第一作者：刘子琪1，郝晓宽1，何世豪1，谭存鑫1,2
通讯作者：段然2，王嵘1
作者单位：1首都医科大学附属北京天坛医院，2北京大学国际医院
背景与目的
烟雾病的血运重建手术，主要包括颞浅动脉-大脑中动脉搭桥、颞浅动脉贴敷术以及两者的联合术式，是当前烟雾病最常用、最有效的治疗方案。虽然诸多研究显示其对于烟雾病患者拥有良好的预后改善效果，但是其承担了相对较高的手术并发症，这其中以术后30天内的脑梗并发症为主。在全球范围内，烟雾病的平均术后梗死并发症约为9%上下。即使在北美斯坦福这样的大型烟雾病中心，术后30天内的梗死率也能达到6.6到7.3%。这极大影响了手术的预防卒中效果及患者的围手术期临床安全。
当前阶段，国际上缺乏一个快速、准确、有效的分级方法能够识别烟雾病血运重建术后短期梗死并发症。Suzuki分期作为最经典的烟雾病分期，虽然能够部分反映颅外-颅内的血管代偿情况变化，但是对于预测术后并发症鲜有效果。既往研究虽然有发现Suzuki分期的某些分期似乎是术后梗死的危险因素，但是各个研究结果相互矛盾，且难以推广实用。而欧洲学者提出的Berlin分期，虽然能部分预测术后并发症的发生风险，但是由于其预测准确率太低（最高只有20%）、乙酰唑胺实验在国内难以实施且承担一定风险、缺乏统计学验证、价格昂贵等问题，也无法满足临床需求，亦不能作为烟雾病的术后梗死并发症评估方法。
据此，由首都医科大学附属北京天坛医院牵头，联合8家国内医学中心，收集2012年至2023年间的数据，拟开发一套临床预测模型，以期能够快速、准确、有效判断烟雾病血运重建术后30天急性脑梗死并发症，并对不同风险的患者提出一定的临床管理及决策建议，弥补各国指南中关于术后梗死并发症方面的空白。
研究方法
该研究由北京天坛医院牵头，纳入北京天坛医院单中心患者作为起源队列进行建模并进行内部验证。并在其他8家医学中心进行外部验证。
纳排标准
纳入标准包括：（1）明确诊断烟雾病的患者；（2）年龄≥16岁且≤70岁；（3）首次行直接、间接血运重建患者或联合血运重建。
排除标准包括：（1）未行血运重建手术；（2）缺少术前DSA资料；（3）医疗病历记录缺失；（4）术后由于心脏病等其他原因继发引发的脑梗死，能够明确与烟雾病无关的；（5）血管无病变的大脑半球。
指标筛选
根据既往文献中提到的可能危险因素，同时加入团队经验中潜在的血管危险因素。首先进行单因素分析，筛选P小于0.10的变量进行多因素分析，将多因素分析中P小于0.05的变量作为最终的危险因子纳入Logistic回归模型。
结局定义
术后脑梗定义为术后30天内发生的CT或MRI显示的急性期梗死，伴或不伴神经功能障碍。患者常规在术后8小时、7天和30天左右行CT或MRI检查，对比术前影响学检查以确定是否发生梗死。
DSA下的血管特征定义
代偿不良（PBC）：没有稳定的自ACA向后（或PCA向前）的软膜支供血，供血范围不超过中线。
大脑前动脉近段局限性狭窄（ACAs）：DSA下血流来源于同侧狭窄的A1或者近端A2，同时供应同侧ACA远端。
大脑中动脉狭窄（MCAs）：大脑中动脉近段局限性狭窄。
大脑后动脉狭窄或闭塞（PCAs/PCAo）：大脑后动脉P1或P2狭窄或闭塞。
颈内动脉长程狭窄（ICAs）：颈内动脉长段狭窄。
盗血现象（SP）：血流从狭窄的A1通过前交通动脉（ACoA）供应对侧的ACA远端血管。
*注意：盗血评分属于对侧半球（因为引发的主要是对侧半球的风险），所有的狭窄被定义为近段血管≥50%的狭窄，而远端血管供血依旧丰富。所有的细节可以在图1和补充材料中被找到。
Figure 1. Schematic representation of each type of risk factor according to DSA
A: Internal carotid artery stenosis in long segments (red arrow). B: Localized stenosis (red arrow) in the proximal anterior cerebral artery (ACA). C: Localized stenosis in the proximal ACA (red arrow) with the steal phenomenon (red box). D: Localized stenosis in the middle anterior cerebral artery (red arrow). E1: Good bidirectional compensation (red box). E1-1: Good posterior-forward compensation (red box). E1-2: Good anterior-backwards compensation. E2-1, E2-2, E2-3: Poor bidirectional compensation (red box). F1: Occluded proximal posterior cerebral artery (P1/P2) (red arrow). F2: Localized stenosis in the proximal posterior cerebral artery (P1/P2) (red arrow).
模型优化
对单中心数据进行5000次简单bootstrap重采样来评估模型的稳定性。0.20比例的上采样被用来处理不平衡样本带来的潜在偏倚，并采用校正公式对最终结果进行回调校正。产生全局模型（模型A）、仅纳入DSA血管条件的模型（模型B）、Suzuki分期模型（模型C）共3个模型进行比较并形成列线图。最终在由8个其他医学中心形成的外部验证集中，以模型的敏感度、特异度、阳性预测率、阴性预测率、C指数、F1指数、MCC值来评估模型外推的准确性和稳定性。
结果
人口统计学数据
自2012年至2023年，起源队列共纳入合格病例2992人，数据缺失9.06%（298/3290）。手术中位年龄41.00岁，女性占比55.10%。验证队列纳入1012人，手术中位年龄45.54岁，女性占比53.26%。具体的纳排标准见图2。
Figure 2. Flow chart
Blue represents the derivation cohort and yellow represents the validation cohort.
术后梗死比例
在天坛医院单中心中，术后梗死比例在5.99%到7.69%间波动（平均6.51%，排除2023年上半年数据）。各年份之间术后梗死率无明显统计学差异（见图3）。
术后急性脑梗并发症在起源队列中占比6.62%（131人），在验证队列中占比8.99%（91人）。其中，双侧梗死患者占比分别为11.5%和6.6%；手术对侧半球梗死占比分别为14.5%和26.4%；手术同侧半球术后梗死占比分别为74.0%和67.0%。
Figure 3. The annual incidence rate of acute postoperative ischaemic stroke after initial revascularization in adult moyamoya disease patients in derivation cohort.
The incidence rates from January 2023 to July 2023 were estimated.
手术方式风险
在起源队列，1180（59.60%）的患者进行了联合血运重建，40.40%的患者进行了间接血运重建。术后梗死组间接血运重建比例略高于联合组，但无统计学差异。
术后梗死时间
89.31%的术后梗死发生于术后72小时内，全部术后急性梗死患者均在术后9天内出现。其中，缺血型烟雾病的术后梗死率（8.69%）显著高于出血型烟雾病（1.97%），结果见图4。
Figure 4. Probability of being stroke-free within 30 days postoperatively in the haemorrhagic and ischaemic groups
H-MMD: Haemorrhagic moyamoya disease. I-MMD: Ischaemic moyamoya disease. Dotted line: 8 hours after surgery.
预测模型
通过单因素与多因素分析，最终纳入的有统计学意义的变量为：
高血压、年龄、是否为出血型、PBC、ACAs、MCAs、PCAs/PCAo、ICAs、SP，由此构成全局变量（模型A）。
以其中的PBC、ACAs、MCAs、PCAs/PCAo、ICAs、SP构成模型B。
以单独的Suzuki分期构成模型C。
结果显示模型A与模型B在外部验证集预测效果相当，模型A略高于模型B（似然比检验P＜0.001）。但考虑到变量数目、临床应用的简便性，最终选定模型B为最终模型。模型B具有极高的预测准确率与稳定性，具体见表1。
同时，对Model B的结果进行了可视化处理，建立了列线图。具体结果见图5。
Table 1: Logistic model results of the internal and external validation
Figure 5. Risk factor analysis of postoperative infarction in adult MMD
A: Characteristics in the nomogram(Model B) to predict the probability of postoperative infarction in adult MMD patients (*PCA proximal localized stenosis=1, PCA occlusion=2)
B: Calibration curve of the predictive nomogram for the probability of postoperative infarction in adult MMD patients
C: Decision curve analysis (DCA) was used to assess the net clinical benefit of the model
简化临床模型
为了更好的进行临床推广，对模型进行了简化（β值四舍五入的方式），改进为了22分制的评分系统（CAMPIS评分系统）（见图6及表2）。其中需要说明的是，所有评分以半球为单位；半球得分为所有同侧血管相加所得（其中盗血要计算在对侧半球）。双侧烟雾病的术后梗死率要计算双侧半球分别得出。
Figure 6. Pattern and points of different conditions of cerebral vessels in the CAMPIS scoring system
(A)Internal carotid artery stenosis in long segments (red arrow); (B) Occlusion and localized stenosis in the proximal posterior cerebral artery (P1/P2) (red arrow); (C) Localized stenosis in the middle anterior cerebral artery (red arrow); (D) Localized stenosis (red arrow) in the proximal anterior cerebral artery (ACA); (E) Blood flow through the stenotic A1 supplies the contralateral ACA (steal phenomenon); (F) Poor and good bidirectional compensation (There is no stable ACA backwards pial branch compensation or no stable PCA forwards pial branch compensation; compensatory pial branch vessels do not exceed the midline).
Table 2: CAMPIS scoring system in the derivation and validation cohorts
在CAMPIS评分系统中，0-3分为低风险组，术后梗死率仅为0.53-0.96%；4-5分为中风险组，术后梗死率约为25.95-48.68%，6分及以上为高风险组，术后梗死率84.71-89.47%。
从血管特征中可知，主要的手术风险来自于ACA狭窄、盗血、PCA狭窄。其他血管构型单独出现的情况下，对术后梗死影响相对较小。而对上述的三组特征医生要加以重视，在术前做好治疗策略的规划。
针对低中高危三组患者，我们给出以下建议：
1.在高危人群中，应推迟血运重建手术。尤其是考虑到严重血管狭窄的风险。应每6至12个月进行密切观察，并在狭窄血管慢性闭塞后进行血管重建。
2.对于低风险组的患者，血管重建相对安全，可按计划实施。
3.对于中危组中，因病情反复发作、家属理解、须在一定时间内接受手术的患者，应充分评估风险，并在围手术期维持相对较高的血流灌注（一定范围内提升血压）。医生应密切关注患者状况，一旦出现相应缺血症状，应及时进行磁共振成像（MRI）检查和药物或手术等干预。
结论
该研究是全球首个针对烟雾病患者术后梗死预测的大规模队列研究，建立的CAMPIS是一个准确、快速、可靠的工具，可用于辅助决策并避免可能有害的干预措施，作为现有指南在术后缺血性并发症评估和控制方面的有效补充。
通讯作者简介
王嵘 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
● 医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科血管二病区副主任
● 主要从事颅脑血管病的诊疗及其相关基础研究，专注缺血性脑血管疾病，尤擅长颅内外动脉搭桥术、颈动脉内膜剥脱术及头颈动脉疾病的复合手术
● 在国内率先开展烟雾病、颈内动脉狭窄等缺血性脑血管病的临床诊疗新技术，编写治疗指南规范
● 主持国家自然科学基金面上项目2项，参与“十三五”国家重大疾病的防控策略、诊疗规范及效果评估研究项目，并负责烟雾病相关分课题研究。多次获得国家科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖等荣誉
● 作为主讲者，在首都医科大学研究生班开设显微操作技术课程，申请并获得包括“国家级继续教育项目”在内的多项显微操作培训项目，每年进行相关的讲座授课10余次，传授手术技巧及临床诊疗经验
● 近十年烟雾病领域发表论文78篇，责任作者发表中文核心期刊论文及SCI论著40余篇，参编出版如《烟雾病诊断与治疗》、《颅脑术中超声图谱》（副主编）、《血管神经外科学》、《微创神经外科学》等多部专业著作
段然 副主任医师
北京大学国际医院
● 北京大学国际医院神经外科脑血管疾病组组长，副主任医师，神经外科学博士
● 从事脑血管疾病的临床及基础研究，发表SCI论文十余篇，获国家专利三项，参与国家自然科学基金两项，在烟雾病等复杂缺血性脑血管疾病的综合评估及手术治疗有着丰富的临床经验
● 擅长出血及缺血脑卒中的手术及介入微创治疗，如烟雾病血运重建手术，颅内动脉瘤手术/介入，脑血管狭窄的血管内支架植入术，颈动脉内膜剥脱术，复杂脑血管疾病的复合手术治疗，以及脑卒中常见并发症(脑积水、颅骨缺损、肢体功能障碍)的手术治疗，带领血管组团队年完成手术量800余例
● 第一届海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专业委员会脑缺血外科治疗学组秘书
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