混合型血脂异常（以循环甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]水平升高为特征）常见于胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中[1,2]。即使LDL-C得到控制，这类患者的非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（apoB）水平仍较高，且存在较高的动脉粥样硬化性心血管疾病残余风险[3,4]。因此，防治指南推荐将non-HDL-C和apoB作为次要降脂目标[3,4]。

尽管富含甘油三酯的脂蛋白颗粒被认为比LDL颗粒更具致动脉粥样硬化性[5,6]，但现有降甘油三酯药物对甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平的影响有限，且均未显示心血管风险获益[7]。虽然高纯度二十碳五烯酸制剂二十碳五烯乙酯被证实可降低心血管风险，但事件减少程度与甘油三酯或致动脉粥样硬化脂蛋白的降幅无关，提示其临床获益可能来自其他作用机制[8]。通过抑制血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）——调控富含甘油三酯脂蛋白代谢的关键因子，可能实现直接降低甘油三酯水平的分子靶向治疗。ANGPTL3基因功能缺失突变可导致血浆甘油三酯、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，并减少动脉粥样硬化性心血管疾病风险[9-11]。小鼠模型中，ANGPTL3基因缺失可延缓动脉粥样硬化进展[12]。这些发现与RNA疗法的技术进步相结合，促使学界关注肝源性ANGPTL3抑制在混合型血脂异常治疗中的应用前景[13,14]。

首个靶向ANGPTL3的RNA疗法是反义寡核苷酸vupanorsen。IIb期研究显示其可剂量依赖性降低ANGPTL3、non-HDL-C及其他血脂参数水平[15]，但因观察到肝酶升高及肝脏脂肪分数呈剂量依赖性增加，该药物研发被终止。目前处于III期研发阶段的小干扰RNA（siRNA）药物zodasiran（NCT06712771）则显示可剂量依赖性降低ANGPTL3及致动脉粥样硬化脂蛋白水平，且未记录到对肝酶或肝脏脂肪的不良影响[16]。然而，靶向抑制肝源性ANGPTL3是否确为安全有效的心血管风险干预策略尚待验证。

Solbinsiran（LY3561774）是一种靶向肝ANGPTL3蛋白表达的GalNAc偶联siRNA。I期研究显示其可持续90天剂量依赖性降低致动脉粥样硬化脂蛋白参数[17]。本项II期研究旨在进一步评估solbinsiran在混合型血脂异常成人患者中对致动脉粥样硬化脂蛋白水平的持续改善效果、耐受性（包括对肝脏脂肪的影响）。

这项双盲、平行组、随机、安慰剂对照的2期试验在7个国家的41个临床研究中心纳入了患有混合型血脂异常的成年患者（年龄≥18岁）。入组患者需接受中强度或高强度他汀类药物治疗，且满足以下标准：空腹甘油三酯浓度1.69-5.64 mmol/L、LDL-C至少1.81 mmol/L、非HDL胆固醇至少3.36 mmol/L。通过交互式网络应答系统，患者按1:2:2:2比例随机分配至solbinsiran 100 mg组、400 mg组、800 mg组或安慰剂组，分别在第0天和第90天接受皮下注射。所有患者至少接受270天随访。主要终点是与安慰剂相比，solbinsiran从基线至第180天对载脂蛋白B（apoB）浓度变化的百分比影响（基于疗效估计集分析，即接受至少一剂研究药物的患者）。本试验已完成注册（ClinicalTrials.gov，NCT05256654）。

在2022年7月20日至2024年3月4日期间，585例筛查患者中有205例入组（女性111例[54%]，男性94例[46%]，中位年龄57岁[IQR 49-65]）。随机分配至solbinsiran 100 mg组（n=30）、400 mg组（n=58）、800 mg组（n=59）和安慰剂组（n=58）。基线时apoB中位浓度为111 mg/dL（IQR 96-130），甘油三酯2.64 mmol/L（2.06-3.29），LDL-C 3.16 mmol/L（2.57-3.82）。第180天时，与安慰剂组相比，solbinsiran各剂量组的apoB浓度百分比变化分别为：100 mg组-2.8%（95%CI -15.5至11.9；p=0.69）；400 mg组-14.3%（-23.6至-3.9；p=0.0085）；800 mg组-8.3%（-18.3至2.9；p=0.14）。Solbinsiran耐受性良好，不良事件发生率较低：100 mg组30例患者中18例（60%）、400 mg组58例中30例（52%）、800 mg组59例中26例（44%）报告治疗期不良事件，安慰剂组57例中37例（65%）。

最终作者认为，Solbinsiran 400 mg可降低混合型血脂异常患者的apoB浓度且总体耐受性良好，其对心血管结局的影响仍有待研究。

Lancet

. 2025 May 3;405(10489):1594-1607. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00507-0. Epub 2025 Mar 31.

Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial