脉滴注0.1~0.15μg/(kg·min)持续24h]症状性颅内出血(术后24hCT或MRI检查出现任何部位的颅内出血,NIHSS评分较基线增加≥4分)发生率与非替罗非班组[仅接受机械取栓治疗;4.7%(3/64)比12.1%(8/66),P=0.128]差异无统计学意义,多因素调整后替罗非班组症状性颅内出血风险未增加(OR=0.96,P=0.97);替罗非班组住院期间病死率[14.1%(9/64)比28.8%(19/66),P=0.041]及术后3个月病死率[25.0%(16/64)比45.5%(30/66),P=0.014]均低于非替罗非班组,但多因素调整后两组间差异均无统计学意义(均P>0.05),表明替罗非班可能并不影响急性基底动脉闭塞患者住院期间和术后3个月病死率｡Zi等[34]将颅内非大中动脉完全闭塞(经CTA､MRA等影像学检查确认不存在可见的颅内大中动脉完全闭塞,即可能存在非闭塞性狭窄或小穿支动脉､远端分支血管闭塞,但不符合大中动脉完全闭塞的标准)AIS单纯药物治疗患者分为替罗非班组[606例;静脉注射0.4μg/(kg·min)30min后静脉滴注0.15μg/(kg·min)维持48h,口服安慰剂100mg/d连续2d后口服阿司匹林100mg/d连续90d]和阿司匹林组[571例;静脉注射等渗盐水0.4μg/(kg·min)30min后静脉滴注0.15μg/(kg·min)持续48h,口服阿司匹林100mg/d连续2d后口服阿司匹林100mg/d连续90d],结果显示,替罗非班组治疗后90dmRS评分0~1分的患者比例高于阿司匹林组[29.0%(176/606)比22.4%(128/571); aRR=1.26,95% CI:1.04~1.53,P=0.02],替罗非班组治疗后48h内症状性颅内出血发生率为1.0%(6/606),阿司匹林组为0(P=0.03),表明替罗非班治疗对颅内非大中动脉完全闭塞的AIS患者具有一定的疗效,但也需要注意其可能增加症状性颅内出血的风险｡

目前机械取栓治疗中应用替罗非班的剂量尚未达成共识｡《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023》推荐,对于明确的串联病变或原位狭窄病变,需行血管成形术时考虑术中应用替罗非班,先静脉给药或联合导管内给药0.40μg/(kg·min)负荷剂量持续30min(总剂量不超过1mg),再静脉泵入0.10μg/(kg·min)维持24h,但该方案仅供参考,需根据中心具体条件及经验实施[11]｡基于现有研究证据,《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》指出,对于接受血管内治疗的AIS患者预防性应用替罗非班仍存在争议,可考虑术中动脉内应用小剂量(0.25~0.50mg)替罗非班,以1ml/min速度注射,再静脉滴注0.20~0.25mg/h维持12~24h,并严格监测出血情况[10]｡目前对替罗非班的推荐剂量不同可能是由于以下几方面原因:(1)患者个体差异,替罗非班主要通过肾脏和胆道代谢,肾功能不全(肌酐清除率<30ml/min)患者药物半衰期可延长3倍,出血风险显著增加,需将剂量减半,接受透析治疗的肾功能不全患者则禁用[35];(2)患者个体出血风险不同可导致药物应用安全性存在差异[3],如合并活动性出血､近期手术史的患者需减少剂量或停药;(3)手术时间对血药浓度的影响,替罗非班在静脉注射30min后血药浓度明显下降(出现“谷值”),而不同病情的患者手术时间(如穿刺至首次取栓时间)存在差异,因此可能需要调整剂量或延长输注时间以维持有效药物浓度,从而影响了方案的一致性[23];(4)患者筛选差异,不同研究或临床实践可能通过CT灌注[25]或非增强CT筛选患者,患者核心梗死体积､缺血半暗带体积及病理机制存在差异,替罗非班最佳剂量在不同AIS患者中的应用尚需进一步探索[23];(5)替罗非班联合治疗方案不同,在部分研究中,替罗非班与重组组织型纤溶酶原激活剂等溶栓药物联合使用,可提高血管成功再通率和改善预后[35],此时替罗非班的用量需要根据溶栓药物的使用情况和患者的出血风险进行调整,替罗非班与阿司匹林､氯吡格雷等抗血小板聚集药物联合使用时,其用量也需要根据联合用药方案进行调整,以降低过度抗血小板聚集导致的出血风险[36];(6)缺乏统一指南推荐,目前替罗非班在AIS机械取栓中的应用仍处于探索阶段,缺乏高级别证据支持的统一剂量方案,现有研究多基于经验或小样本试验,临床实践中差异较大｡

关于替罗非班在AIS机械取栓治疗中的应用效果,包括其最佳应用时机､剂量选择以及对不同责任血管的治疗目前尚无明确共识｡对于大动脉粥样硬化型AIS患者,替罗非班可能具有更优的治疗效果[23]｡目前对替罗非班在机械取栓治疗中应用疗效的研究多局限于单中心､小样本试验,未来需要大规模的多中心研究提供更充分的循证医学证据｡关于替罗非班是否能降低机械取栓对血管损伤造成的再灌注失败率,降低病死率和致残率仍待进一步研究｡未来可开展相关临床研究以明确替罗非班在机械取栓术中的最佳给药时间,精确识别最有可能获益的目标患者群体,优化给药剂量以进一步完善其理论框架和临床应用体系,从而为AIS患者提供更加精准和有效的治疗方案｡