蛋白质S是一种重要的维生素K依赖性血浆蛋白，参与凝血过程的负向调控。约40%的蛋白质S以游离形式循环，其余60%与补体调节蛋白C4b结合蛋白（C4bBP）结合。遗传性蛋白质S缺乏症分为三种亚型：数量缺陷型（I型，抗原及活性均降低）、质量缺陷型（II型，抗原正常但活性降低）以及游离型抗原选择性缺乏型（III型，总抗原正常但游离抗原降低）。现有研究认为II型缺乏症较I型和III型更为罕见，但尚未有大规模人群研究验证这一结论。

蛋白质S缺乏与静脉血栓栓塞（VTE）风险的关联仍存争议。现有研究因样本量小、依赖未经基因验证的血浆水平检测、确认过程偏倚及检测方法差异等因素存在局限。不同研究得出的VTE风险比值比（OR）差异显著，从无统计学意义到高达30.6（相较于非缺乏者）均有报道。横断面研究通常发现风险轻微或无显著关联，而家族性研究则确认其为重要危险因素。迄今最大规模研究（n=5317）甚至未发现抗原定义的蛋白质S缺乏者首次VTE发作风险显著增加，这些发现使得无明确VTE家族史者血浆蛋白质S水平降低的临床意义受到质疑。

2025年4月来自美国的Pavan K.Bendapudi等JAMA上公布了他们的研究结果，旨在阐明PROS1基因（OMIM176880）杂合功能缺失变异的特征，并探究不同血栓性疾病中变异携带状态与疾病风险的潜在关联。

本研究采用横断面设计，基于英国生物库（UK Biobank，n=426,436）和美国国立卫生研究院“全民健康研究”（All of Us，n=204,006）两大纵向人群生物样本库。英国生物库受试者于2006-2010年入组（末次随访截至2020年5月19日），接受了全外显子组测序，其中部分参与者（n=44,431）通过高通量血浆蛋白质组学检测了蛋白质S水平。“全民健康研究”自2017年启动并持续招募，受试者接受生殖系全基因组测序。两项队列均包含个体层面的人口统计学、实验室检测及临床结局数据。

根据功能影响评分（FIS，一种预测基因变异导致蛋白质功能破坏概率的计算机模型），对PROS1基因罕见生殖系遗传变异进行功能分级分析。采用Firth逻辑回归与线性回归模型，评估不同FIS分级的PROS1变异及低血浆蛋白质S水平与血栓风险的关联。

英国生物银行队列中女性占54.3%，入组中位年龄58.3岁（IQR：50.5-63.7），95.6%为欧洲裔，18,011例曾发生静脉血栓栓塞（VTE）。在该人群中：最高风险PROS1变异（FIS=1.0，包括无义、移码及关键剪接位点变异）的杂合携带率极低（英国校正患病率0.0091%，美国0.0178%），但与VTE风险显著升高相关（比值比[OR] 14.01，95%CI 6.98-27.14；P=9.09×10⁻¹¹）。血浆蛋白质组学显示，携带者的总蛋白质S水平仅为正常值的48.0%（与非携带者相比P=0.02）。较低危害的错义变异（FIS≤0.7）更常见（英国校正患病率0.22%，美国0.20%），仅导致血浆蛋白质S浓度轻度降低，VTE风险估计值较低（OR 1.977，95%CI 1.552-2.483；P=1.95×10⁻⁷）。上述FIS分层的PROS1-VTE关联在“全民健康研究”队列中独立验证，效应量相似。未发现PROS1编码变异与心肌梗死、外周动脉疾病或非心源性缺血性卒中3种动脉血栓形式的关联。PROS1变异与低血浆蛋白质S水平相关性较弱，但无论是否携带PROS1变异，蛋白质S缺乏均与VTE及外周动脉疾病显著相关。Kaplan-Meier生存分析表明，PROS1生殖系功能缺失导致的VTE高风险贯穿终生（对数秩检验P=0.0005）。

最终作者认为，PROS1基因真正的遗传性功能缺失罕见，但其在普通人群中导致的VTE风险强度远超既往认知。相较于PROS1编码变异，获得性、环境或反式遗传因素更可能引起循环蛋白质S缺乏，而低血浆蛋白质S水平与VTE明确相关。

译者注：当游离蛋白质S水平低于60%时，静脉血栓栓塞（VTE）相对风险增加2-5倍。

JAMA

. 2025 Apr 22;333(16):1401-1402. doi: 10.1001/jama.2025.1883.

Protein S Genomics and Proteomics Refine Thrombosis Risk