研究设计和人群

我们使用来自中国的一家综合卒中中心的数据开展了一项单中心回顾性队列研究。连续纳入2019年1月1日至2024年12月31日期间接受EVT的LVO-AIS成年患者（≥18岁）。所有患者的大血管闭塞均在EVT前通过计算机断层血管造影或磁共振血管造影进行确认，并在术中通过数字减影血管造影（DSA）进一步验证。符合条件的闭塞部位包括颈内动脉、大脑中动脉（M1或M2段）、椎基底动脉或大脑后动脉（P1段）。排除标准包括：（1）基线头颅计算机断层扫描或磁共振成像显示存在颅内出血；（2）卒中前改良Rankin量表（mRS）评分>2；（3）严重全身性合并症，包括肾功能衰竭、重度肝功能不全或活动性恶性肿瘤；（4）临床数据不完整；或（5）90天随访时失访。患者筛选流程详见补充图1。本研究方案已获得机构伦理委员会批准，并遵循《赫尔辛基宣言》相关规定。鉴于研究为回顾性设计且患者数据已进行匿名化处理，伦理委员会同意豁免知情同意要求。

数据收集

我们通过电子病历系统提取患者的基线数据，包括人口统计学特征（年龄和性别）、脑血管危险因素（吸烟状况、饮酒情况、高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病以及既往卒中或短暂性脑缺血发作[TIA]史）和入院时生命体征（收缩压和舒张压）。入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估卒中严重程度。根据急性卒中治疗试验-10172（TOAST）标准对卒中病因进行分类。鉴于其他确定或未确定病因的患者数量有限，我们将这些类别合并进行分析。

手术相关参数由介入神经医师实时记录，包括静脉溶栓治疗情况、关键时间指标（发病至穿刺时间、发病至再灌注时间和穿刺至再灌注时间）和手术操作细节（机械取栓尝试次数、器械策略[支架取栓器、抽吸导管或联合应用]和球囊血管成形术）。基于最终DSA结果，采用改良的脑缺血血栓溶解（mTICI）评分系统评估再灌注状态，将mTICI 2b-3级定义为成功再灌注。

实验室检查标本均于患者入院后24小时内清晨空腹状态下采集。所有检测均在中心临床实验室使用标准化方法和经过质量控制且定期校准的自动分析仪器完成。检测指标包括血液学参数（白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白浓度和血小板计数）和生化标志物（总蛋白、血清白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶、血清肌酐和尿酸）。我们排除了血液学或生化数据完全缺失的患者。对于仅部分指标缺失且总体指标缺失比例低于10%的患者，我们采用随机森林多重插补算法进行数据填补，以最大程度保留样本量并减少选择偏倚。

营养指标

我们采用三种经过验证的客观营养指标对所有入组患者进行营养状况评估：PNI、CONUT评分和HALP评分。PNI的计算公式为：PNI=血清白蛋白（g/L）+5×淋巴细胞计数（×109/L）。基于既往文献，我们将患者按PNI评分分为三组：营养状况良好（>38分）、中度营养不良（35-38分）和重度营养不良（<35分）。

CONUT的评分标准如下：（1）血清白蛋白：>35g/L（0分），30-34.99g/L（2分），25-29.99g/L（4分），<25g/L（6分）;（2）总胆固醇：≥4.66mmol/L（0分），3.63-4.65mmol/L（1分），2.59-3.62mmol/L（2分），<2.59mmol/L（3分）;（3）淋巴细胞计数：≥1.6×109/L（0分），1.2-1.59×109/L（1分），0.8-1.19×109/L（2分），<0.8×109/L（3分）。CONUT总分为上述三项指标得分之和（范围0-12分）。根据总分，我们将患者分为三组：营养状况正常（0-1分）、轻度营养不良（2-4分）和中重度营养不良（5-12分）。

HALP评分计算公式如下：HALP=[血红蛋白（g/L）×血清白蛋白（g/L）×淋巴细胞计数（109/L）]/血小板计数（109/L）。

临床结局评估

本研究的主要终点是患者接受EVT后90天的功能预后，采用mRS进行评估。90天时mRS评分0-2分（表示患者在日常活动中功能独立）定义为预后良好，而mRS评分3-6分（表示不同程度的功能依赖或死亡）则定义为预后不良。所有随访数据均通过国家脑血管病大数据平台（卒中中心建设信息管理系统）进行采集和管理。90天mRS评估由经过mRS评定系统培训并获得认证的随访人员通过结构化电话访谈完成，评估结果及时记录在系统中。

统计分析

所有统计分析均采用R软件（版本4.2.2）完成。采用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性分布。符合正态分布的连续变量以均数±标准差（SD）表示，并通过独立样本t检验进行组间比较；非正态分布的连续变量则以中位数和四分位距（IQR）表示，采用Mann-Whitney U检验进行分析。分类变量以频数和百分比[n（%）]呈现，并根据适用情况使用Pearson χ²检验或Fisher精确概率检验进行比较。

为评估营养指数对临床结局的预测价值，我们构建了受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）、敏感性及特异性。最佳截断值通过约登指数确定。不同营养评估工具的AUC差异比较采用DeLong检验。

多变量分析前系统评估了变量间的多重共线性。对单因素分析中具有统计学意义（P<0.05）的协变量进行Spearman等级相关分析，并计算方差膨胀因子（VIF）。相关性强度按以下标准分类：|r|≤0.3（可忽略的线性相关），0.3<|r|≤0.5（弱线性相关），0.5<|r|≤0.8（中度线性相关），以及|r|>0.8（强线性相关）。多重共线性通过以下VIF阈值评估：VIF<5（低度共线性），5≤VIF<10（中度共线性），VIF≥10（严重共线性）。鉴于淋巴细胞计数与PNI、CONUT和HALP评分（r>0.5）存在显著相关，且为这些评分的组成成分，我们在多变量分析中将其排除。同样，由于白细胞计数与中性粒细胞计数高度相关（r=0.98，VIF≥10），多变量模型中仅保留了白细胞计数（补充表1）。

为探究三个营养指数与不良功能预后的独立关联，我们构建了三个逐步调整的多变量logistic回归模型：模型1（未经调整）；模型2（调整了年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、心房颤动和基线NIHSS评分）；模型3（进一步调整了机械取栓次数、穿刺至再灌注时间、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数和AST）。营养评分预测模型的性能通过多种指标进行全面评估（补充表2）：拟合优度指标（AIC、AICc、BIC及其相应权重）；判别能力（Tjur's R²）；预测准确性指标（RMSE、Sigma和Log_loss）；校准性指标（Score_log和Score_spherical）；以及分类性能（PCP）。

为探索营养指数与预后间可能存在的非线性关系，我们采用限制性三次样条（RCS）回归模型，节点设置基于AIC最小化原则确定（补充表3）。鉴于CONUT评分为离散的整数评分系统（范围0-12分），且样本在高分值区域（8-12分）分布极其稀疏，导致数据分布高度不均匀，不适合采用依赖于数据连续性和均匀分布假设的RCS模型进行非线性关系分析。基于既往证据和生物学合理性，我们按照性别、年龄（<60岁vs.≥60岁）和主要血管危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、既往卒中或TIA、冠心病和心脏瓣膜病）进行了亚组分析，并通过交互项检验评估亚组间效应异质性。所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05被视为具有统计学显著性。

在这项单中心回顾性队列研究中，我们系统评估了三个营养指标与EVT的LVO-AIS患者90天功能预后的关联。我们的研究提供了几个重要的见解。首先，基于不同评估工具，营养不良风险在LVO-AIS患者中的比例存在显著差异。PNI提示15.9%患者存在营养不良风险（中度9.1%，重度6.8%），而CONUT评分显示高达81.9%的患者存在不同程度营养不良风险（轻度56.2%，中重度25.7%）。其次，在调整潜在混杂因素后，PNI和HALP评分仍与90天功能预后显著相关，每增加一个单位分别使不良预后风险降低6%和3%。此外，我们通过RCS分析揭示HALP评分与功能预后间存在显著非线性关系，在低至中等值范围内风险急剧下降，而后趋于平稳。上述关联在各人口统计学和临床特征亚组中保持一致性，表明营养指标作为预后标志物所具有的稳健性。

我们的研究结果与现有文献证据相一致，并进一步拓展了对营养状态与AIS预后关系的认识。越来越多的证据表明，不良营养状况是AIS患者多种不良临床结局的独立预测因子。既往研究证实，PNI和CONUT评分等营养评分与AIS患者早期神经功能恶化、卒中相关肺炎、功能障碍、死亡风险及远期卒中复发风险增加显著相关。此外，同样有研究证据表明，PNI和COUNT评分可有效预测AIS急性期再灌注治疗相关并发症。研究发现，较低的PNI和较高的COUNT评分是接受静脉溶栓的AIS患者出血转化、3个月内全因死亡、3个月不良功能预后的独立危险因素。然而，关于这些营养指标在接受EVT治疗的LVO-AIS患者中的预后价值研究仍相对有限。Özbek等首次报道CONUT评分与EVT后院内及长期死亡率独立相关（院内死亡：OR=1.426；1年内全因死亡：OR=1.2296；3年内全因死亡：OR=1.208，均P<0.001）。而Luo等随后证实CONUT评分的营养不良与接受EVT的LVO-AIS患者的不良功能结局独立相关（OR=1.387）。

作为一种新型营养-炎症复合指标，HALP评分近年来在AIS相关并发症预测中显示出潜力。目前已有少量的研究初步证实了HALP评分与AIS多种临床结局的关联，包括卒中相关性肺炎、出血转化、远期死亡及卒中复发风险。但其在接受EVT治疗的AIS患者中的预后预测价值尚未得到系统验证。本研究不仅证实了先前研究中CONUT评分的预测价值，更首次系统评估了PNI和HALP评分在EVT治疗患者中的应用。这为临床风险分层和个体化治疗决策提供了新的证据支持。

PNI和CONUT评分主要基于血清白蛋白、淋巴细胞计数及总胆固醇水平评估机体营养状况。这三项指标通过多重生物学机制可能影响接受EVT治疗的LVO-AIS患者预后。在AIS后再灌注损伤过程中，白蛋白通过多重机制发挥神经保护作用：首先，作为血浆中最丰富的抗氧化蛋白，白蛋白通过其游离巯基（Cys34）直接清除自由基，减轻氧化应激导致的细胞损伤；其次，白蛋白可结合并中和多种促炎因子，调节细胞因子风暴，抑制神经炎症级联反应；第三，白蛋白具有抗血栓特性，可降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，改善微循环灌注；最后，白蛋白能够稳定血管内皮屏障功能，维持血脑屏障完整性，减轻再灌注后的血管渗漏和脑水肿。淋巴细胞作为机体细胞免疫的重要效应细胞，在脑缺血及再灌注后的炎性反应和组织修复过程中发挥着错综复杂的双向调节作用。淋巴细胞不同亚群在脑缺血中表现出截然不同的功能特征。研究表明，CD4+和CD8+T细胞在急性期可通过释放多种神经毒性因子（如IFN-γ、TNF-α和IL-17）加重脑组织损伤，而调节性T细胞（Tregs）则主要通过分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子，抑制神经炎症，促进神经修复。

HALP评分整合血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞和血小板参数，提供了更全面的机体状态评估。贫血通过多重机制加剧缺血性卒中损伤：首次，贫血状态下氧载体减少直接加重半暗带区域缺氧；其次，贫血可破坏脑血管自动调节功能，导致脑灌注压波动和氧输送动力学改变；此外，贫血诱导的高动力循环状态上调内皮细胞粘附分子表达，激活炎症级联反应和促进血栓形成；最后，贫血相关的促炎介质上调诱导型一氧化氮合酶和CXC趋化因子受体4等炎症标志物，进一步放大炎症反应，综合作用导致卒中预后恶化。此外，血小板计数升高同样可通过多种机制导致AIS患者预后不良。缺血触发的血小板活化引发一系列级联反应，包括P-选择素表达上调、血小板-白细胞聚集体形成及细胞外囊泡释放。这些过程协同介导了“毛细血管无复流”现象，其特征为微血管闭塞、内皮肿胀和周围组织水肿。这些因素可能最终导致患者预后不良。

此外，HALP评分的四项参数不仅各自独立发挥作用，可能通过潜在协同机制共同参与AIS病理过程中。在再灌注阶段，血红蛋白介导的氧输送与白蛋白的自由基清除功能形成互补性防御机制。充足的血红蛋白确保缺血半暗带获得足够氧气供应，同时白蛋白通过其Cys34巯基残基高效清除过氧化物和超氧阴离子自由基，共同减轻氧化应激导致的再灌注损伤。Gekka等的实验性研究证实，将血红蛋白与白蛋白整合成HemoAct复合物（一个血红蛋白核心与三个白蛋白分子共价结合）能显著提升微血管灌注和组织氧合效率，并有效抑制缺氧/复氧条件下细胞活性氧的产生，这为两者协同作用提供了直接实验证据。淋巴细胞与血小板之间则构建了复杂的免疫-凝血双向调节网络。活化的血小板通过表面整合素受体、CD40-CD40L复合物以及P-选择素与淋巴细胞表面的PSGL-1相互作用，显著增强活化T细胞与纤维连接蛋白的粘附能力。P-选择素优先与辅助性T淋巴细胞（Th细胞）结合，从而在炎症环境中选择性促进其组织浸润。此外，血小板能同时表达MHC I类分子与共刺激分子CD86，直接向CD8+T细胞呈递抗原并促进其活化，进而加重缺血性神经组织损伤。

本研究的发现对LVO-AIS患者的急性期管理和长期预后改善具有一定的临床指导意义。我们的RCS分析首次揭示了HALP评分与不良预后间存在显著的非线性关系，既在低值范围内随评分增加风险急剧下降，随后呈现平台效应。这一现象表明，针对中重度营养不良患者的干预可能获得更为显著的临床获益。基于这一发现，我们建议采取分层干预策略：对重度营养不良患者（PNI<35或CONUT≥5）尽快启动综合营养评估和强化干预方案，包括早期肠内营养支持、白蛋白静脉补充以及适当微量元素补充。在长期管理方面，营养状况评估应成为卒中随访的常规组成部分。我们的数据支持将营养指标整合至现有预后评估模型中，尽管单独使用时预测能力中等，但CONUT评分显示出良好的敏感性（0.70）和阴性预测值，可作为临床风险筛查工具。值得注意的是，当将营养指标与既有的临床-影像学评分系统结合时，能显著提高整体预测准确性，这已在先前的研究中得到证实。此外，近年来兴起的各类基于外周血标志物的复合标志物，如应激性血糖比等。在既往的大型研究中已经被证实与脑卒中的预后密切相关。在预测模型中，整合进入这些指标，或许可进一步提高其潜在预测效能。将营养评估和干预措施系统整合至急性期管理路径中，不仅可能改善短期神经功能恢复，还有潜力减少长期残疾和再发事件。然而，需要前瞻性随机对照试验进一步验证这些干预策略的临床获益。

本研究仍存在几项需要考虑的局限性。首先，作为一项单中心回顾性研究，难免存在选择偏倚，可能限制了结果的外推性。尽管我们采用了逐步调整的多变量回归模型控制已知混杂因素，但这种传统方法可能导致模型过度拟合并且未必选择最合适的变量集。采用更为原则性的因果推断方法，如有向无环图（DAG）分析，可能更为合理。DAG基于既定因果关系确定最小充分调整集，确保所选变量既必要又足够控制混杂因素，同时避免引入非预期的偏倚。其次，本研究仅采集了入院时24小时内单点营养指标数据，无法反映卒中前基线水平或捕捉急性期至恢复期的动态变化趋势。AIS后的应激反应可触发一系列代谢改变，包括白蛋白水平下降、淋巴细胞再分布和总胆固醇短期波动，这种"急性期应激反应"可能影响营养状态的精确评估。此外，本研究采用的营养评估指标主要基于血清生化标志物，缺乏对体成分（如肌肉质量、体脂分布）、功能参数（如握力、步行速度）以及营养摄入和吸收状态的综合评价。尽管存在上述局限性，本研究仍为营养状态作为LVO-AIS患者功能预后预测因子提供了重要证据。未来研究应采用前瞻性多中心设计，整合更全面的营养评估方法，追踪急性期至恢复期的营养指标动态变化，并探索个体化营养干预对功能恢复的影响。