第一作者:魏壮壮,马骥
其他作者:张志科,史帅龙,龙树海,水少锋,闫磊,宋燕,汤毅,王晔,杨杰,冉云彩,张勇,谢珊珊,李臻,朱泽飞
通讯作者:李腾飞
作者单位:郑州大学第一附属医院,西安交通大学生命科学与技术学院
目的:颅内动脉瘤治疗中支架贴壁不良( ISA)被认为是引发支架内血栓形成及动脉瘤复发的重要原因。传统影像学手段如数字减影血管造影(DSA)在准确评估支架贴壁状态方面存在局限。本研究旨在基于猪模型,探讨光学相干断层扫描(OCT)在识别支架辅助弹簧圈栓塞术(SAC)后ISA的有效性,并进一步分析ISA对支架内皮化及动脉瘤愈合的影响。
方法:本研究纳入12只健康小型猪,经手术建立颈总动脉侧壁动脉瘤模型并接受SAC治疗。术后即刻及术后第4周与第12周分别行DSA与OCT检查,评估动脉瘤闭塞情况及支架贴壁状态。最终通过组织病理学评估支架内皮化及动脉瘤愈合情况。OCT测得的ISA最大距离通过logistic回归模型分析其严重程度与支架内皮化结局之间的关系。
结果:所有动物均检测到ISA共30处,主要分布于瘤颈区、支架两端及局部区域,术后即刻ISA平均最大距离为639.65±146.82μm。术后4周随访,1例动物因支架内血栓形成导致死亡。其余11例动物中,4周时OCT仍可见ISA残余率为54.2%(13/24),至12周时降至16.7%(4/24)。DSA随访显示其余动物12周时动脉瘤全部闭塞。
结论:ISA距离>600μm与12周时支架内皮覆盖不良显著相关。OCT在SAC术后ISA识别中显示出更高的敏感性,ISA距离超过600μm可能是预后不良的重要预测因子。
关键词:动脉瘤;支架辅助弹簧圈栓塞;支架贴壁不良;光学相干断层扫描;内皮化
随着颅内动脉瘤血流导向装置(FD)的广泛应用,传统血管内治疗方式如SAC在颅内动脉瘤(IAs)治疗中的主导地位正受到挑战。然而,对于如急性破裂动脉瘤及分叉部动脉瘤等特殊病变类型,目前尚无充分证据证实FD的有效性与安全性,而SAC在此类病变中仍展现出其独特优势。SAC治疗的核心指标主要包括动脉瘤是否完全闭塞以及支架是否实现充分的内皮化。在SAC与FD治疗过程中,ISA已被广泛认为是导致支架内血栓形成、支架内狭窄及动脉瘤复发的重要因素之一。传统评估支架贴壁状态的影像学方法,如二维数字减影血管造影(2D-DSA),由于分辨率有限,难以准确识别ISA,这也成为支架内狭窄与动脉瘤复发率居高不下的原因之一。作为替代手段,高分辨率锥形束CT(CBCT)可用于单纯评估支架的贴壁状态,然而在SAC术中,由弹簧圈引起的金属伪影仍严重干扰瘤颈区域的成像清晰度。相比之下,血管腔内成像技术可在导管室中提供当前最高清晰度的影像,能够直接观察支架整体贴壁情况,包括金属伪影干扰最显著的瘤颈区域。OCT作为一项成熟的血管腔内成像技术,已广泛应用于冠状动脉支架植入术的术后评估。与血管造影相比,OCT在评估支架贴壁性及新生内膜覆盖方面显示出显著优势。受此启发,OCT近年来也逐渐被引入神经介入领域。多个动物实验及早期临床研究已进一步证实其在FD治疗IAs中评估支架贴壁与内皮化方面的应用价值。然而,目前尚缺乏系统性文献对OCT在SAC术后评估支架金属支撑结构贴壁状态的应用进行指导与总结。支架的完全贴壁不仅对动脉瘤愈合具有关键作用,同时可降低延迟性缺血事件的发生风险,有望缩短抗血小板治疗周期。因此,本研究创新性地采用OCT对SAC术后即刻及随访期支架贴壁状态进行定量评估,结合DSA影像与组织学内皮化指标,进一步提出可用于预测不良事件的支架贴壁不良距离阈值。
实验动物
本研究选用12只健康的广西巴马小型猪,年龄3–4个月,体重范围为14.2–22.9kg。所有实验均已获得本单位伦理委员会批准,并严格遵循ARRIVE规范开展。
动脉瘤模型建立与介入治疗
所有小型猪在术前连续5天接受双联抗血小板治疗。诱导麻醉后行气管插管,并在整个操作过程中持续维持麻醉状态。采用超声引导下Seldinger技术,经右侧股动脉植入8F动脉鞘获得血管通路。随后行主动脉弓及双侧颈总动脉造影,并在导管标定后测量双侧颈总动脉的直径。
动脉瘤模型通过将一段颈内静脉与左侧颈总动脉行端侧吻合手术方式建立,形成标准侧壁型动脉瘤。其后,将8F导引导管送达左侧颈总动脉,获取三维数字减影血管造影(3D-DSA)图像,用以评估动脉瘤形态、尺寸,并确定最佳支架释放及弹簧圈栓塞位置。
在“半释放技术”辅助下,于动脉瘤瘤颈处释放一枚支架(Enterprise,Stryker,美国),通过微导管将不同尺寸的弹簧圈依次植入动脉瘤囊腔内,完成瘤腔填塞后完全释放支架,实现动脉瘤栓塞的最终完成(见图1)。
图1. 巴马小型猪侧壁型动脉瘤模型建立及介入治疗示意。
通过颈静脉与颈总动脉端侧吻合构建侧壁型动脉瘤模型,术后DSA确认动脉瘤成形,并在支架辅助弹簧圈栓塞后实现瘤腔闭合。
即刻术后ISA评估
所有介入操作均在血管造影系统(Artis Zeego;德国西门子)下完成。动脉瘤栓塞完成后即刻进行高分辨率DSA与OCT成像。DSA操作过程参考既往研究中既定操作规范。动脉瘤即刻术后栓塞致密程度依据修订版Raymond-Roy分级标准进行评估。
OCT成像过程中,将8F导引导管送至左侧颈总动脉,将微导丝(Traxcess 14,MicroVention,美国)导入至外侧段颈外动脉,随后引入一次性OCT探头(Pathfinder 164,微光医疗,中国),并定位于支架远端5mm处。通过推注未稀释造影剂(3mL/s,总量15mL)激活OCT系统(Mobile,微光医疗,中国),以自动回撤速度25mm/s完成图像采集。
所有图像由两位经验丰富的神经介入医师及一位心脏病专家独立评估,若存在分歧则经讨论达成一致。图像评估参考冠脉OCT成像标准,判断支架贴壁情况。ISA定义为任一支架金属丝与血管壁之间的垂直距离>400μm,或相邻支架丝间轴向距>1mm。评估者首先基于临床经验对支架贴壁进行定性判断,随后标注可能存在ISA的区域,如“瘤颈”、“支架两端”及“支架局部区域”,并于OCT图像上进行定量测量。ISA距离定义为各支架丝至血管壁之间最大垂直距离的平均值。
术后,所有实验动物于右臀肌注射庆大霉素(8–12万单位/日,连续3日),并继续口服双联抗血小板治疗。术中及术后24小时内记录并监测所有并发症,包括血管破裂、管腔闭塞及穿刺点出血等。
随访评估
所有动物分别于术后第4周及第12周接受DSA与OCT检查。DSA用于评估动脉瘤闭塞程度及支架内血流通畅情况。
OCT则用于测量ISA距离的动态变化并观察支架内皮增生情况。新生内膜判读标准参考冠脉相关文献。对于OCT下观察到存在明显内膜增生的动物,后续将通过组织病理切片计算支架内膜增生面积及其对管腔的阻塞程度。
样本处理与组织病理学检查
所有实验动物于术后第12周通过股静脉注射氯化钾实施安乐死。剪取支架所在段颈总动脉,用肝素化生理盐水冲洗血管腔,4%多聚甲醛固定48小时后脱水、石蜡包埋,随后进行硬组织切片,厚度4 μm。所有切片经HE染色后观察支架新生内皮覆盖情况。定义支架贴壁部位存在以下情况为“内皮化不良”:①支架丝表面无明显内皮/内膜覆盖;②或内膜增生严重导致明显腔内狭窄。
统计学分析
所有统计分析采用SPSS 26.0(IBM)软件进行。定量变量以均值±标准差表示,组间比较使用单因素方差分析(ANOVA)。分类变量以数值(0或1)表示,并采用Fisher精确检验进行组间比较。P值<0.05视为具有统计学差异。即刻、4周与12周术后ISA距离及其对应预后指标纳入二分类logistic回归模型中,进一步分析ISA程度与不良结局之间的相关性。
一般情况
所有12只实验动物均成功建立动脉瘤模型,治疗技术成功率达100%。平均颈总动脉直径为4.53±0.12mm,动脉瘤平均直径为9.18±2.31mm。根据Raymond-Roy分级标准,9例为Ⅰ级闭塞,3例为Ⅱ级闭塞。术中及术后未出现支架早期血栓形成、穿刺点出血或动物死亡事件。
术后即刻支架贴壁观察
根据DSA图像,即刻术后未发现任何ISA表现。然而,OCT在所有动物中均检测到不同程度的ISA。具体表现为:12例在瘤颈区域发现ISA,11例在支架近端或远端发现ISA,7例在支架局部区域发现ISA。支架金属丝至血管壁的平均最大垂直距离为639.65±146.82μm。
DSA与OCT随访
术后4周DSA复查发现1例出现支架内闭塞(见图2),该动物随后排除于后续随访分析之外。其余11例中有9例(81.8%)动脉瘤完全闭塞。术后12周时,完全闭塞例数增加至11例(100%),其中2枚支架出现轻至中度狭窄,狭窄率分别为21%与45%。其余9例支架通畅,血流未见明显障碍(见图3)。
图2. 术后ISA及后续支架内闭塞的影像学表现。
术后即刻通过DSA、锥形束CT及OCT评估支架贴壁情况,发现瘤颈部存在ISA,最大距离达754.34 μm;术后4周随访DSA显示动脉闭塞。多模态影像联合可明确ISA区域及其进展与闭塞的相关性。
图3. OCT与DSA在术后不同时间点对支架内再狭窄(ISR)及支架贴壁不良(ISA)的评估。
术后4周及12周,联合应用OCT与DSA对动脉瘤闭合情况、新生内膜增生及ISR程度进行评估。OCT显示ISR狭窄率在21%–65%之间,个别区域可见ISA,最大贴壁距离超过600 μm。DSA用于判断瘤体闭合及血流通畅情况,OCT提供更高分辨率的信息以评估新生内膜质量及ISA结构,二者互为补充。
除去发生支架闭塞的动物,其余动物共识别出24个ISA区域需进一步随访。4周OCT检查时ISA残留率为54.2%(13/24),其中瘤颈处7例,支架端部3例,支架中部局部3例。12周时ISA残留率降至16.7%(4/24),其中2例位于瘤颈,2例位于支架两端。ISA残留区支架丝与血管腔之间平均距离为594.34μm。在其余7例中,OCT显示支架丝表面新生内皮覆盖良好(信号均匀、增强回声区),动脉瘤愈合完全(见图4)。
图4. 不同时间点DSA与OCT对ISA的联合评估。
术后即刻至12周,OCT可识别动脉瘤颈部ISA及内膜覆盖情况,DSA用于评估动脉瘤闭合进展。两者结合可动态监测ISA变化及其与动脉瘤愈合的关系。
组织病理学检查
术后4周发生支架闭塞的动物经组织病理学分析显示其支架内皮化不良并伴有血栓形成。其余11只动物在术后12周表现出不同程度的新生内膜与内皮覆盖(见图5)。其中2例支架狭窄动物,新生内膜阻塞程度分别为19%与45%。
图5. 术后12周支架植入部位的组织病理学结果。
HE染色显示支架植入区内膜覆盖情况及组织反应的差异。大多数病例支架金属丝被新生内皮完整覆盖,动脉瘤颈部闭合良好;部分病例存在中度再狭窄或金属丝暴露,伴有平滑肌细胞迁移、外基质沉积及血栓形成,提示内皮修复程度与支架贴壁状态密切相关。
ISA对支架内皮化的影响
术后即刻所有动物均检测到不同程度的ISA,除1例因血管闭塞未纳入分析外。术后12周随访时,共有5例表现为良好内皮化,6例为内皮化不良,其中2例ISA仍持续存在。我们发现ISA距离与最终支架内皮化情况密切相关。
将ISA距离纳入logistic回归模型分析显示:ISA严重程度显著影响支架内皮化结局,ISA距离越大,发生内皮修复不良等不良结局的风险越高(OR=1.09,95% CI:1.01–1.05,p=0.001)。进一步统计分析表明,ISA距离602.15μm可作为预测不良预后的关键阈值。
基于上述结果,我们建议:在SAC治疗中,OCT下ISA定义可采用“支架金属丝至血管壁垂直距离大于600μm”作为诊断标准。其中,ISA距离<600μm者多呈良性演变,内皮化进展正常;而ISA距离>600μm则与内皮修复延迟、管腔狭窄及支架内闭塞等不良事件风险增加密切相关。
本研究基于小型猪动脉瘤模型系统评估了OCT对颅内支架贴壁不良(ISA)的识别能力,并首次提出600 μm作为判断ISA稳定性的参考阈值。结果显示,ISA距离越大,越易导致内皮修复延迟及再狭窄发生。结合OCT的微观成像优势,可为术后ISA分级及个体化随访策略提供依据,助力神经介入术后并发症的早期预警与干预。
本研究表明,相较于传统高分辨率DSA,光学相干断层扫描(OCT)在识别和监测猪模型颈总动脉动脉瘤中的颅内支架贴壁不良(ISA)方面具有更高的诊断敏感性和临床应用价值。同时,我们发现OCT术后即刻检测到ISA距离小于600μm的病例,通常在12周内可自行回缩,而ISA距离大于600μm者则更易导致内皮化不良及支架内再狭窄。这些发现强调了OCT在颅内支架植入管理中的潜在价值,提示其在临床应用中具有重要指导意义。未来随着成像技术及操作流程的进一步优化,OCT有望在神经介入领域发挥更大作用,从而改善患者的长期预后。
李腾飞 副主任医师
郑州大学第一附属医院
临床医学博士,郑州大学第一附属医院放射介入科副主任医师,副教授,硕士生导师。主要从事出血性和缺血性脑血管病介入诊疗的临床和基础研究
主持国家自然科学基金和省部级及厅级基金9项,发表SCI论文和中文核心期刊论文60余篇。获河南省科技进步奖2等奖1项(排名第5名)、3等奖1项(排名第1)、河南省医学科技进步奖1等奖3项(排名1次第1,两次第2)、河南省医学教育优秀教学成果1等奖1项(排名第1)、中华医学会科技进步奖3等奖1项等
任国自然面上、地区基金评审专家,河南、福建等省科技厅重点项目评审专家;河南省卫健委科技创新杰青人才,河南省科协项目评审咨询专家;任中华医学杂志、中华神经医学杂志、中华神经外科杂志、郑州大学校报(医学版)、Front Neurosci等多个中英文杂志编委、通讯编委或特约审稿人
马骥
郑州大学第一附属医院
医学博士,郑州大学第一附属医院放射介入科,主任医师,教授
河南省医学会放射医学与防护分会常委,河南省预防医学老年病专业委员会常委,河南省健康科技学会介入专业委员会常委,河南省科普学会介入专业委员会委员,河南省医师协会介入专业委员会委员
致力于脑血管病介入治疗相关临床和基础研究,主持并参与各级科研项目10余项,参与国家自然科学基金2项。目前国内外专业期刊发表研究论文30余篇,获得发明专利5项。获得各级科技进步奖10余项,其中《人体血管与非血管腔道内支架的设计与临床应用》获得河南省科技进步一等奖,以第一完成人完成《颅内静脉窦血栓的综合介入治疗》获得河南省医学科技进步奖一等奖
魏壮壮
郑州大学第一附属医院
郑州大学医学院本科生,神经介入与脑血管病方向科研学生,以一作/共一身份发表SCI文章一篇,中文核心期刊2篇,2项实用新型专利
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