肿瘤作为严重威胁人类生命健康的重大疾病，其中胶质母细胞瘤（Glioblastoma）因其治疗难度大、致残率高和致死率高等特点，被公认为最难治愈的恶性肿瘤之一。目前胶质母细胞瘤的标准治疗方案主要采用手术切除联合放疗和化疗的综合治疗模式。然而该肿瘤具有侵袭性生长的生物学特性，与正常脑组织缺乏明确界限，导致单纯手术难以实现根治性切除。同时，大剂量放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，往往会对患者神经功能造成不可逆损伤，严重影响患者的生活质量。

在药物治疗方面，替莫唑胺（Temozolomide）作为目前唯一的一线化疗药物，其临床应用面临着严峻的耐药性问题。研究表明，胶质母细胞瘤可通过06-甲基鸟嘌岭-DNA甲基转移酶（MGMT）和碱基切除修复机制有效清除甲基化损伤区域，从而产生对替莫唑胺的耐药性。因此，开发针对替莫唑胺耐药型胶质母细胞瘤的新型治疗策略，对于提高患者生存率和改善预后具有重要的临床意义。

在现有化疗药物中，苯丁酸氮芥作为另一类重要的烷化剂，其作用机制与替莫唑胺存在显著差异。该药物通过SN2亲核反应在DNA链间形成不可逆交联，其产生的烷基化损伤不受MGMT识别清除，而是依赖碱基切除修复机制进行修复。

目前，苯丁酸氮芥在临床上主要应用于慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤及卵巢癌维持治疗。

值得注意的是，苯丁酸氮芥诱导的DNA损伤修复过程高度依赖碱基切除修复机制而该修复过程需要以鸟嘌呤核苷作为关键原料。鸟嘌呤的生物合成与代谢分别受到次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶2（IMPDH2）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的精密调控，这为开发新型联合治疗策略提供了新的思路。

MHY1485是一种小分子的mTOR激动剂，可通过稳定Rag GTPase的GTP结合状态激活该通路，这一过程需要鸟苷酸代谢提供GTP分子支持。MHY1485对mTORC1的调控会影响细胞内嘌呤核苷酸池的动态平衡，特别是通过改变鸟苷酸激酶活性重塑核苷酸代谢网络。

在胶质母细胞瘤的药物治疗中，血脑屏障构成了药物递送的主要障碍。该屏障由脑微血管内皮细胞、周细胞、基底膜和尾足星形胶质细胞共同构成，具有高度选择性通透特性。此外，化疗药物在脑组织内的非特异性分布可能导致严重的神经毒性，这也是胶质母细胞瘤治疗中需要重点考虑的问题。因此，开发能够有效穿透血脑屏障并实现病变部位特异性药物释放的递送系统，对于提高胶质母细胞瘤的治疗效果具有重要的临床价值。

现有技术没有将苯丁酸氮芥、霉酚酸与MHY1485组合使用的相关报道，更没有将苯丁酸氮芥与霉酚酸制成前药后再与MHY1485组合使用的相关报道。

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及一种靶向胶质母细胞瘤的纳米制剂及其制备和应用，具体涉及一种靶向胶质母细胞瘤，尤其是替莫唑胺耐药型胶质母细胞瘤的苯丁酸氮芥-霉酚酸前药的纳米制剂及其制备和应用。本发明首先构建一种苯丁酸氮芥-霉酚酸前药或其药学上可接受的盐，然后在此基础上，构建可实现苯丁酸氮芥、霉酚酸和MHY1485三种药物协同递送的前药共组装纳米制剂。同时对前药共组装纳米制剂进行靶向修饰，赋予了其跨越血脑屏障的能力。本发明通过前药共组装技术构建了靶向肽修饰的纳米药物递送系统，实现了跨越血脑屏障并精准递送药物至肿瘤部位，显著提升了药物组合的协同抗肿瘤效果。

本发明的有益效果：

(1)本发明提出“开源节流”策略，通过耗竭肿瘤细胞修复DNA损伤所需的鸟苷原料，与苯丁酸氮芥形成高效协同作用，有效规避了替莫唑胺的耐药机制。这一策略不仅丰富了替莫唑胺耐药型胶质母细胞瘤的联合用药设计思路，还为临床治疗提供了新的解决方案。

(2)本发明设计并合成了一种苯丁酸氮芥-霉酚酸前药，成功制备了形态规则、粒径均匀的自组装纳米制剂及其与MHY1485的共组装纳米制剂。所制备的纳米制剂粒径小于200nm，最佳范围为50-150nm，分散系数（PDI）<0.15，制备方法简便易行，具有良好的可重复性和稳定性。

(3)本发明通过前药共组装技术构建了靶向肽修饰的纳米药物递送系统，实现了跨越血脑屏障并精准递送药物至肿瘤部位，显著提升了药物组合的协同抗肿瘤效果，有望突破脑部疾病药物递送效率低和治疗效果差的关键瓶颈。此外，前药设计中引入的肿瘤氧化还原响应性二硫键，使纳米制剂在还原高表达的肿瘤细胞内特异性激活药物，而在正常组织中保持惰性，极大降低了脱靶效应对脑实质的损伤，实现了减毒增效的治疗目标。

图1. 为本发明实施例1的苯丁酸氮芥-霉酚酸前药的质谱图

图2. 为本发明实施例1的苯丁酸氮芥-霉酚酸前药的1HNMR谱图

图3. 为本发明实施例8的各处方的在体肿瘤荧光信号图

图4. 为本发明实施例9的小鼠替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤生物发光图

图5. 为本发明实施例9的小鼠中位生存时间图